Xanirva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce



Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 – 4 hodiny po užití
tobolky. Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu perorální
absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 - 100 %). Rivaroxaban 2,5 mg
a 10 mg tobolky lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle. Užívání při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a
10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu. Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní
dávky 15 mg přibližně lineární. Ve vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí,
dochází ke snížení biologické dostupností a míra absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se
výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední,
s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do 40 %, kromě dne operace a následujícího dne,
kdy je variabilita expozice vysoká (70 %).
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s pevnou lékovou formou, pokud byl rivaroxaban v
granulátu uvolněn v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban
uvolněn v distální části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně
od žaludku by se mělo zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice
rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi 20 mg tobolkou přípravku Xanirva, kdy
obsah tobolky byl vmíchaný do jablečného pyré a referenčním přípravkem (Xarelto) 20 mg tablety,
kdy byly tablety rozdrceny a podány s jablečným pyré. Vzhledem k předvídatelnému, dávce
úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této
studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance
asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K
eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s
terminálním poločasem 11 až
13 hodin u starších osob.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.




Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Jaterní nedostatečnost
Pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve
farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř
srovnatelné s kontrolní skupinou pacientů se srovnatelným zdravotním stavem. U pacientů trpících
cirhózou se středně závažnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu
významně stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U
těchto pacientů dochází ke snížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně
těžkou ledvinovou nedostatečností. O účinku u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou k
dispozici žádné údaje. Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se střední jaterní nedostatečností
zvýšena ve srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x.
Pacienti se střední jaterní nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT
měl tak strmější průběh. Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je
spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s
klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 4.3).

Ledvinová nedostatečnost
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min),
střední (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min)
ledvinovou nedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp.
1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a
těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O
použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů s
clearance kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban jako prevenci žilního tromboembolismu (VTE) 10 mg jednou
denně byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 - 4 h a asi 24 h po podání
dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) 101 (- 273) a 14 (4 - 51) μg/l.

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5 – 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika
konečnými cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi
plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu
Emax. U PT byly údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se
významně lišily v závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi sekund a odchylka hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledek analýz PK/PD ve studii fáze II a III
byl v souladu s údaji získanými u zdravých jedinců. U pacientů byly výchozí hodnoty faktoru Xa a PT



ovlivněny operací, následkem toho byl zjištěn rozdíl v počátečních hodnotách a v hodnotách
zaznamenaných den po operaci.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikaci primární
prevence VTE.