Zaltrap Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku ZALTRAP v kombinaci s režimem FOLFIRI byla hodnocena u 1216 pacientů
dříve léčených pro metastazující kolorektální karcinom, z nichž bylo 611 pacientů léčeno přípravkem
ZALTRAP v dávce 4 mg/kg jednou za dva týdny placebo/FOLFIRI ve studii fáze III. Pacienti absolvovali v mediánu 9 cyklů léčby režimem
ZALTRAP/FOLFIRI.

Nejčastější nežádoucí účinky alespoň o 2 % vyšší pro režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinaci placebo/FOLFIRI, byly v pořadí
dle klesající četnosti: leukopenie, průjem, neutropenie, proteinurie, zvýšení aspartátaminotransferázy
pokles tělesné hmotnosti, snížená chuť k jídlu, epistaxe, bolest břicha, dysfonie, zvýšení sérového
kreatininu a bolest hlavy
Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3–4 vyšší pro režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinaci placebo/FOLFIRI byly v pořadí klesající
četnosti: neutropenie, průjem, hypertenze, leukopenie, stomatitida, únava, proteinurie a astenie tabulka 1
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení léčby u ≥ 1% pacientů léčených
režimem ZALTRAP/FOLFIRI byly cévní poruchy astenie/únava
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky a laboratorní abnormality hlášené u pacientů léčených režimem
ZALTRAP/FOLFIRI oproti pacientům léčeným režimem placebo/FOLFIRI jsou uvedeny v tabulce podle tříd orgánových systémů a kategorií četnosti MedDRA. Nežádoucí účinky v tabulce 1 jsou
definovány jako nežádoucí klinické reakce nebo laboratorní abnormality s ≥ 2 % vyšší incidencí
studii, a to včetně účinků, které toto kritérium nesplňují, ale jsou konzistentní s anti-VEGF třídou a
byly pozorovány v jakékoli studii s afliberceptem. Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována
podle kritérií NCI CTC verze 3.0 seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou odvozeny ze všech stupňů závažnosti a definovány
jako: velmi časté
Tabulka 1 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI ve studii
mCRC

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky 
Kategorie četnosti Všechny stupně závažnostiVelmi častéČastéInfekce močových cest
Nazofaryngitida
Neutropenická infekce/sepse Méně častéPoruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Leukopenie Neutropenie
ČastéTrombocytopenie Poruchy imunitního systému
Časté Hypersenzitivita Méně časté Hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy 
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Snížení tělesné hmotnosti

ČastéSnížená chuť k jídlu
Snížení tělesné hmotnosti
Srdeční poruchy
Méně častéVzácné Snížená ejekční frakce
Poruchy nervového systému
Velmi častéČastéMéně častéCévní poruchy
Velmi časté Hypertenze Hemoragie Hypertenze
ČastéŽilní tromboembolie Arteriální tromboembolie Žilní tromboembolie Hemoragie Není známo Aneurysmata a arteriální disekce
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi častéEpistaxe
Dys 
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky 
Kategorie četnosti Všechny stupně závažnosti Stupeň ≥Časté Orofaryngeální bolest
Rinorea

Méně častéEpistaxe
Dysfonie
Orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéBolest břicha
Bolest v epigastriu
Průjem ČastéFistula Aftózní stomatitida
Hemoroidy
Proktalgie
Bolest zubů
Bolest břiBolest v epigastriu
Méně častéKrvácení z konečníku
Fistula Aftózní stomatitida
Proktalgie
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi častéZvýšení ALT
Časté Zvýšení AST Zvýšení ALT Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéerytrodysestezie

Častéerytrodysestezie
Méně časté Zhoršené hojení ran
Zhoršené hojení ran Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně 
 
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi častéZvýšení hladiny kreatininu v séru

ČastéTřídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky 
Kategorie četnosti Všechny stupně závažnosti Stupeň ≥Méně časté Nefrotický syndrom Trombotická mikroangiopatie Nefrotický syndrom 吀Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častézávažnosti je uveden dle klasifikace NCI CTC verze 3.0
v monoterapii v jiných studiích a v kombinaci s chemoterapiemi jinými než FOLFIRI

V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC se u ≥ 20 % pacientů vyskytly následující nežádoucí
účinky: anémie, nauzea, zvracení, zácpa, alopecie, zvýšení alkalické fosfatázy a hyperbilirubinemie.
Výskyt těchto nežádoucích účinků byl srovnatelný mezi oběma skupinami a rozdíl mezi skupinami
nepřekročil ≥ 2% výskytu pro režim ZALTRAP/FOLFIRI.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Hemoragie
U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP bylo popsáno zvýšené riziko hemoragie, včetně
závažných a někdy fatálních krvácivých příhod. V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byly
epizody krvácení/hemoragie ZALTRAP/FOLFIRI oproti 19,0 % u pacientů léčených režimem placebo/FOLFIRI. Nejčastěji
hlášenou formou krvácení byla drobná léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI. Krvácení stupně 3-4, včetně GI krvácení, hematurie a
krvácení po výkonu bylo hlášeno u 2,9 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti
1,7 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. V ostatních studiích se u pacientů léčených
přípravkem ZALTRAP vyskytly případy závažného intrakraniálního krvácení a plicního
krvácení/hemoptýzy, včetně fatálních příhod
Gastrointestinální perforace
U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byly hlášeny případy GI perforace, včetně fatální GI
perforace. V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla hlášena GI perforace léčených kombinací placebo/FOLFIRI. GI perforace stupně 3-4 se vyskytla u všech 3 pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 2 pacientů V rámci tří karcinomem, karcinomem pankreatu a plicléčených přípravkem ZALTRAP a 0,3 % u pacientů užívajících placebo. GI perforace stupně 3-4 se
vyskytla u 0,8 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u 0,2 % pacientů užívajících placebo

Vznik píštěle
U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byl hlášen vznik píštěle s postižením GIT i mimo GIT.
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl hlášen vznik píštěle enterokutánní, kolovaginální, intestinálníZALTRAP/FOLFIRI a u 3 z 605 pacientů GI píštěle stupně 3 došlo u 2 pacientů léčených přípravkem ZALTRAP užívajícího placebo s kolorektálním karcinomem, karcinomem pankreatu a plic1,1 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 0,2 % u pacientů léčených placebem. Píštěl
stupně 3-4 se vyskytla u 0,2 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u 0,1 % pacientů
s placebem
Hypertenze
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla hlášena hypertenze pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 10,7 % pacientů léčených kombinací
placebo/FOLFIRI. U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI bylo pozorováno zvýšené
riziko hypertenze stupně 3-4 stupně 3 přípravkůléčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI. Hypertenze stupně 4 ZALTRAP/FOLFIRI, u nichž se vyvinula hypertenze stupně 3-4, došlo v 54 % případů k nástupu
hypertenze během prvních dvou cyklů léčby
Trombotické a embolické příhody
Arteriální tromboembolické příhody
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl hlášen výskyt ATE ataky, cévní mozkové příhody, anginy pectoris, intrakardiálního trombu, infarktu myokardu, arteriální
embolie a ischemické kolitidypacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. ATE stupně 3-4 se vyskytla u 11 pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 pacientů Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III karcinomem, karcinomem pankreatu a plicléčených přípravkem ZALTRAP a 1,7 % u pacientů léčených placebem. ATE stupně 3-4 se vyskytla
u 1,7 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u 1,0 % pacientů s placebem
Žilní tromboembolické příhody
Mezi žilní tromboembolické příhody studii zahrnující pacienty s mCRC byly hlášeny VTE všech stupňů u 9,3 % pacientů léčených
režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 7,3 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. VTE stupně
3-4 se vyskytly u 7,9 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 6,3 % pacientů léčených
kombinací placebo/FOLFIRI. Plicní embolie se vyskytla u 4,6 % pacientů léčených režimem
ZALTRAP/FOLFIRI a u 3,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. V rámci tří placebem
kontrolovaných klinických studií fáze III karcinomem7,1 % u pacientů užívajících placebo.

Proteinurie
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl hlášen výskyt proteinurie a laboratorních údajůpacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Proteinurie stupně 3-4 se vyskytla u 7,9 % pacientů
léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,2 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI.
Nefrotický syndrom se vyskytl u 2 pacientů zaznamenán u žádného z pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. U jednoho pacienta
léčeného režimem ZALTRAP/FOLFIRI byla zjištěna proteinurie a hypertenze a diagnostikována
trombotická mikroangiopatie syndromu 0,5 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 0,1 % u pacientů léčených placebem.

Neutropenie a neutropenické komplikace
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla hlášena neutropenie pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 56,3 % pacientů léčených kombinací
placebo/FOLFIRI. Neutropenie stupně 3-4 byla pozorována u 36,7 % pacientů léčených režimem
ZALTRAP/FOLFIRI oproti 29,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Nejčastější
neutropenickou komplikací stupně 3-4 byl výskyt febrilní neutropenie u 4,3 % pacientů léčených
režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,7 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI.
Neutropenická infekce/sepse stupně 3-4 se vyskytla u 1,5 % pacientů léčených režimem
ZALTRAP/FOLFIRI a u 1,2 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI
Infekce
U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI byla zaznamenána vyšší četnost výskytu infekcí
placebo/FOLFIRI močových cest, nazofaryngitidy, infekcí horních cest dýchacích, pneumonie, infekce v místě zavedení
katetru a zubní infekce.

Průjem a dehydratace
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl pozorován průjem léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 56,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI.
Dehydratace ZALTRAP/FOLFIRI a u 3,0 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Průjem stupně 3-byl hlášen u 19,3 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 7,8 % pacientů léčených
kombinací placebo/FOLFIRI. Dehydratace stupně 3-4 byla hlášena u 4,3 % pacientů léčených
režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,3 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI bod 4.4
Hypersenzitivní reakce
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce u 0,3 %
pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 0,5 % pacientů léčených kombinací
placebo/FOLFIRI
Zhoršené hojení ran
Léčba přípravkem ZALTRAP je spojena s možností zhoršeného hojení ran anastomotický leakpacientů placebo/FOLFIRI. Zhoršené hojení ran stupně 3 bylo hlášeno u 2 pacientů ZALTRAP/FOLFIRI a nebylo hlášeno u žádného z pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI.
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III karcinomem, karcinemom pankreatu a plic0,5 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 0,4 % u pacientů léčených placebem. Zhoršené
hojení ran stupně 3-4 se vyskytl u 0,2 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u pacientů
s placebem se nevyskytlo
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie V pivotní studii fáze III zahrnující pacienty s mCRC nebyl hlášen výskyt PRES. V jiných studiích byl
výskyt PRES hlášen u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP v monoterapii s jinými chemoterapiemi
Další nežádoucí účinky a laboratorní abnormality byly hlášeny s ≥ 5% rozdílem pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinaci placebo/FOLFIRI
Následující nežádoucí účinky a laboratorní abnormality byly hlášeny s ≥ 5% rozdílem stupněpořadí dle klesající četnosti12,2 % stupeň 3-4stupeň 3-4únava 37,1 % všechny stupně závažnosti; 2,7 % vs. 2,2 % stupeň 3-423,8 % všechny stupně závažnosti; 3,4 % vs. 1,8 % stupeň 3-414,4 % všechny stupně závažnosti; 2,6 % vs. 0,8 % stupeň 3-4stupně závažnosti; 0,5 % vs. 0 stupeň 3-41,6 % vs. 0,3 % stupeň 3-4stupeň 3-42,8 % vs. 0,5 % stupeň 3-4
Pediatrická populace
Bezpečnost v pediatrické populaci dosud nebyla stanovena.

Jiné zvláštní populace
Starší pacienti
Z celkového počtu 611 pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI v pivotní studii zahrnující
pacienty s mCRC bylo 172 ≥ 75 let. U starších pacientů účinků. Výskyt průjmu, závratí, astenie, poklesu tělesné hmotnosti a dehydratace byl u starších
pacientů vyšší o ≥ 5% než u mladších pacientů. Starší pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli rozvoji
průjmu a potenciální dehydratace
Porucha funkce ledvin
Ve skupině pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byl výskyt nežádoucích účinků u pacientů
s lehkou poruchou funkce ledvin na počátku léčby ve třech placebem kontrolovaných klinických
studiích fáze III počátku léčby byl přípravek ZALTRAP podán jen omezenému počtu pacientů se středně těžkou až
těžkou poruchou funkce ledvin byl obecně srovnatelný u pacientů s poruchou funkce ledvin i u pacientů bez poruchy funkce ledvin,
kromě > 10% vyšší incidence dehydratace
Imunogenita
Stejně jako u všech ostatních terapeutických proteinů existuje i u přípravku ZALTRAP možnost
imunogenity.

V celkovém měřítku v rámci všech studií v oblasti klinické onkologie byl v testu protilátek proti léčivu
pacientů léčených placebem Vysoké titry protilátek proti afliberceptu nebyly detekovány u žádného pacienta. V testu
neutralizačních protilátek byl výsledek pozitivní u 17 pacientů léčených přípravkem ZALTRAP
byl pozorován vyšší výskyt pozitivních odpovědí v testu protilátek proti léčivu léčených kombinací placebo/FOLFIRI [18/526 ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 v rámci pivotní studie pacientů s mCRC byla rovněž vyšší u pacientů léčených kombinací
placebo/FOLFIRI [2/526 profil afliberceptu.

Vzhledem k podobným výsledkům stanovení ADA u pacientů léčených placebem resp. přípravkem
ZALTRAP je skutečná imunogenicita přípravku ZALTRAP podle uvedených testů pravděpodobně
nadhodnocena.

Údaje o imunogenicitě jsou silně závislé na citlivosti a specificitě stanovení. Pozorovaný výskyt
pozitivity na protilátky v daném stanovení může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně zacházení
se vzorkem, načasování odběru vzorků, souběžné léčby a základního onemocnění. Srovnání mezi
četností výskytu protilátek proti přípravku ZALTRAP a četností výskytu protilátek proti jiným
přípravkům může být z těchto důvodů zavádějící.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.