Zypsilan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, deriváty indolu, ATC kód: N05AE04.

Mechanismus účinku
Ziprasidon vykazuje vysokou afinitu k dopaminovým receptorům typu 2 (D2) a podstatně vyšší afinitu
k serotoninovým receptorům, typu 2A (5HT2A). Blokáda receptorů byla 12 hodin po podání
jednorázové dávky 40 mg vyšší než 80 % pro serotoninové receptory typu 2A a vyšší než 50 % pro
receptory D2 podle výsledků pozitronové emisní tomografie (PET). Ziprasidon rovněž interaguje se
serotoninovými receptory 5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, kde afinity pro tato místa jsou stejné nebo vyšší než
afinita pro D2 receptor. Ziprasidon vykazuje střední afinitu k neuronovým serotoninovým
a norepinefrinovým transportérům. Ziprasidon vykazuje střední afinitu k histaminovým H (1) a
alfa (1) receptorům. Ziprasidon vykazuje nepatrnou aktivitu k muskarinovým M (1) receptorům.

Ukázalo se, že ziprasidon je antagonistou pro serotoninové receptory typu 2A (5HT2A) a dopaminové
receptory typu 2 (D2). Uvažuje se, že terapeutická aktivita je částečně zprostředkována touto
kombinací antagonistických aktivit. Ziprasidon je rovněž vysoce účinným antagonistou receptorů
5HT2C a 5HT1D, vysoce účinným antagonistou receptoru 5HT1A a inhibuje neuronové zpětné
vychytávání norepinefrinu a serotoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Schizofrenie
Ve studii trvající 52 týdnů byl ziprasidon účinný při udržování klinického zlepšení během pokračující
terapie u pacientů, kteří vykazovali počáteční odpověď na léčbu: nebyl zde jasný důkaz vztahu dávka-
odpověď mezi jednotlivými skupinami pacientů užívajících ziprasidon. V této studii, která zahrnovala
pacienty s pozitivními i negativními symptomy, byla účinnost ziprasidonu prokázána jak pro pozitivní,
tak pro negativní symptomy.

Výskyt přírůstku tělesné hmotnosti hlášený jako nepříznivý účinek v krátkodobých (4 až 6 týdnů)
studiích schizofrenie byl nízký, a to stejně u pacientů léčených ziprasidonem i placebem (v obou
skupinách 0,4 %). V jednoleté studii kontrolované placebem byl pozorován medián úbytku hmotnosti
až 3 kg u pacientů léčených ziprasidonem a 3 kg u pacientů léčených placebem.

Ve dvojitě slepé komparativní studii schizofrenie byly měřeny metabolické parametry včetně
hmotnosti a hladin insulinu, celkového cholesterolu a triacylglycerolů a indexu insulinové resistence
(IR) na lačno. U pacientů dostávajících ziprasidon nenastaly žádné významné změny kteréhokoliv
z těchto metabolických parametrů oproti výchozím hodnotám.

Výsledky rozsáhlé poregistrační studie bezpečnosti
Cílem randomizované poregistrační studie s 18 239 pacienty trpícími schizofrenií, s navazujícím
jednoletým obdobím sledování, bylo zjistit, zda je účinek ziprasidonu na QT interval spojen se
zvýšeným rizikem úmrtnosti (bez sebevražd). Tato studie, probíhající v podmínkách přirozené
klinické praxe, neprokázala rozdíl v četnosti celkové mortality (bez sebevražd) mezi léčbou
ziprasidonem a olanzapinem (primární cíl). Tato studie rovněž neprokázala rozdíl v sekundárních
cílech úmrtnosti ze všech příčin, úmrtnosti v důsledku sebevraždy, úmrtnosti v důsledku náhlého

úmrtí; ve skupině léčené ziprasidonem však byla pozorována nevýznamná, numericky vyšší četnost
kardiovaskulární mortality. Ve skupině léčené ziprasidonem byla také pozorována statisticky
významně vyšší četnost hospitalizace ze všech příčin, především kvůli rozdílům v počtu
psychiatrických hospitalizací.

Manická fáze bipolární poruchy
Účinnost ziprasidonu při mánii u dospělých byla zjišťována ve dvou placebem kontrolovaných, dvojitě
slepých třítýdenních studiích, ve kterých se srovnával ziprasidon s placebem, a v jedné dvojitě slepé
dvanáctitýdenní studii srovnávající ziprasidon s haloperidolem a placebem. Tyto studie zahrnovaly
zhruba 850 pacientů splňujících kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I s akutní manickou nebo
smíšenou epizodou, s psychotickými znaky nebo bez nich. Výchozí přítomnost psychotických znaků
v těchto studiích byla 49,7 %, 34,7 % nebo 34,9 %. Účinnost byla hodnocena s použitím stupnice
Mania Rating Scale (MRS). Stupnice Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) byla buď současně
použitou primární, nebo klíčovou sekundární proměnnou účinnosti v těchto studiích. Léčba
ziprasidonem (40 až 80 mg 2x denně, střední denní dávka 120 mg), vedla ke statisticky významně
vyššímu zlepšení skóre MRS i CGI-S při poslední návštěvě (3 týdny) ve srovnání s placebem.
V uvedené 12týdenní studii léčba haloperidolem (střední denní dávka 16 mg) poskytla významně
vyšší snížení skóre MRS ve srovnání se ziprasidonem (střední denní dávka 121 mg). Ziprasidon
vykazoval účinnost srovnatelnou s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů zachovávajících odpověď
na léčbu od týdne 3 do týdne 12.

Pediatrická populace
Účinnost ziprasidonu v léčbě bipolární poruchy I u pediatrických pacientů (10-17 let) byla hodnocena
ve 4týdenní studii kontrolované placebem (n=237) s hospitalizovanými i ambulantními pacienty, kteří
splnili DSM-IV kritéria bipolární poruchy I s manickými nebo smíšenými epizodami s psychotickými
projevy nebo bez nich a měli výchozí Y-MRS skóre ≥ 17. Tato dvojitě slepá, placebem kontrolovaná
studie porovnávala flexibilně dávkovaný perorální ziprasidon (80-160 mg/den (40-80 mg 2x denně)
rozdělený do 2 dávek u pacientů s hmotností ≥ 45 kg; 40-80 mg/den (20-40 mg 2x denně) u pacientů
s hmotností < 45 kg) s placebem. Ziprasidon byl podáván jako jednorázová dávka 20 mg první den,
potom byl titrován během 1-2 týdnů ve 2 denních dávkách až na dávku 120-160 mg/den u pacientů
s hmotností ≥ 45 kg nebo 60-80 mg/den u pacientů s hmotností < 45 kg. Bylo umožněno asymetrické
dávkování s ranní dávkou o 20 mg nebo 40 mg nižší než večerní. Ziprasidon byl lepší než placebo
u změny celkového Y-MRS skóre ve 4. týdnu oproti výchozím hodnotám. V této klinické studii byla
průměrná podaná dávka 119 mg u pacientů s hmotností ≥ 45 kg a 69 mg u pacientů s hmotností
< 45 kg.

Bipolární mánie
Bezpečnost ziprasidonu byla hodnocena u 237 pediatrických pacientů (10-17 let), kteří se zúčastnili
klinické studie bipolární mánie s více dávkami; celkem 31 pediatrických pacientů s bipolární poruchou
I dostávali perorální ziprasidon po dobu nejméně 180 dnů.

Ve 4týdenní studii s pediatrickými pacienty (10-17 let) s bipolární mánií nebyly mezi pacienty
užívajícími ziprasidon a placebo zaznamenány rozdíly v průměrné změně tělesné hmotnosti, glykémie
nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu nebo hladiny triacylglycerolů oproti výchozím
hodnotám.

Neexistují dlouhodobé dvojitě slepé klinické studie vyhodnocující účinnost a toleranci ziprasidonu
u dětí a dospívajících.

Neexistují žádné dlouhodobé klinické studie zkoumající účinnost ziprasidonu při prevenci opakování
manických/depresivních symptomů.

Schizofrenie
Pediatrický program pro schizofrenii zahrnoval krátkodobou 6týdenní placebem kontrolovanou studii
následovanou prodlouženou 26týdenní otevřenou studií, které měly za cíl sledovat účinnost,
bezpečnost a toleranci perorálně podávaného ziprasidonu (40-80 mg 2x denně s jídlem), a to během

dlouhodobého podávání dospívajícím pacientům ve věku 13 až 17 let (včetně) s diagnózou
schizofrenie. Pediatrická studie ziprasidonu při léčbě schizofrenie byla ukončena z důvodu
nedostatečné účinnost (viz bod 4.2).