Zederno Bezpečnost (v těhotenství)

srovnatelné.

Atorvastatin
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů se u žen liší od koncentrací u mužů (ženy:
přibližně o 20 % vyšší Cmax a přibližně o 10 % nižší AUC). Tyto rozdíly neměly žádný klinický
význam, což vede k tomu, že mezi ženami a muži nejsou ohledně účinků na lipidy žádné klinicky
významné rozdíly.

Polymorfismus SLCO1BAtorvastatin
Na jaterním příjmu všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, se podílí transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v genu kódujícím
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojován s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC), než
u jedinců bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je také možný geneticky narušený
jaterní příjem atorvastatinu. Možné důsledky na účinnost nejsou známy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky.
U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu
ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány dávky až
300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky.
Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném používání ezetimibu
nelze vyloučit. Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní. Ezetimib nemá žádný
účinek na fertilitu samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho teratogenita u potkanů ani
králíků, neměl vliv na prenatální ani na postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž
byly opakovaně podávány dávky 1000 mg/kg/den, prostupoval ezetimib placentární bariérou.

Atorvastatin
Atorvastatin byl v sérii 4 in vitro testů a 1 in vivo stanovení negativní na mutagenní a klastogenní
potenciál. Nebylo zjištěno, že by atorvastatin byl karcinogenní u potkanů, nicméně vysoké dávky
u myší (vedoucí 6 až 11násobku AUC0-24h dosahovaných u lidí při nejvyšší doporučované dávce)
vykázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z experimentálních
studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí
a plodů. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádné účinky na fertilitu a nebyl teratogenní,
nicméně při dávkách toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Vývoj
potkaních potomků byl při expozici březích samic vysokým dávkám atorvastatinu zpomalen
a postnatální přežití sníženo. U potkanů existují důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou
plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Zda se atorvastatin nebo jeho
metabolity vylučují do lidského mléka, není známo.

Současné podávání ezetimibu a atorvastatinu
Ve studiích souběžného podávání ezetimibu a statinů (včetně atorvastatinu) byly pozorované toxické
účinky takové, jaké se obvykle spojují se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než
toxické účinky pozorované při podávání samotných statinů. To se přisuzuje farmakokinetickým a/nebo
farmakodynamickým interakcím při současném podávání. V klinických studiích se žádné takové

interakce nevyskytly. Myopatie se u potkanů vyskytly až po expozici dávkám, které byly
několikanásobně vyšší než terapeutická dávka u člověka (přibližně 20násobek AUC u statinů a 500 až
000násobek AUC u aktivních metabolitů). V řadě testů in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib
podávaný současně se statiny žádný genotoxický potenciál. U potkanů nebylo současné podávání
ezetimibu a statinů teratogenní. U březích králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit
(srostlé hrudní a kaudální obratle, snížený počet kaudálních obratlů). Současné podávání ezetimibu
s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.