Yuflyma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04AB
Yuflyma je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho
interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk.

Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď indukovanou nebo regulovanou TNF, včetně
změn v hladinách adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů ICAM-1 při IC50 0,1–0,2 nM
Farmakodynamické účinky

Po léčbě adalimumabem byl u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s výchozím stavem
pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu erytrocytů koncentrace matrixových metaloproteináz způsobující destrukci chrupavek. U pacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení
hematologických známek chronického zánětu.

Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován u pacientů
s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a
hidradenitis suppurativa. U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu buněk
exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles
exprese TNFα. Endoskopické zkoumání střevní sliznice jednoznačně prokázalo zhojení sliznic u
pacientů léčených adalimumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida

Adalimumab byl hodnocen u více než 3 000 pacientů ve všech klinických studiích s revmatoidní
artritidou. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v 5 randomizovaných, dvojitě
zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až 120 měsíců.
Bolest v místě vpichu byla u adalimumabu 40 mg/0,4 ml hodnocena ve dvou randomizovaných,
jednoduše zaslepených studiích s aktivní kontrolou a překřížením léčby

Ve studii RA I bylo hodnoceno 271 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní
revmatoidní artritidou, u nichž selhalo nejméně jedno chorobu modifikující antirevmatikum a
methotrexát v dávkách 12,5 – 25 mg nebyl dostatečně účinný, a to při konstantní dávce 10 – 25 mg methotrexátu jednou týdně. Pacienti
dostávali dávky 20, 40 nebo 80 mg adalimumabu nebo placebo každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Ve studii RA II bylo hodnoceno 544 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní
revmatoidní artritidou, u nichž selhalo nejméně jedno chorobu modifikující antirevmatikum.
Pacientům byla po dobu 26 týdnů podávána subkutánně dávka 20 nebo 40 mg adalimumabu každý
druhý týden a placebo v týdnech mezi nimi, nebo bylo podáváno stále placebo – jednou týdně po
stejné období. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné chorobu modifikující antirevmatické léky.

Ve studii RA III bylo hodnoceno 619 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli starší 18 let u kterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem v dávkách 12,5 –
25 mg dostatečná nebo v případě nesnášenlivosti methotrexátu v dávce 10 mg týdně. Ve studii byly tři
skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů. Druhá skupina
dostávala adalimumab 20 mg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Třetí skupina byla léčena
adalimumabem 40 mg každý druhý týden, přičemž v týdnu bez podávání léčivé látky dostávali
pacienti placebo. Po ukončení prvních 52 týdnů bylo 457 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené
fáze studie, kdy bylo podáváno 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až 10 let.

Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u 636 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní
revmatoidní artritidou, kteří byli starší 18 let. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud neužívali
chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i v průběhu studie léčeni
revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28 dní. Jednalo
se o léčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem nebo solemi zlata.
Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po dobu
24 týdnů.

Ve studii RA V bylo hodnoceno 799 dospělých pacientů s aktivní, středně těžkou až těžkou časnou
revmatoidní artritidou dosud neléčených methotrexátem Tato studie hodnotila účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každý druhý týden/v kombinované
terapii s methotrexátem, adalimumabu 40 mg každý druhý týden v monoterapii a methotrexátu
v monoterapii na snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů u revmatoidní
artritidy po dobu 104 týdnů. Po ukončení prvních 104 týdnů bylo 497 pacientů zařazeno do otevřené
prodloužené fáze, ve které bylo 40 mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu 10 let.

Ve studiích RA IV a VII bylo hodnoceno 60 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou starších 18 let. Zařazení pacienti buď aktuálně užívali adalimumab 40 mg/0,8 ml a hodnotili
průměrnou bolest v místě vpichu injekce na úrovni nejméně 3 cm dosud žádné biofarmakum nedostávali a zahájili léčbu adalimumabem 40 mg/0,8 ml. Pacienti byli
randomizováni a dostali jednu dávku adalimumabu 40 mg/0,8 ml nebo adalimumabu 40 mg/0,4 ml, po
níž následovala v další dávce jedna injekce druhého typu.

Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II a III a sekundárním výsledným ukazatelem ve
studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 20 v týdnu 24 nebo 26. Primárním
výsledným ukazatelem ve studii RA V bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 50 v týdnu
52. Ve studiích RA III a V bylo dalším primárním výsledným ukazatelem v týdnu 52 zpomalení
progrese onemocnění ukazatel změnu kvality života. Primárním cílovým parametrem ve studiích RA VI a VII byla bolest
v místě vpichu bezprostředně po injekci, měřená na stupnici 0–10 cm VAS.

ACR odpověď

Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpovědi ACR 20, 50 a 70, bylo ve studiích
RA I, II a III shodné. Výsledky při podávání dávky 40 mg každý druhý týden jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka ACR odpověď v placebem kontrolovaných studiích

Odpověď Studie RA Ia** Studie RA IIa** Studie RA IIIa**
Placebo/
MTXc
n = Adalimumabb/
MTXc
n = Placebo

n = Adalimumabb

n = Placebo/
MTXc
n = Adalimumabb/
MTXc
n = ACR 20
měsíců 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %
12 měsíců NA NA NA NA 24,0 % 58,9 %
ACR 50
měsíců 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %
12 měsíců NA NA NA NA 9,5 % 41,5 %
ACR 70
měsíců 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %
12 měsíců NA NA NA NA 4,5 % 23,2 %
a Studie RA I za 24 týdnů, studie RA II za 26 týdnů a studie RA III za 24 a 52 týdnů
b adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týden
c MTX = methotrexát
** p < 0,01, adalimumab versus placebo

Ve studiích RA I – IV došlo po 24 a 26 týdnech léčby v porovnání s placebem ke zlepšení všech
jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR onemocnění a bolesti lékařem a pacientem, skóre indexu disability Ve studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

V otevřené návazné fázi studie RA III si většina pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle ACR, udržela
odpověď v trvání až 10 let. Z celkového počtu 207 pacientů, kteří byli randomizováni na adalimumab
40 mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo ve stejné léčbě po dobu 5 let. Z těchto pacientů
86 adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmito dosáhlo 64 pacientů
dosáhlo odpovědi ACR 70.

Ve studii RA IV byla ACR 20 odpověď u pacientů léčených adalimumabem a standardní léčbou
statisticky významně lepší než u pacientů léčených placebem a standardní léčbou
Ve studiích RA I-IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACR 20 a
50 v porovnání s placebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.

Ve studii RA V u pacientů s časnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem,
vedla kombinovaná léčba adalimumabem a methotrexátem k rychlejší a významně větší odpovědi
ACR než monoterapie methotrexátem a monoterapie adalimumabem v týdnu 52 a odpověď
přetrvávala i v týdnu 104
Tabulka Odpověď ACR ve studii RA V

Odpověď MTX n = 257 Adalimumab n = 274 Adalimumab/MTX n = 268 Hodnota pa Hodnota pb Hodnota pc
ACR 20
Týden 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,Týden 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,ACR 50
Týden 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,Týden 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,ACR 70
Týden 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,Týden 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,a Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie
adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.
b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie
adalimumabem + methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.
c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem
pomocí Mann-Whitneova U testu.

V otevřené návazné fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10 let. Z
542 pacientů, kteří byli randomizováni na léčbu adalimumabem 40 mg každý druhý týden,
pokračovalo 170 pacientů v léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmi
dosáhlo 154 pacientů 102 pacientů
V týdnu 52 dosáhlo 42,9 % pacientů léčených kombinací adalimumabu + methotrexátu klinickou
remisi 23,4 % pacientů léčených adalimumabem v monoterapii. Kombinovaná terapie adalimumabem a
methotrexátem byla klinicky a statisticky lepší než monoterapie methotrexátem monoterapie adalimumabem formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou v nedávné době. Odpověď ve dvou
monoterapeutických ramenech byla podobná prodloužené fáze studie a byli randomizováni k léčbě adalimumabem v monoterapii nebo
adalimumabem v kombinaci s methotrexátem, dokončilo 10 let léčby adalimumabem 171 pacientů. Z
nich po 10 letech dosáhlo remise 109 pacientů
RTG odpověď

Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy u pacientů léčených adalimumabem bylo
přibližně 11 let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna
modifikovaného celkového Sharpova skóre skóre zúžení kloubní štěrbiny. U pacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna
významně menší RTG progrese v 6. a 12. měsíci léčby než u pacientů léčených methotrexátem
v monoterapii
Snížení stupně progrese strukturálního poškození u části pacientů v otevřené návazné fázi RA studie
III přetrvává po dobu 8 a 10 let. Po 8 letech bylo 81 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem
v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 48 z těchto pacientů nedošlo
k progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hodnoty mTSS Po
10 letech bylo 79 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden
radiograficky zhodnoceno. U 40 z nich se neprokázala progrese strukturálního poškození mTSS o 0,5 nebo méně v porovnání s výchozím stavem
Tabulka Průměrné RTG změny po 12 měsících ve studii RA III

Placebo/ MTXa
Adalimumab/MTX
40 mg každý druhý
týden
Placebo/ MTX-
adalimumab/ MTX
spolehlivostibHodnota p
Celkové Sharpovo skóre 2,7 0,1 2,6 Skóre eroze 1,6 0,0 1,6 b 95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly mezi methotrexátem a adalimumabem ve změně skóre.
c na základě analýzy pořadí
d Zúžení kloubní štěrbiny

Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna
upraveného celkového Sharpova skóre
Tabulka Průměrné radiografické změny v týdnu 52 ve studii RA V


MTX
n=spolehlivostiAdalimumab
n=spolehlivostiAdalimumab/MTX
n=spolehlivostiHodnota
pa
Hodnota
pb
Hodnota
pc
Celkové
Sharpovo
skóre
5,7 adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.
b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie
adalimumabem + methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.
c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem
pomocí Mann-Whitneova U testu.

Po 52 a 104 týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese skóre oproti výchozímu stavu ≤0,5adalimumabem/methotrexát resp. 33,5 %, p<0,001
V otevřené prodloužené fázi studie RA V byla v desátém roce střední změna modifikovaného
Sharpova skóre oproti výchozímu stavu 10,8, 9,2 a 3,9 u pacientů původně randomizovaných na léčbu
methotrexátem v monoterapii, adalimumabem v monoterapii a kombinací adalimumab + methotrexát.
Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3 %, 23,7 % a 36,7 %.

Kvalita života a tělesné funkce

Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a tělesné funkce byly ve čtyřech původních
kontrolovaných studiích posuzovány indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví Assessment Questionnaire – HAQv týdnu 52 ve studii RA III. U všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech čtyřech studiích
bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi výchozí hodnotou a
hodnotou v 6. měsíci v porovnání s placebem a ve studii RA III byly pozorovány stejné výsledky
v týdnu 52. Tyto poznatky jsou podporovány i výsledky dotazníku SF 36 u všech dávek/režimů
adalimumabu ve všech čtyřech studiích se statisticky významným zlepšením celkového skóre za
fyzické komponenty přípravku 40 mg každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava RA I, III, IVchronického onemocnění
Ve studii RA III se u většiny pacientů, kteří dosáhli zlepšení fyzických funkcí a pokračovali v léčbě,
udrželo zlepšení až do týdne 520 hodnoceno po dobu 156 týdnů
Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ a fyzické komponenty v dotazníku SF 36 prokázalo
jako větší methotrexátem či adalimumabem v týdnu 52, a tento rozdíl se udržel až do týdne 104. Mezi
250 pacienty, kteří dokončili otevřenou návaznou studii RA V, bylo po dobu 10 let léčby zachováno
zlepšení fyzických funkcí.

Bolest v místě injekce

U spojených dat z překřížených studií RA VI a VII byl u bolesti v místě vpichu bezprostředně po
podání přípravku pozorován statisticky významný rozdíl mezi adalimumabem 40 mg/0,8 ml a
adalimumabem 40 mg/0,4 ml představovalo mediánovou hodnotu 84% snížení bolesti v místě vpichu.

Axiální spondylartritida

Ankylozující spondylitida
Adalimumab 40 mg byl podáván každý druhý týden 393 pacientům ve dvou randomizovaných,
24týdenních, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích pacientům s aktivní
ankylozující spondylitidou, u nichž nebyla dostatečná odpověď na konvenční terapii výchozí skóre aktivity choroby [Bath Ankylosis Spondylitis Disease Activity Index všech skupin 6,337 pacientů dostávali adalimumab 40 mg každý druhý týden subkutánně po dobu dalších 28 týdnů. Účastníci
předčasně zařazeni do otevřené fáze studie a každý druhý týden pak dostávali subkutánně 40 mg
adalimumabu a byli poté v dvojitě zaslepených statistických analýzách považováni za neodpovídající
na léčbu.

V rozsáhlejší studii AS I s 315 pacienty výsledky prokázaly statisticky signifikantní zlepšení
symptomů ankylozující spondylitidy u pacientů léčených adalimumabem ve srovnání s placebem.
Signifikantní odpověď byla poprvé pozorována v týdnu 2 a přetrvávala až do týdne 24
Tabulka Účinné odpovědi v placebem kontrolovaných studiích s ankylozující spondylitidou – studie AS I
Redukce symptomů

Odpověď Placebo
N = Adalimumab
N = ASASa 20
Týden 2 16 % 42 %***
Týden 12 21 % 58 %***
Týden 24 19 % 51 %***
ASAS 50
Týden 2 3 % 16 %***
Týden 12 10 % 38 %***
Týden 24 11 % 35 %***
ASAS 70
Týden 2 0 % 7 %**
Týden 12 5 % 23 %***
Týden 24 8 % 24 %***

BASDAIb50
Týden 2 4 % 20 %***
Týden 12 16 % 45 %***
Týden 24 15 % 42 %***
***,** Statisticky signifikantní při p < 0,001, < 0,01 pro všechna srovnáni mezi adalimumabem a
placebem v týdnech 2, 12 a a Stanovení stupně ankylozující spondylitidy b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Pacienti léčení adalimumabem vykazovali signifikantně významnější zlepšení v týdnu 12, které
přetrvávalo až do týdne 24, a to v obou dotaznících SF36 i v ASQoL of Life Questionnaire – dotazník kvality života pacientů s ankylozující spondylitidou
Obdobné tendence dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii AS u 82 dospělých pacientů s aktivní ankylozující
spondylitidou.

Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích u pacientů s axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu
s vysazením léčby u pacientů s aktivní nr-axSpA, kteří dosáhli remise během otevřené léčby
adalimumabem.

Studie nr-axSpA I

Ve studii nr-axSpA I byl adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden hodnocen u 185 pacientů ve
12 týdnů trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s aktivní
nr-axSpA Index nedosáhli dostatečné odpovědi nebo netolerovali ≥ 1 NSA nebo jsou u nich NSA kontraindikovány.

Ve výchozím stavu bylo třicet tři pacientů antirevmatiky a 146 otevřená fáze, během níž byl pacientům podáván adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden
subkutánně po dobu dalších 144 týdnů. Výsledky v týdnu 12 prokázaly statisticky signifikantní
zlepšení známek aktivní nr-axSpA u pacientů léčených adalimumabem v porovnání s placebem

Tabulka Účinnost u placebem kontrolované studie nr-axSpA I

Dvojité zaslepení Placebo Adalimumab
– odpovědi v týdnu 12 N = 94 N = ASASa 40 15 % 36 %***
ASAS 20 31 % 52 %**
ASAS 5/6 6 % 31 %***
ASAS – částečná remise 5 % 16 %*
BASDAIb50 15 % 35 %**
ASDASc,d,e -0,3 -1,0***
ASDAS – neaktivní onemocnění 4 % 24 %***
hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7***
SPARCCh MR – sakroiliakální kloubyd,i -0,6 -3,2**
SPARCC MR – páteřd,j -0,2 -1,8**
a Assessments of Spondyloarthritis International Society, stanovení stupně AS
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d střední změna od zahájení léčby
e n=91 placebo a n=87 adalimumab
f high sensitivity C-reaktivní protein g n=73 placebo a n=70 adalimumab
h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
i n = 84 placebo a adalimumab
j n=82 placebo a n=85 adalimumab
***, **, * Statisticky signifikantní při p < 0,001, < 0,01 a < 0,05 porovnání mezi adalimumabem a placebem.

V otevřené prodloužené fázi studie se zlepšení příznaků při léčbě adalimumabem udrželo do týdne
156.

Inhibice zánětu

U pacientů léčených adalimumabem do týdne 156, resp. týdne 104, bylo udrženo významné zlepšení
známek zánětu měřených dle hs-CRP a MR u obou sakroiliakálních kloubů a páteře.

Kvalita života a tělesné funkce

Otázka kvality života a tělesných funkcí v závislosti na zdraví byla hodnocena prostřednictvím
dotazníků HAQ-S a SF-36. Adalimumab prokázal statisticky signifikantně vyšší zlepšení oproti
placebu v celkovém skóre HAQ-S a ve skóre tělesných funkcí zahájení léčby do týdne 12. Během otevřené prodloužené fáze se zlepšení kvality života a tělesných
funkcí udrželo do týdne 156.

Studie nr-axSpA II

673 pacientů s aktivní nr-axSpA s nedostatečnou odpovědí na ≥ 2 NSA nebo intolerancí či kontraindikací NSA bylo zařazeno do
otevřené fáze studie nr-axSpA II, během které dostávali adalimumab 40 mg každé 2 týdny po dobu
28 týdnů.

Tito pacienti měli také objektivní průkaz zánětu sakroiliakálních kloubů nebo páteře na MR nebo
zvýšenou hladinu hs-CRP. Pacienti, kteří dostáhli trvalé remise po dobu nejméně 12 týdnů pokračování léčby adalimumabem 40 mg každé 2 týdny dalších 40 týdnů ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi 68 týdnůzáchrannou léčbu adalimumabem 40 mg každé 2 týdny po dobu nejméně 12 týdnů.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů bez vzplanutí do týdne 68 studie.
Vzplanutí bylo definováno jako ASDAS ≥ 2,1 při dvou po sobě jdoucích návštěvách s odstupem čtyř
týdnů. U většího podílu pacientů na léčbě adalimumabem nedošlo ke vzplanutí onemocnění během
dvojitě zaslepené fáze při porovnání s pacienty na placebu
Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do vzplanutí ve studii nr-axSpA II

PRAVDĚPODOBNOST NEVZPLANUTÍ


ČAS Léčba ········· Placebo ______ adalimumab ∆ Cenzurovaní

Poznámka: P = placebo
Z 68 pacientů ve skupině přiřazené do vysazení léčby, u kterých došlo ke vzplanutí, 65 dokončilo
12 týdnů úlevové terapie adalimumabem, z toho 37 po 12 týdnech od obnovení otevřené léčby.

Do týdne 68 vykazovali pacienti, kteří byli kontinuálně léčeni adalimumabem, statisticky větší
zlepšení známek a příznaků aktivní nr-axSpA v porovnání s pacienty, kteří byli přiřazeni do vysazení
léčby během dvojitě zaslepené fáze studie
Tabulka Účinnost v placebem kontrolované fázi studie nr-axSpA II

Dvojité zaslepení Placebo Adalimumab
– odpověď v týdnu 68 N = 153 N = ASASa,b 20 47,1 % 70,4 %***
ASASa,b 40 45,8 % 65,8 %***
ASASa částečná remise 26,8 % 42,1 %**
ASDASc neaktivní onemocnění 33,3 % 57,2 %***
Částečné vzplanutíd 64,1 % 40,8 %***
a Assessments of Spondyloarthritis International Society, stanovení stupně AS
b Výchozím stavem se rozumí stav při zahájení léčby s odslepenou medikací, kdy mají pacienti aktivní
onemocnění.
c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d Částečné vzplanutí je ASDAS ≥ 1,3, ale < 2,1 při dvou návštěvách po sobě
***, ** Statisticky signifikantní při p < 0,001 a < 0,01 mezi adalimumabem a placebem.

Psoriatická artritida

Adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden byl studován u pacientů se středně těžkou až těžkou
aktivní psoriatickou artritidou ve dvou placebem kontrolovaných studiích – PsA I a II. Ve studii PsA I,
která trvala 24 týdnů, bylo léčeno 313 dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na nesteroidní
antiflogistika a z nich přibližně 50 % užívalo methotrexát. Ve studii PsA II, která trvala 12 týdnů, bylo
léčeno 100 pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu DMARD. V průběhu dokončování obou studií
bylo 383 pacientů zahrnuto do otevřené návazné studie, kdy používali 40 mg adalimumabu každé týdny.

Pro malý počet studovaných pacientů s psoriatickou artropatií podobnou ankylozující spondylitidě
nejsou k dispozici dostatečné důkazy o účinnosti adalimumabu.

Tabulka Odpověď ACR v placebem kontrolovaných studiích u pacientů s psoriatickou artritidou

Studie PsA I Studie PsA II
Odpověď Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab
N = 162 N = 151 N = 49 N = ACR 20
Týden 12 14 % 58 %*** 16 % 39 %*
Týden 24 15 % 57 %*** N/A N/A
ACR 50
Týden 12 4 % 36 %*** 2 % 25 %***
Týden 24 6 % 39 %*** N/A N/A
ACR 70
Týden 12 1 % 20 %*** 0 % 14 %*
Týden 24 1 % 23 %*** N/A N/A
*** p<0,001 pro všechna porovnání mezi adalimumabem a placebem
* p<0,05 pro všechna porovnání mezi adalimumabem a placebem N/A neuplatňuje se

ACR odpověď ve studii PsA I byla obdobná při současné léčbě methotrexátem jako odpověď bez
ACR odpovědi přetrvávaly v otevřené návazné studii po dobu 136 týdnů.

Radiografické změny byly posuzovány ve studiích s psoriatickou artritidou. Rentgenové snímky
rukou, zápěstí a nohou byly pořízeny při zahájení léčby a v týdnu 24 dvojitě zaslepeného období, kdy
pacienti používali adalimumab nebo placebo, a v týdnu 48, kdy všichni pacienti dostávali otevřeně
adalimumab. Bylo použito modifikované celkové Sharpovo skóre interfalangeální klouby
Léčba adalimumabem snížila, v porovnání s léčbou placebem, rychlost progrese poškození periferních
kloubů, jež bylo měřeno jako změna oproti výchozímu mTSS léčené placebem týdnu 48
Z pacientů bez radiografické progrese oproti výchozímu stavu do týdne 48 adalimumabem, 84 % nadále nevykazovalo radiografickou progresi v průběhu 144 týdnů léčby.

Pacienti léčení adalimumabem vykazovali statisticky signifikantní zlepšení fyzických funkcí
hodnocených jako HAQ a Short Term Health Survey Zlepšení fyzických funkcí pokračovalo v průběhu otevřené prodloužené fáze studie až do týdne 136.

Psoriáza

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřována u dospělých pacientů s chronickou ložiskovou
psoriázou kandidáty pro systémovou léčbu nebo fototerapii v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích.
73 % pacientů zahrnutých do psoriatických studií I a II podstoupilo předcházející systémovou léčbu
nebo fototerapii. Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla také ověřována u dospělých pacientů se
středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou doprovázenou psoriázou na rukou nebo
chodidlech, kteří byli kandidáty na systémovou léčbu, a to v randomizované, dvojitě zaslepené studii

Psoriatická studie I pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované dávkou 40 mg každý druhý
týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16 týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli
odpovědi alespoň PASI 75 postoupili do fáze B a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden. Pacienti, u kterých
přetrvávala odpověď PASI ≥ 75 v týdnu 33 a byli původně randomizováni k aktivní terapii ve fázi A,
byli re-randomizováni do fáze C a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden nebo placebo po
dobu dalších 19 týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí skóre PASI 18,9 a
výchozí skóre Physician's Global Assessment sledovaných pacientů
Psoriatická studie II methotrexátu a placebu u 271 pacientů. Pacienti užívali placebo a MTX v úvodní dávce 7,5 mg, která
se následně zvyšovala až do týdne 12 do maximální dávky 25 mg, nebo používali úvodní dávku 80 mg
adalimumabu, následované dávkou 40 mg každý druhý týden dávce16týdenní léčbě. Pacientům, kteří užívali MTX a kteří dosáhli odpovědi PASI ≥ 50 v týdnu 8 nebo 12,
nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné PASI skóre 19,7 a
výchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ „velmi těžké“
Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli
zařazeni do otevřené návazné studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu dalších
108 týdnů.

V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu
Tabulka Studie Ps I
Placebo
N = n Adalimumab 40 mg každé
týdny
N = n ≥ PASI 75a 26 PASI 100 3 PGA: čistý/minimální 17 a Procento pacientů, kteří dosáhli PASI75, bylo vypočteno jako střední průměr
hodnot
b p < 0,001, adalimumab vs. placebo

Tabulka Studie Ps II
Placebo
N = n MTX
N = n Adalimumab 40 mg každé
týdny
N = n ≥ PASI 75 10 PASI 100 1 PGA: čistý/minimální 6 a p < 0,001 adalimumab vs. placebo
b p < 0,001 adalimumab vs. methotrexát
c p < 0,01 adalimumab vs. placebo
d p < 0,05 adalimumab vs. methotrexát

V psoriatické studii I došlo u 28 % pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a byli re-randomizováni
na placebo v týdnu 33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ před ním, které vyústilo v odpověď PASI < 50 vzhledem k výchozímu stavu s minimálně 6bodovým
vzestupem PASI skóre vzhledem k týdnu 33adalimumabem, p<0,001. Z pacientů, u kterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po re-
randomizaci na placebo a kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u 38 %
pacientů
Celkem 233 pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 a v týdnu 33, pokračovalo v léčbě
adalimumabem po dobu 52 týdnů v psoriatické studii I a postoupilo do otevřené návazné studie. Po
dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby odpovědi PASI 75 a 59 % z nich dosáhlo úrovně „čistý/minimální“ v PGA. V analýzách, v nichž byli
za nereagující považováni všichni pacienti, kteří ze studie odstoupili z důvodu nežádoucích účinků či
nedostatečné účinnosti nebo kteří vyžadovali navyšováni dávky, bylo u 69,6 % pacientů po dalších
108 týdnech otevřené fáze léčby „čistý/minimální“ v PGA.

Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené návazné studie, ve které
byl adalimumab vysazen a opětovně nasazen. V průběhu období po vysazení se symptomy psoriázy
vrátily po čase zpět s průměrnou dobou návratu měsíců. U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby. Celkem
76,5 % pacientů úroveň „čistý/minimální“ v PGA, bez ohledu na případný relaps během období vysazení [123 z 178] se objevil relaps a 88,8 % [95 ze 107] bylo v tomto období bez relapsupo znovunasazení léčby byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako v období před vysazením
léčby.

Významné zlepšení v týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem MTX k významnému zlepšení fyzické a mentální části celkového skóre SF-36 v porovnání s placebem.

V otevřené návazné studii u pacientů, u nichž byla z důvodu odpovědi PASI pod 50 % dávka zvýšena
ze 40 mg každý druhý Týden na 40 mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi PASI 75 celkem
26,4 % pacientů
Psoriatická studie III s placebem u 72 pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na
rukou nebo chodidlech. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, po níž následovala
dávka 40 mg každý druhý týden 16 týdnů. V týdnu 16 významně větší část pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, dosáhla PGA
skóre s pacienty, kteří dostávali placebo
Psoriatická studie IV porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu u 217 dospělých
pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg
adalimumabu následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden dávcenásledujících 26 týdnů. Hodnocení psoriázy nehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity
Index“ Severity Index“ s psoriázou nehtů s různým rozsahem postižení kůže %
Tabulka Výsledky účinnosti v týdnech 16, 26 a 52 u psoriatické studie IV

Primární cílový parametr Týden 16 Týden 26 Týden Placebem kontrolované Placebem kontrolované Otevřené
podávání
Placebo
N = Adalimumab
40 mg každé
týdny
N=Placebo
N = Adalimumab
40 mg každé
týdny
N=Adalimumab
40 mg každé
týdny
N = mNAPSI ≥ 75 „čistý/minimální“ a
zlepšení o ≥ 2 stupně 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,Procentuální změna
v celkovém NAPSI nehtů
−7,8 −44,2 a −11,5 −56,2a −72,a p < 0,001 adalimumab vs. placebo

U pacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v týdnu 26 ve
srovnání s placebem v DLQI.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích a v otevřené prodloužené studii u dospělých pacientů se středně
těžkou až těžkou hidradenitis suppurativa nedostatečnou odpověď na nejméně 3 měsíce trvající systémovou léčbu antibiotiky. Pacienti ve studii
HS-I a HS-II měli stupeň onemocnění II nebo III podle klasifikace Hurley s nejméně 3 abscesy nebo
zánětlivými ložisky.

Studie HS-I dostávali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 160 mg v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2 a
40 mg každý týden počínaje týdnem 4 do týdne 11. Během studie nebyla dovolena současná léčba
antibiotiky. Po 12 týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A adalimumab, opětovně
randomizováni ve fázi B do 1 ze 3 léčebných skupin 40 mg každý druhý týden nebo placebo od týdne 12 do týdne 35randomizováni do skupiny placeba, byli ve fázi B převedeni na adalimumab 40 mg jednou týdně.

Studie HS-II dostávali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 a
40 mg každý týden počínaje týdnem 4 do týdne 11. 19,3 % pacientů kontinuálně pokračovalo během
studie v perorální antibiotické léčbě. Po 12 týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A
adalimumab, opětovně randomizováni ve fázi B do 1 ze 3 léčebných skupin jednou týdně, adalimumab 40 mg každý druhý týden nebo placebo od týdne 12 do týdne 35kteří byli ve fázi A randomizováni do skupiny placeba, dostávali placebo i ve fázi B.

Pacienti, kteří se účastnili studií HS-I a HS-II, byli vhodní k zařazení do otevřené návazné studie, ve
které byl adalimumab 40 mg podáván jednou týdně. V celé populaci užívající adalimumab byla
762 dnů. Ve všech 3 studiích pacienti denně prováděli lokální antiseptické ošetření.

Klinická odpověď

Redukce zánětlivých lézí a prevence zhoršení abscesů a píštělí s výtokem byly posuzovány za použití
klinické odpovědi „Hidradenitis Suppurativa Clinical Response“ počtu abscesů a zánětlivých nodulů s nezvýšením počtu abscesů a nezvýšením počtu píštělí s výtokem
proti výchozím hodnotámškály nebo větší na 11 bodové škále.

V týdnu 12 dosáhla odpovědi podle HiSCR významně větší část pacientů léčených adalimumabem
versus placebo. V týdnu 12 pocítila významně větší část pacientů ve studii HS-II klinicky relevantní
snížení bolesti kůže spojené s HS počátečních 12 týdnů léčby k významnému snížení rizika vzplanutí onemocnění.

Tabulka Výsledky účinnosti v týdnu 12, studie HS I a II

HS Studie I HS Studie II
Placebo Adalimumab
40 mg jednou
týdně
Placebo Adalimumab
40 mg jednou
týdně
Hidradenitis Suppurativa Clinical
Response N=154 N = 153 N = 163 N = 40 ≥ 30% snížení bolesti kůžeb N= 109 N= 122 N= 111 N =27 *P< 0.05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo
a U všech randomizovaných pacientů.
b u pacientů s výchozí hodnotou bolesti kůže spojené s HS ≥3, na podkladě číselné škály 0 – 10;
= žádná bolest kůže, 10 = bolest kůže tak velká, jak si jen lze představit.

Léčba adalimumabem 40 mg jednou týdně významně snížila riziko zhoršení abscesů a píštělí
s drénem. Přibližně dvakrát větší část pacientů ve skupině placeba během prvních 12 týdnů trvání
studie HS-I a HS-II, ve srovnání s pacienty ve skupině s adalimumabem, pocítila zhoršení abscesů

Větší zlepšení v týdnu 12 oproti výchozím hodnotám ve srovnání s placebem bylo demonstrováno
v kvalitě života týkající se zdraví a specificky kůže, dle měření Dermatologického indexu kvality
života s léčbou, dle měření Dotazníku spokojenosti s léčbou medication, TSQM; Studie HS-I a HS-IIkomponent
U pacientů s alespoň částečnou odpovědí na léčbu adalimumabem 40 mg jednou týdně v týdnu 12 byla
hodnota HiSCR v týdnu 36 větší u pacientů, kteří pokračovali v léčbě adalimumabem jednou týdně,
než u pacientů, u kterých byla frekvence dávkování snížena na jednou za dva týdny nebo u kterých
byla léčba přerušena
Tabulka Poměr pacientůa, kteří dosáhli HiSCRb v týdnech 24 a 36 po přeřazení z týdenního
adalimumabu v týdnu
Placebo
N = Adalimumab 40 mg
jednou za dva týdny
N = Adalimumab 40 mg
jednou týdně
N = Týden 24 24 Týden 36 22 a Pacienti s alespoň částečnou odpovědí na léčbu adalimumabem 40 mg jednou týdně
po 12 týdnech léčby.
b Pacienti, kteří naplnili protokolová kritéria ztráty odpovědi nebo žádného zlepšení,
byli ze studií vyřazeni a započítáni jako nereagující.

U pacientů, kteří měli alespoň částečnou odpověď na léčbu v týdnu 12 a kteří dostávali kontinuálně
léčbu adalimumabem jednou týdně, byla v týdnu 48 hodnota HiSCR 68,3 % a v týdnu 96 byla 65,1 %.
Při dlouhodobější léčbě adalimumabem v dávce 40 mg jednou týdně po dobu 96 týdnů nebyly
identifikovány žádné nové bezpečnostní nálezy.

U pacientů, u kterých byla léčba adalimumabem přerušena v týdnu 12 ve studiích HS-I a HS-II, se
hodnoty HiSCR 12 týdnů po opětovném nasazení adalimumabu 40 mg jednou týdně vrátily na úroveň
podobnou té, která byla pozorována před vysazením
Crohnova choroba

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřena u více než 1 500 pacientů se středně těžkou až
těžkou aktivní Crohnovou chorobou v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné
podávání konstantních dávek aminosylicylátů, kortikosteroidů nebo imunomodulačních léků, přičemž
80 % pacientů pokračovalo v užívání nejméně jednoho z těchto léků.

Indukce klinické remise TNF randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo v týdnech 0 a
2, používající adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg v týdnu 0 a
40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Ve studii CD II bylo 325 pacientů, u
kterých došlo ke ztrátě odpovědi či k rozvoji intolerance na infliximab, randomizováno do skupin, kdy
používali buď adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo placebo v týdnech 0 a
2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií vyřazeni nebyli tak dále hodnoceni.

Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CD III III používalo 854 pacientů dávku 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2. V týdnu 4 byli pacienti
randomizováni do skupin, kdy používali buď 40 mg každý druhý týden, 40 mg každý týden nebo
placebo při celkové délce trváni studie 56 týdnů. Pacienti s klinickou odpovědi na léčbu v týdnu
odpovědi nedosáhli. Snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu 8.

Četnost vyvolaných remisí a odpovědí ve studiích CD I a CD II uvádí tabulka 21.

Tabulka Indukce klinické remise a odpovědi

Studie CD I: Pacienti dosud neléčení
infliximabem
Studie CD Ii: Pacienti již
léčení infliximabem
Placebo

N = Adalimumab
80/40 mg
N = Adalimumab
160/80 mg
N = Placebo

N = Adalimumab
160/80 mg
N = Týden 4
Klinická remise 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*
Klinická odpověď
24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**
Všechny hodnoty p slouží k párovému srovnáni hodnot pro adalimumab versus placebo
*p< 0,**p< 0,
U obou úvodních dávkovacích schémat, u 160/80 mg i u 80/40 mg, byly v období do týdne
pozorovány podobné počty remisi, nežádoucí účinky byly častěji pozorovány ve skupině se
160/80 mg.

Ve studii CD III dosáhlo v týdnu 4 58 % pacientů primárního hodnocení. Z těchto pacientů, jež v týdnu 4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48 %
už dříve vystaveno antagonistům TNF. Délka remise a počty odpovídajících pacientů jsou uvedeny
v tabulce 22. Výsledky klinické odpovědi zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí expozici
antagonistům TNF.

Počet hospitalizaci a chirurgických zákroků, spojených s tímto onemocněním, byl v týdnu
56 statisticky signifikantně snížen u pacientů používajících adalimumab v porovnání s placebem.
Tabulka Přetrvání klinické remise a odpovědi
Placebo
Adalimumab
v dávce 40 mg každý
druhý týden
40 mg adalimumabu
jednou týdně
Týden 26 N = 170 N = 172 N = Klinická remise 17 % 40 %* 47 %*
Klinická odpověď Pacienti v remisi bez užívání
kortikosteroidů po dobu ≥
90 dnía
% Týden 56 N = 170 N = 172 N = Klinická remise 12 % 36 %* 41 %*
Klinická odpověď Pacienti v remisi bez užívání
kortikosteroidů po dobu ≥
90 dnía
% *p<0,001 pro párové porovnání adalimumabu s placebem.
**p<0,02 párové porovnání hodnot versus placebo.
a Z těch, kterým byly původně podávány kortikosteroidy.

Z celkového množství pacientů, kteří byli v týdnu 4 bez odpovědi na léčbu, dosáhlo v týdnu
12 odpovědi 43 % pacientů léčených adalimumabem a jen 30 % pacientů s placebem. Tyto výsledky
naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi v týdnu 4, profitují z pokračování udržovací
léčby do týdne 12. Léčba pokračující po týdnu 12 nevedla k významně více odpovědím
Celkem 117 z 276 pacientů účastnících se studie CD I a 272 ze 777 pacientů účastnících se studie CD
II a III pokračovalo v používání adalimumabu po dobu minimálně 3 let v otevřené fázi studie.
88 z 117 a 189 z 272 pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď 102 pacientů z těchto 117 a u 233 z těchto 272 pacientů.

Kvalita života

Ve studiích CD I a CD II bylo v týdnu 4 u pacientů, randomizovaných do skupin používajících
adalimumab v dávce 80/40 mg a 160/80 mg, dosaženo, ve srovnání s placebem, úplného skóre ve
specifickém, na chorobu zaměřeném dotazníku IBDQ studie CD III v týdnech 26 a 56 byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené
adalimumabem, v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Ulcerózní kolitida

Bezpečnost a účinnost několika dávek adalimumabu byla ověřena u dospělých pacientů se středně
těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou 3
Ve studii UC-I bylo 390 pacientů dosud neléčených antagonisty TNF randomizováno a dostávalo
placebo v týdnech 0 a 2, nebo adalimumab 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg v týdnu
a 40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Po týdnu 2 dostávali pacienti v obou
ramenech adalimumab 40 mg každé 2 týdny. Klinická remise byla hodnocena v týdnu 8.

Ve studii UC-II dostávalo 248 pacientů 160 mg adalimumabu v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2 a 40 mg
každé 2 týdny poté, a 246 pacientů dostávalo placebo. Klinické výsledky byly posouzeny z hlediska
navození remise v týdnu 8 a udržení remise v týdnu 52.

Pacienti s indukční dávkou 160/80 mg adalimumabu dosáhli v týdnu 8 studie UC-I ve statisticky
významně vyšších procentech klinické remise oproti placebu pro studii UC-II v týdnu 8 při léčbě adalimumabem v remisi, tuto remisi udrželo i v týdnu 52.

Výsledky celkové populace studie UC-II jsou uvedeny v tabulce 23.

Tabulka Odpověď, remise a zhojení sliznic ve studii UC-II

Placebo Adalimumab 40 mg každé
týdny
Týden 52 N = 246 N = klinická odpověď 18 % 30 %*
klinická remise 9 % 17 %*
zhojení sliznic 15 % 25 %*
v remisi bez užívání
kortikosteroidů po ≥90 dní a
%
13 %*
Týden 8 a 52
přetrvávající odpověď 12 % 24 %**
přetrvávající remise 4 % 8 %*
udržené zhojení sliznic 11 % 19 %*
Klinickou remisí se rozumí Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli subskóre > 1;
Klinická odpověď je snížení Mayo skóre ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti výchozímu stavu plus snížení
subskóre rektálního krvácení [RBS] ≥ 1 nebo absolutní hodnota RBS 0 nebo 1;
*p<0,05 párové porovnání hodnot u adalimumabu versus placebo.
**p<0,001 párové porovnání hodnot u adalimumabu versus placebo.
a Z těch, kterým byly při zahájení léčby podávány kortikosteroidy.

Z pacientů, u kterých existovala odpověď v týdnu 8, došlo v týdnu 52 u 47 % k odpovědi, 29 % bylo
v remisi, u 41 % došlo ke zhojení sliznic a 20 % bylo v remisi bez steroidů po ≥ 90 dnů.

Přibližně u 40 % pacientů ve studii UC-II selhala dřívější anti-TNF léčba infliximabem. Účinnost
adalimumabu u těchto pacientů byla snížena v porovnání s anti-TNF naivními pacienty. Mezi
pacienty, u nichž selhala předchozí anti-TNF terapie, dosáhly v týdnu 52 remise 3 % pacientů na
placebu a 10 % pacientů na adalimumabu.

Pacienti ve studiích UC-I a UC-II měli možnost přejít do otevřené dlouhodobé prodloužené studie
částečného Mayo skóre.

Míra hospitalizace

Během 52 týdnů studií UC-I a UC-II byla pozorována nízká míra hospitalizace ze všech příčin a
hospitalizace z důvodu UC pro léčebné rameno adalimumabu ve srovnání s placebem. Počet
hospitalizací ze všech příčin v léčebné skupině adalimumabu bylo 0,18 na pacienta a rok, vs. 0,26 na
pacienta a rok ve skupině placeba a odpovídající počty hospitalizací z důvodu UC byly 0,12 na
pacienta a rok vs. 0,22 na pacienta a rok.

Kvalita života

Ve studii UC-II vedla léčba adalimumabem ke zlepšení ve skóre IBDQ Questionnaire
Uveitida

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s neinfekční intermediální
a zadní uveitidou a panuveitidou, s vyloučením pacientů s izolovanou přední uveitidou, ve dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích dostávali placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované 40 mg podávanými jednou za
dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho
nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.

Studie UV I hodnotila 217 pacientů s aktivní uveitidou přetrvávající i přes léčbu kortikosteroidy
dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu 60 mg/den. Tato dávka se pak podle závazného
harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 15 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Studie UV II hodnotila 226 pacientů s neaktivní uveitidou vyžadující ke kontrole onemocnění výchozí
chronickou terapii kortikosteroidy podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 19 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby
bylo vícesložkovým parametrem zohledňujícím zánětlivé léze na cévách chorioretinálních a
retinálních, grading buněk přední komory, zákal sklivce a nejlépe korigovanou zrakovou ostrost

Pacienti, kteří absolvovali studie UV I a UV II, mohli být zařazeni do nekontrolované dlouhodobé
prodloužené studie s původně plánovanou dobou trvání 78 týdnů. Pacienti mohli pokračovat
v hodnocené léčbě i po týdnu 78 – dokud pro ně nebyl dostupný adalimumab.

Klinická odpověď

Výsledky z obou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby u pacientů
léčených adalimumabem v porovnání s pacienty dostávajícími placebo prokázaly časný a setrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby v porovnání s placebem obrázek 2Tabulka Doba do selhání léčby ve studiích UV I a UV II
Analýza léčby N N selhání Medián času
do selhání
HRa CI 95% pro HRa p hodnotab
Doba do selhání léčby v týdnu 6 nebo později ve studii UV II
Primární analýza placebo 107 84 adalimumabum 110 60 Primární analýza placebo 111 61 adalimumabum 115 45 IIzaznamenáno v době ukončení.
a HR adalimumab vs. placebo z regrese poměrných rizik s faktorem, jako je léčba.
b 2stranná P hodnota z log-rank testu.
c NE = nehodnotitelný. K příhodě došlo u méně než poloviny rizikových pacientů.

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby v týdnu 6 nebo později
ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY

ČAS Studie UV I Léčba _________ Placebo ••••••••• Adalimumab
ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY

ČAS Studie UV II Léčba _________ Placebo ••••••••• Adalimumab

Poznámka: P# = Placebo v riziku
Ve studii UV I byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu v porovnání
s placebem u každého důvodu selhání léčby. Ve studii UV II byly pozorovány statisticky významné
rozdíly jen u zrakové ostrosti, ale ostatní důvody byly početně ve prospěch adalimumabu.

Ze 424 pacientů zařazených do nekontrolovaných dlouhodobých prodloužení studií UV I a UV II bylo
60 pacientů považováno za nezpůsobilé retinopatie v důsledku katarakty nebo vitrektomie364 zbývajících pacientů dosáhlo 269 adalimumabem. Na základě přístupu pozorovaných dat bylo 216 aktivních zánětlivých lézí, stupeň AC buněk ≤ 0,5+, VH stupeň ≤ 0,5+7,5 mg denně a 178 nebo udržela těmito výsledky obecně konzistentní, ale počet registrovaných účastníků potom poklesl. Z pacientů,
kteří ze studie odešli předčasně, jich 18 % odešlo kvůli nežádoucím účinkům a 8 % z důvodu
nedostatečné odpovědi na adalimumab.

Kvalita života

Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny v obou klinických studiích za
pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině subskóre, přičemž ve studii
UV I byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán u celkového vidění, bolesti oka, vidění na
blízko, duševního zdraví a celkového skóre, a ve studii UV II celkového vidění a duševního zdraví.
Číselné hodnoty neukazovaly, že by adalimumab zlepšil barevné vidění ve studii UV I a barevné a
periferní vidění či vidění na blízko ve studii UV II.

Imunogenita

Během léčby adalimumabem se mohou vyvinout protilátky proti němu. Přitom dochází ke zvýšené
eliminaci a snížené účinnosti adalimumabu.
Mezi přítomností protilátek proti adalimumabu a výskytem nežádoucích účinků neexistuje žádná
zjevná korelace.

Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou studiích s aktivní polyartikulární nebo polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které trpěly
různými typy výskytu JIA rozšířená oligoartritida
pJIA I

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii paralelních skupin u 171 děti úvodní fázi pacienty léčené MTX jím dosud nebyli léčeni nebo byl vysazen minimálně dva týdny před podáním hodnoceného přípravku.
Pacienti, kteří zůstali na stabilních dávkách NSA a prednisonu 10 mg/denadalimumabu každé dva týdny po dobu 16 týdnů. Distribuce pacientů podle věku a dále dle toho, zda
dostávali minimální, střední nebo maximální dávku v průběhu OL LI fáze studie je znázorněna
v tabulce 25.

Tabulka Rozložení pacientů podle věku a dávky adalimumabu, podávané v průběhu OL LI fáze

Skupina dle věku Výchozí počet pacientů
n Minimální, střední a maximální dávka
až 7 let 31 až 12 let 71 13 až 17 let 69
Pacienti, kteří vykazovali v týdnu 16 odpověď v pediatrickém ACR 30, byli vhodní k randomizaci do
dvojitě zaslepené fáze, kdy dostávali buď adalimumab v dávce 24 mg/m² až do maximální dávky
40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu dalších 32 týdnů nebo do vzplanutí onemocnění.
Kritéria vzplanutí byla: zhoršení o ≥ 30 % v porovnání s výchozím stavem u ≥ 3 ze 6 hlavních kritérii
pediatrického ACR, přítomnost ≥ 2 kloubů s aktivní chorobou a zlepšení o > 30 % u max. 1 ze
kritérií. Po 32 týdnech léčby nebo při vzplanutí onemocnění byli pacienti vhodní k zařazení do
otevřené prodloužené fáze.

Tabulka Odpovědi v Ped ACR 30 ve studii s JIA

Rozvrstvení MTX Bez MTX
Fáze
OL-LI, 16 týdnů
Odpověď v Ped
ACR 30 94,1 % Výsledky účinnosti
Dvojitě
zaslepených
32 týdnů
Adalimumab /
MTX
Placebo / MTX
Adalimumab
Placebo
Vzplanutí
onemocnění na
konci 32 týdnůa
36,8 % Medián doby do
vzplanutí
onemocnění
> 32 týdnů 20 týdnů > 32 týdnů 14 týdnů
a Odpovědi v Ped. ACR 30/50/70 v týdnu 48 významně vyšší než u pacientů léčených placebem
b p = 0,c p = 0,
Mezi těmi, kteří dosáhli odpovědi v týdnu 16 30/50/70/90 po dobu až šesti let v otevřené prodloužené pacientů, kteří dostávali adalimumab v průběhu celé studie. Krom toho všech 19 pacientů, z nichž
11 bylo při zahájení studie ve věku 4 až 12 let a 8 ve věku 13 až 17 let, bylo léčeno 6 let nebo déle.

Celkově byly odpovědi při léčbě kombinací adalimumab + MTX obecně lepší a bylo méně pacientů
s protilátkami, než při monoterapii adalimumabem. Uvážíme-li tyto výsledky, doporučuje se, aby byl
přípravek Yuflyma používán v kombinaci s MTX a v monoterapii jen u těch pacientů, u nichž není
užívání MTX vhodné
pJIA II

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v otevřené multicentrické studii u 32 dětí
těžkou polyartikulární JIA. Pacienti dostávali adalimumab v dávce 24 mg/m² tělesného povrchu až do maximální dávky 20 mg každý druhý týden subkutánní injekci po dobu 24 týdnů. V průběhu
studie užívala většina pacientů současně methotrexát a u menšího množství případů bylo hlášeno
užívání kortikosteroidů nebo NSA.

Z pozorovaných údajů vyplývá, že v týdnu 12 bylo dosaženo odpovědi PedACR 30 u 93,5 % pacientů
a v týdnu 24 bylo této odpovědi dosaženo u 90,0 % pacientů. Poměr pacientů s odpovědí PedACR
50/70/90 v týdnu 12 byl 90,3 %/61,3 %/38,7 % a poměr pacientů s touto odpovědi v týdnu 24 byl
83,3 %/73,3 %/36,7 %. U pacientů, kteří dosáhli odpovědi PedACR 30 v týdnu 24 30 pacientůcelou dobu studie. Celkově bylo 20 pacientů léčeno po dobu 60 týdnů nebo déle.

Entezopatická artritida

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii u 46 pediatrických pacientů artritidou. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající buď 24 mg/m² tělesného povrchu adalimumabu do maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu 12 týdnů. Po
dvojitě zaslepeném období následovalo otevřené období 24 mg/m² BSA adalimumabu do maximální dávky 40 mg každý druhý týden subkutánně až po dobu
do maximálně 192 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna v počtu aktivních
kloubů s artritidou citlivostkloubů s artritidou bylo během OL období do týdne 156 udrženo u 26 z 31 s adalimumabem, kteří setrvávali ve studii. Ačkoli to nebylo statisticky významné, u většiny pacientů
bylo prokázáno klinické zlepšení sekundárních cílových parametrů, jako počet míst s entezitidou,
počet citlivých kloubů ACR 70 odpověď.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii u
114 pediatrických pacientů ve věku od 4 let s těžkou chronickou ložiskovou psoriázou jako PGA ≥ 4 či > 20 % BSA nebo > 10 % BSA s velmi silnými lézemi nebo PASI ≥ 20 či
≥ 10 s klinicky relevantním postižením obličeje, genitálii nebo rukou/chodidelreagovali na lokální terapii a helioterapii nebo fototerapii.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každé 2 týdny každé 2 týdny dávky 25 mgpacientů randomizovaných do skupiny používající adalimumab v dávce 0,8 mg/kg než pacientů, kteří
byli randomizováni do skupiny používající 0,4 mg/kg každé 2 týdny nebo methotrexát.

Tabulka Výsledky účinnosti v týdnu 16 u ložiskové psoriázy a pediatrických pacientů

MTXa Adalimumab 0,8 mg/kg každé
týdny
N = 37 N=PASI 75b 12 PGA: Čistý/minimálníc 15 a MTX = methotrexát
b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Pacienti, kteří dosáhli skóre PASI 75 a PGA čisté nebo minimální, byli z léčby vyřazeni na dobu do
36 týdnů a monitorováni kvůli „ztrátě kontroly nad nemocí“ stupně16 týdnů a odpovědi na léčbu pozorované během opětovné léčby byly podobné jako v předchozí
dvojitě zaslepené fázi: odpověď PASI 75 u 78,9 % „čistý/minimální“ v PGA u 52,6 %
V otevřené fázi studie byly odpovědi PASI 75 a PGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu
dalších 52 týdnů s žádnými novými bezpečnostními nálezy.

Hidradenitis suppurativa u dospívajících

U dospívajících pacientů s HS nejsou provedeny žádné klinické studie u adalimumabu. Účinnost
adalimumabu v léčbě dospívajících pacientů s HS je predikována na základě prokázané účinnosti a
vztahu expozice-odpověď u dospělých pacientů s HS a pravděpodobnosti, že průběh onemocnění,
patofyziologie a účinky léku budou značně podobné jako u dospělých se stejnými úrovněmi expozice.
Bezpečnost doporučené dávky adalimumabu u dospívající populace s HS vychází z bezpečnostního
profilu adalimumabu napříč indikacemi jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů při podobných
nebo častějších dávkách
Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Adalimumab byl hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii,
zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti úvodní a udržovací léčby s dávkováním v závislosti na
tělesné hmotnosti 17 let pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby konvenční léčba Crohnovy choroby muselo dojít ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo netolerovaly infliximab.

Všichni pacienti absolvovali otevřenou indukční léčbu v dávkách podle výchozí tělesné hmotnosti:
160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 u pacientů ≥ 40 kg, lehčí pacienti pak 80 mg a 40 mg.

V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 v závislosti na tělesné hmotnosti v daném čase a
byla jim v režimu udržovací léčby podávána buď snížená, nebo standardní dávka, jak je patrno
z tabulky 28.

Tabulka 28 Udržovací režim

Hmotnost pacienta Snížená dávka Standardní dávka
< 40 kg 10 mg každé 2 týdny 20 mg každé 2 týdny
≥ 40 kg 20 mg každé 2 týdny 40 mg každé 2 týdny

Výsledky hodnocení účinnosti

Primárním cílem studie bylo dosažení klinické remise v týdnu 26, definované jako skóre PCDAI ≤10.

Rozsah klinické remise a klinické odpovědi 15 bodů v porovnání s výchozím stavemkortikosteroidů nebo imunomodulátorů je prezentována v tabulce 30.

Tabulka Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou
PCDAI klinická remise a odpověď

Standardní dávka
40/20 mg každé týdny
N = Snížená dávka
20/10 mg každé týdny
N = P hodnota*
Týden 26
Klinická remise 38,7 % 28,4 % 0,Klinická odpověď 59,1 % 48,4 % 0,Týden 52
Klinická remise 33,3 % 23,2 % 0,Klinická odpověď 41,9 % 28,4 % 0,* p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou.

Tabulka Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou
Vysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů a remise píštělí

Standardní dávka
40/20 mg každé týdny
Snížená dávka
20/10 mg každé týdny
P hodnotaVysazení kortikosteroidů N = 33 N = 38
Týden 26 84,8 % 65,8 % 0,Týden 52 69,7 % 60,5 % 0,Vysazení imunomodulátorů2 N = 60 N = 57
Týden 52 30,0 % 29,8 % 0,Remise píštěle3 N = 15 N = 21
Týden 26 46,7 % 38,1 % 0,Týden 52 40,0 % 23,8 % 0,1 p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou.
Léčba imunosupresivy může být dle úsudku zkoušejícího vysazena nejdříve v týdnu 26, pokud
pacient splňuje kritéria klinické odpovědi.
Všechny píštěle, které při zahájení léčby secernovaly, jsou uzavřené na dvou návštěvách po
sobě

Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení 26 a 52 v porovnání s výchozím stavem.

Statisticky a klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života v porovnání s výchozím stavem bylo také pozorováno v obou terapeutických skupinách.

Sto pacientů otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po 5 letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická
remise u 74 % klinická odpověď podle PCDAI.

Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii u 93 pediatrických pacientů ve věku od 5 do 17 let se středně těžkou až těžkou
ulcerózní kolitidou odečtenou endoskopiíV této studii u přibližně 16 % pacientů selhala dřívější anti-TNF léčba. Pacienti, kteří dostávali
kortikosteroidy při zařazení do studie, mohli po týdnu 4 začít svoji léčbu kortikosteroidy snižovat.

V indukčním období studie bylo randomizováno 77 pacientů v poměru 3:2 k užívání dvojitě zaslepené
léčby adalimumabem v indukční dávce 2,4 mg/kg 160 mgdostávaly 0,6 mg/kg zbývajících 16 pacientů zařazených do indukčního období otevřenou léčbu adalimumabem v indukční
dávce 2,4 mg/kg v týdnu 2.

V týdnu 8 bylo 62 pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď na parciálním Mayo skóre definováno jako pokles PMS ≥ 2 body a ≥ 30 % oproti výchozí hodnotědo dvojitě zaslepené udržovací léčby adalimumabem s dávkou 0,6 mg/kg každý týden nebo udržovací dávkou 0,6 mg/kg změnou designu studie bylo dalších 12 pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď podle PMS,
randomizováno k užívání placeba, ale nebyli zahrnuti do potvrzující analýzy účinnosti.

Vzplanutí nemoci bylo definováno jako zvýšení PMS nejméně o 3 body s PMS 5 až 6 v týdnu 8
Pacienti, kteří splnili kritéria pro vzplanutí nemoci v týdnu 12 nebo později, byli randomizováni do
skupiny, která dostávala opětovně indukční dávku 2,4 mg/kg 0,6 mg/kg dávky.
Výsledky hodnocení účinnosti

Společnými primárními cílovými parametry studie byla klinická remise podle PMS PMS ≤ 2 a žádné individuální podskóre > 1skórekteří dosáhli klinické odpovědi podle PMS v týdnu 8.

Míry klinické remise podle PMS v týdnu 8 u pacientů v každé z dvojitě zaslepených indukčních
skupin adalimumabu jsou shrnuty v tabulce 31.

Tabulka 31 Klinická remise podle PMS po 8 týdnech

Adalimumaba
Maximálně 160 mg v týdnu 0 /
placebo v týdnu 1
n=Adalimumabb,c
Maximálně 160 mg v týdnech 0 a n=Klinická remise 13/30 a Adalimumab 2,4 mg/kg 80 mgv týdnech 0 a 1 a 1,2 mg/kg Pozn. 2: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 8 byli považováni za pacienty, kteří nesplnili
cílový parametr

V týdnu 52 byly klinická remise podle FMS u pacientů s odpovědí v týdnu 8, klinická odpověď podle
FMS u pacientů s odpovědí v týdnu 8, zhojení sliznice podle FMS ≤ 1dostávali adalimumab v dvojitě zaslepené maximální udržovací dávce 40 mg jednou za dva týdny

Tabulka 32 Výsledky účinnosti po 52 týdnech

Adalimumaba
Maximálně 40 mg jednou
za dva týdny
n=Adalimumabb
Maximálně 40 mg jednou
týdně
n=Klinická remise u pacientů
s odpovědí s PMS v týdnu 8 9/31 Klinická odpověď u pacientů
s odpovědí s PMS v týdnu 8 19/31 Zhojení sliznice u pacientů
s odpovědí s PMS v týdnu 8 12/31 Klinická remise u pacientů
s remisí s PMS v týdnu 8 9/21 Remise bez kortikosteroidů
v týdnu 8 u pacientů s odpovědí
s PMSc
4/13 a Adalimumab 0,6 mg/kg b Adalimumab 0,6 mg/kg c U pacientů, kteří na počátku dostávali souběžně kortikosteroidy
Pozn.: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 52 nebo randomizovaní k opětovné indukční nebo
udržovací léčbě byli považováni za pacienty bez odpovědi pro cílové parametry v týdnu
Mezi další výzkumné cílové parametry účinnosti patřily klinická odpověď podle indexu aktivity
pediatrické ulcerózní kolitidy hodnotě33
Tabulka 33 Výsledky výzkumných cílových parametrů podle PUCAI
Týden Adalimumaba
Maximálně 160 mg v týdnu 0/
placebo v týdnu n=Adalimumabb,c
Maximálně 160 mg
v týdnech 0 a 1
n=Klinická remise podle PUCAI 10/30 Klinická odpověď podle PUCAI 15/30 Týden Adalimumabd
Maximálně 40 mg jednou
za dva týdny
n=Adalimumabe
Maximálně 40 mg jednou
týdně
n=Klinická remise podle PUCAI
v týdnu 8 u pacientů s odpovědí
s PMS
14/31 Klinická odpověď podle PUCAI
v týdnu 8 u pacientů s odpovědí
s PMS
18/31 a Adalimumab 2,4 mg/kg 80 mgv týdnech 0 a 1 a 1,2 mg/kg e Adalimumab 0,6 mg/kg Pozn. 1: Obě indukční skupiny dostávaly 0,6 mg/kg cílové parametry
Pozn. 3: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 52 nebo randomizovaní k opětovné indukční
nebo udržovací léčbě byli považováni za pacienty bez odpovědi pro cílové parametry v týdnu
Z pacientů léčených adalimumabem, kteří během udržovacího období podstoupili opětovnou indukční
léčbu, dosáhlo 2/6
Kvalita života

U skupin léčených adalimumabem bylo pozorováno klinicky významné zlepšení v parametrech kvality
života
U skupin léčených adalimumabem vysokou udržovací dávkou maximálně 40 mg bylo pozorováno klinicky významné zvýšení
Uveitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
kontrolované studii u 90 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let s aktivní, ale neinfekční
přední uveitidou související s JIA, kteří byli refrakterní na nejméně 12týdenní léčbu methotrexátem.
Pacienti dostávali buď placebo nebo 20 mg adalimumabu nebo 40 mg adalimumabu svou úvodní dávkou methotrexátu.
Primárním cílovým ukazatelem byla doba do selhání léčby“. Kritériem pro stanovení selhání léčby
bylo zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení s rozvojem trvalých očních
komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené použití souběžné léčby a přerušení léčby po
delší časové období.

Klinická odpověď

Adalimumab významně prodloužil dobu do selhání léčby v porovnání s placebem 0,0001 z logrank testumedián doby do selhání léčby nebylo možné odhadnout u pacientů léčených adalimumabem, protože
léčba selhala u méně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko selhání léčby
o 75 % v porovnání s placebem, jak ukazuje poměr rizik
Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby ve studii u pediatrických
pacientů s uveitidou

PRAVDĚPODOBOST SELHÁNÍ LÉČBY


ČAS Léčba – – – – Placebo _______ Adalimumab

Poznámka: P = placebo