LAMPRENE - Příbalový leták

Generikum: clofazimine
Účinná látka: klofazimin
ATC skupina: J04BA01 - clofazimine
Obsah účinných látek: 50MG
Balení: Obal na tablety


Tento dokument je příbalovou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Příbalová informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný
program. Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.
Informace k léčbě tuberkulózy byly doplněny předkladatelem: Všeobecná fakultní nemocnice
v Praze, prostřednictvím Toxikologického informačního střediska Kliniky pracovního lékařství


LAMPRENE®
Léky k léčbě lepry.
POPIS A SLOŽENÍ
Léková forma
Měkké tobolky
Aktivní látka
Každá tobolka obsahuje 50 nebo 100 mg mikronizovaného klofaziminu suspendovaného v olejovo-
voskovém základu.
Pomocné látky
Tobolka:
Butylovaný hydroxytoluen; kyselina citronová, bezvodá; propylenglykol; rafinovaný řepkový olej;
lecitin (E322); žlutý včelí vosk; hydrogenovaný sójový olej; částečně hydrogenovaný sójový olej
Obal tobolky:
Ethylparahydroxybenzoát sodný; propylparahydroxybenzoát sodný; ethylvanilin; želatina; 85%
glycerol; černý oxid železitý (E172); červený oxid železitý (E172); p-methoxyacetofenon
Složení léčivých přípravků se může v jednotlivých zemích lišit.
INDIKACE
Lamprene®, používaný pouze v kombinaci s rifampicinem a dapsonem, je indikován k léčbě
multibacilární (MB) formy lepry:
• pro všechny typy lepry s pozitivním kožním stěrem
• pro všechny případy klinicky diagnostikované MB lepry s více než 5 kožními lézemi
• pro všechny případy recidivy dříve léčené MB lepry
• pro případy leprózní erythemy nodosum (ENL)
K zabránění vzniku rezistentních kmenů Mycobacterium leprae je nezbytná kombinovaná léčba
(MDT).
Rezistentní tuberkulóza (Drug-resistant TB, DR-TB):
Podle běžných léčebných programů Světové zdravotnické organizace (WHO) slouží
přípravek Lamprene k léčbě plicní rezistentní tuberkulózy (DR-TB) včetně:







• Multirezistentní tuberkulózy (MDR-TB)
• Tuberkulózy rezistentní na rifampicin (RR-TB)
• Extrémně rezistentní TB (XDR-TB)

DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ
Multibacilární lepra:
Lamprene se při léčbě multibacilární lepry podává pouze jako součást kombinované léčby
v kombinaci s dapsonem a rifampicinem. K zabránění vzniku rezistentních kmenů
Mycobacterium leprae je nezbytná kombinovaná léčba (MDT).
Dávkovací schéma MDT je uvedeno v následující tabulce.Tabulka- Dávkování MDT
Dapson Rifampicin Lamprene (klofazimin)
Dospělí a dospívající
(od 15 let)

1. až 28. den
100 mg jednou
denně v rámci
samoléčby
Pouze 1. den každého
cyklu*
600 mg pod dohledem
Pouze 1. den každého cyklu*
300 mg pod dohledem a
2. až 28. den
50 mg jednou denně v rámci
samoléčby

Děti (10 až 14 let)

1. až 28. den
50 mg jednou
denně v rámci
samoléčby
Pouze 1. den každého
cyklu*
450 mg pod dohledem
Pouze 1. den každého cyklu*
150 mg pod dohledem a
2. až 28. den
50 mg každý druhý den (tj. 3., 5.,
7., ...) v rámci samoléčby

Tato trojkombinace by měla být podávána po dobu 12 měsíců (tj. *12 po sobě jdoucích
28denních léčebných cyklů). U pacientů s MB, u nichž se objeví známky recidivy, může být
nutné podávat tuto trojkombinaci dalších 12 měsíců.
Děti do 10 let: Dávka by měla být upravena podle tělesné hmotnosti: 1 až 2 mg/kg klofaziminu
+ 10 až 20 mg/kg rifampicinu + 1 až 2 mg/kg dapsonu. Příklad: Lamprene (klofazimin) 100 mg
jednou měsíčně pod dohledem + 50 mg dvakrát týdně v rámci samoléčby + rifampicin 300 mg
jednou měsíčně pod dohledem + dapson 25 mg jednou denně v rámci samoléčby.
Léčba dětí mladších 10 let je možná pouze v případě, že jsou na trhu dostupné tablety dapsonu
v dávce 25 mg.
Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


Pacienti s leprózní erythemou nodosum (ENL)
Dospělí a děti: Pokud se u pacienta rozvine ENL, měla by léčba rifampicinem a dapsonem
pokračovat jako dosud a dávka klofaziminu by měla být zvýšena na 200–300 mg denně a
podávána pod lékařským dohledem. Tyto vysoké denní dávky by neměly být podávány déle
než 3 měsíce (viz část VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ). Dávka klofaziminu by
měla být postupně snižována, nejprve na 100 mg dvakrát denně po dobu 12 týdnů a poté na mg jednou denně po dobu dalších 12 až 24 týdnů.
Rezistentní tuberkulóza (DR-TB)
Dávkování:
Pro léčbu plicní rezistentní tuberkulózy (DR-TB) v rámci kratší nebo konvenční léčby
podle organizace WHO se přípravek Lamprene podává dospělým i dětem
následujícím způsobem:
Dospělí a dospívající:
• U dospělých o hmotnosti nejméně 30 kg činí doporučená dávka mg/denně.
• U dospělých o hmotnosti do 30 kg činí doporučená dávka 50 mg/denně.
Děti (do 12 let):
• U dětí o hmotnosti nejméně 30 kg činí doporučená dávka 2-5 mg/kg/denně,
maximálně však 100 mg/denně.
• U dětí o hmotnosti do 30 kg činí doporučená dávka 2-5 mg/kg/denně,
maximálně však 50 mg/denně. Pokud stačí dávka nižší než 50 mg/denně,
pak lze podávat obden50 mg.
Léčebný režim:
Přípravek Lamprene se používá jako součást doporučeného léčebného režimu
podle organizace WHO (18 až 24 měsíců) při léčbě plicní rezistentní tuberkulózy
(MDR-TB/XDR-TB) nebo jako součást kratšího léčebného režimu podle organizace
WHO (9-12 měsíců) pouze pro pacienty s tuberkulózou rezistentní na rifampicin
nebo multirezistentní tuberkulózou (RR-/MDR-TB).
Přípravek Lamprene se musí vždy používat v rámci kombinované léčby s dalšími
účinnými antituberkulotiky. Léčebný režim a doba léčby by měly dodržovat pravidla
léčby organizace WHO. Aktuální doporučení pro režim dávkování najdete v
nejaktuálnějších pravidlech pro léčbu DR-TB od organizace WHO.
Podle místních předpisů lze v indikovaných případech pro léčbu DR-TB doporučit
léčbu pod přímým dohledem.

Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


Dávkování u specifických skupin
Pacienti se souběžnou infekcí HIV:
Informace od HIV pozitivních a imunitně oslabených pacientů ukazují, že reakce na klofazimin,
včetně reakcí na léčbu lepry, se nemění a že u těchto pacientů není nutná úprava dávkování.
Postižení ledvin
Pro pacienty s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Klofazimin lze použít u
pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Při podávání klofaziminu
pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin je však třeba dbát zvýšené opatrnosti.
Postižení jater
Pro pacienty s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Klofazimin by neměl být
podáván pacientům s poruchou funkce jater, pokud přínos jasně nepřevažuje nad rizikem (viz
část KLINICKÁ FARMAKOLOGIE).
Způsob podání
Lamprene by se měl užívat s jídlem nebo se sklenicí mléka, aby se zajistila maximální absorpce.
KONTRAINDIKACE
Známá přecitlivělost na klofazimin nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku Lamprene.
VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ
Dodržování léčby ze strany pacientů
Lamprene by se nikdy neměl při léčbě lepry používat jako monoterapie. Klofazimin se musí
používat v kombinaci s jinými léčivými přípravky podle dávkovacího schématu popsaného
v části DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ.
Aby se zabránilo vzniku rezistence na léky, je nutná kombinovaná léčba více léky. Pacienti by
měli být informováni o důležitosti dodržování předepsaného léčebného režimu, aby se předešlo
rezistenci na léky. Nepravidelné podávání léků a špatná adherence mohou vést k opožděnému
a neúplnému vyléčení, čímž se pacient stává zdrojem nákazy.
Špatné dodržování léčby může v konečném důsledku vést ke vzniku postižení a deformit.
Kdykoli je to možné, je třeba usilovat o to, aby se pacientům, kteří léčebné pokyny nedodržují,
dostalo odpovídajícího posouzení, zdravotní výchovy a léčby pod dohledem.
Pacienti by měli být proškoleni v rozpoznávání příznaků reakcí a recidiv po ukončení léčby a
měli by být upozorněni na důležitost okamžitého hlášení prvních projevů těchto příznaků
příslušným zdravotnickým střediskům.
Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


Leprózní reakce
WHO obecně doporučuje nepřerušovat kombinovanou léčbu (MDT) během leprózních reakcí.
Dávkování přípravku Lamprene u pacientů, u nichž se objeví reakce ENL (erythema nodosum
leprosum), je uvedeno v části DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ. Některé údaje naznačují
trend ke snížení četnosti a závažnosti ENL u pacientů s MB leprou léčených kombinovanou
léčbou. Tento trend lze přičíst protizánětlivým vlastnostem klofaziminu. Nicméně dočasný,
nevysvětlitelný nárůst hlášení reverzních reakcí byl pozorován také u pacientů s MB leprou,
obvykle během prvního roku kombinované léčby. Leprózní reakce obvykle uspokojivě reagují
na standardní protizánětlivou léčbu (prednisolon).
Akumulace klofaziminu
Ukládání velkého množství klofaziminu ve střevní sliznici způsobuje podráždění, které vede ke
gastrointestinálním poruchám (např. bolesti břicha [někdy intermitentní], nevolnost, zvracení a
průjem) obvykle s mírnými, ale někdy i se závažnějšími klinickými projevy. Klofazimin je
v těle distribuován heterogenně a je pomalu eliminován, hromadí se hlavně v tukové tkáni,
retikuloendotelovém systému (makrofágy, histiocyty a slezina) a v kůži. Nežádoucí reakce na
klofazimin jsou spojeny především s jeho vstřebáváním tkáněmi a orgány. Z tohoto důvodu je
třeba vyhnout se dlouhodobému užívání vysokých dávek. Denní dávky klofaziminu vyšší než
100 mg by měly být podávány po co nejkratší dobu (ne déle než 3 měsíce) a pouze pod přísným
lékařským dohledem, viz část DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ pro indikaci ENL). Při
dlouhodobém podávání vysokých dávek se klofazimin může ve formě krystalů hromadit
v různých orgánech, tělesných tekutinách a tkáních. Z vnitřních orgánů se nejvíce léků ukládá
v jejunu, těsně následovaném slezinou. Pokud se krystaly ukládají v mezenterických
lymfatických uzlinách a/nebo histiocytech v lamina propria jejunální sliznice, může to vést ke
střevní obstrukci. V důsledku gastrointestinálních vedlejších účinků byla hlášena úmrtí. Pokud
se během léčby objeví gastrointestinální příznaky, je třeba snížit dávkování nebo prodloužit
interval mezi jednotlivými dávkami. Při vysazení léku mohou příznaky pomalu ustupovat.
V případě přetrvávajícího průjmu nebo zvracení by měl pacient být hospitalizován.
Změna barvy kůže
Lékaři by si měli být vědomi, že změna barvy kůže způsobená klofaziminem může vést
k depresi (byly hlášeny ojedinělé případy deprese se sebevraždou). Pacienty je třeba upozornit,
že Lamprene může způsobit změnu barvy spojivek, slzné tekutiny, potu, sputa, moči, stolice,
nosního sekretu, spermatu a mateřského mléka a červené až hnědočerné zbarvení kůže. Pacienty
je třeba upozornit, že změna barvy kůže, ačkoli je reverzibilní, může po ukončení léčby
Lamprenem vymizet až za několik měsíců nebo let.
Polymorfní komorová tachykardie torsades de pointes a prodloužení QT
intervalu
U pacientů užívajících klofazimin v dávkách vyšších, než jsou obvykle doporučované, nebo
v kombinaci s léky prodlužujícími QT interval, byly hlášeny případy Torsades de Pointes
s prodloužením QT intervalu, a proto je při léčbě těchto pacientů nutná opatrnost (viz část
Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


INTERAKCE). U pacientů, kteří dostávají klofazimin v dávkách vyšších, než jsou obvykle
doporučené, nebo v kombinaci s léky prodlužujícími QT interval, by mělo být pravidelně
prováděno EKG ke sledování prodloužení QT intervalu a poruch srdečního rytmu.
Interakce
Jelikož se předpokládá, že klofazimin je středně silným až silným inhibitorem enzymatické
aktivity CYP3A (CYP3A4 a CYP3A5), je třeba dbát opatrnosti při současném podávání
klofaziminu s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A (viz část INTERAKCE).
Řízení a obsluha strojů
Při léčbě Lamprenem byly hlášeny závratě, snížení zrakové ostrosti, nevolnost, únava a bolest
hlavy. Pacienti, u kterých se tyto nežádoucí reakce vyskytnou, by neměli řídit motorová vozidla
ani obsluhovat stroje.
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉKŮ
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků léků
Nežádoucí účinky léků (tabulka 2) jsou uvedeny podle tříd systémových orgánů v MedDRA.
V rámci každé třídy systémových orgánů jsou nežádoucí účinky léků seřazeny podle četnosti,
přičemž na prvním místě jsou nejčastější reakce. Kromě toho je u každého nežádoucího účinku
uvedena také odpovídající kategorie četnosti podle následující konvence (CIOMS III): velmi
časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); méně časté (≥1/1 000, <1/100); vzácné (≥1/10 000, <000); velmi vzácné (<1/10 000), včetně ojedinělých hlášení.
Tabulka-2 Souhrn nežádoucích účinků léků
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: Lymfadenopatie, infarkt sleziny, anémie
Psychiatrické poruchy
Velmi vzácné: Deprese
Poruchy nervového systému
Méně časté: Bolesti hlavy
Velmi vzácné: Závratě
Poruchy zraku
Velmi časté: Změna barvy spojivek, pigmentace rohovky, změna barvy slz
Časté: Snížená zraková ostrost, suché oko, podráždění očí
Méně časté: Makulopatie, ložiska na rohovce
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Změna barvy sputa
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nevolnost, zvracení, bolesti břicha, průjem, změna barvy stolice
Méně časté: Eozinofilní gastroenteritida, snížená chuť k jídlu
Velmi vzácné: Střevní obstrukce, krvácení do zažívacího traktu, břišní diskomfort, bolest
břicha v horní části, zácpa
Hepatobiliární poruchy
Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


Velmi vzácné: Hepatitida, zvýšený bilirubin v krvi, žloutenka, zvýšená
aspartátaminotransferáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Změna barvy potu, změna barvy kůže, změna barvy vlasů, ichtyóza, suchá
kůže
Časté: Vyrážka, pruritus
Méně časté: Reakce z přecitlivělosti na světlo, akneiformní dermatitida
Velmi vzácné: Exfoliativní dermatitida
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: Chromaturie
Obecné poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Únava
Velmi vzácné: Pyrexie
Šetření
Časté: Úbytek hmotnosti
Méně časté: Zvýšená hladina cukru v krvi
Poznámka: Byly hlášeny případy deprese způsobené změnou barvy kůže a ojedinělé případy
sebevražd v souvislosti s léčivem. Červenavé až hnědočerné zbarvení kůže a malomocenství,
zejména u pacientů se světlou pletí v místech vystavených světlu, a změna barvy vlasů jsou
reverzibilní, i když v případě kůže může trvat několik měsíců nebo let, než změna barvy po
ukončení léčby zmizí. Pigmentace rohovky (subepiteliální hnědé pigmentové linie rohovky) je
způsobena usazeninami krystalů. Po vysazení přípravku Lamprene je reverzibilní. Některé
z nežádoucích účinků klofaziminu jsou spojeny především s jeho vstřebáváním tkáněmi a
orgány (viz část VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ).
INTERAKCE
Dapson
Lamprene zřejmě nemá žádný významný vliv na farmakokinetiku dapsonu, i když u několika
pacientů došlo k přechodnému zvýšení vylučování dapsonu močí. Omezené údaje naznačující,
že dapson inhibuje protizánětlivé působení Lamprene, nebyly potvrzeny. Pokud se u pacientů
léčených dapsonem a Lamprene objeví zánětlivé reakce spojené s leprou, je přesto vhodné
pokračovat v léčbě oběma léky.
Rifampicin
Klofazimin prodlužuje absorpci rifampicinu u pacientů s leprou tím, že prodlužuje dobu
potřebnou k dosažení maximální koncentrace v séru a prodlužuje eliminační poločas. Celková
expozice (AUC) rifampicinu nebyla ovlivněna, takže tato interakce pravděpodobně není
klinicky relevantní.
Isoniazid
U pacientů, kteří dostávali vysoké dávky klofaziminu (300 mg denně) a isoniazidu (300 mg
denně), byly zjištěny zvýšené koncentrace klofaziminu v plazmě a moči, ačkoli kožní
koncentrace byly nižší.
Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


Interakce s léky prodlužujícími QT interval
U pacientů užívajících klofazimin v kombinaci s léky prodlužujícími QT interval byly hlášeny
případy Torsades de Pointes s prodloužením QT intervalu. Opatrnost se doporučuje při
podávání klofaziminu s jinými léčivými přípravky (např.: bedaquilin, fluorochinolony) se
známým potenciálem prodlužovat QT interval (viz část VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ
OPATŘENÍ).
Účinky klofaziminu na substráty CYP3A (CYP3A4 a CYP3A5):
Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí se substráty CYP3A.
Klofazimin inhibuje enzym CYP3A in vitro. Na základě výsledků modelování PBPK se
předpokládá, že klofazimin je středně silný až silný inhibitor CYP3A. Proto je třeba dbát
opatrnosti při současném podávání klofaziminu a substrátů CYP3A (např.: simeprevir,
tipranavir, delamanid, lerkanidipin, simvastatin, lovastatin).
Účinky jiných léků na klofazimin:
Ve studii na zdravých dobrovolnících s kombinovaným režimem zahrnujícím klofazimin,
cykloserin, ethionamid, kyselinu paraaminosalicylovou a pyridoxin byly hodnoty klofaziminu
Cmax a Tmax podobné hodnotám uvedeným v jiných studiích, kde byl klofazimin podáván
samostatně, což naznačuje, že tyto léky nemají na farmakokinetiku klofaziminu významný vliv.
TĚHOTENSTVÍ, LAKTACE, ŽENY A MUŽI REPRODUKČNÍHO
POTENCIÁLU
Těhotenství
Shrnutí rizik
Obecně se má za to, že přínosy kombinované léčby (včetně Lamprene) při léčbě lepry během
těhotenství převažují nad možným rizikem, a protože se lepra během těhotenství zhoršuje,
WHO doporučuje, aby se v kombinované léčbě během těhotenství pokračovalo.
Zkušenosti s Lamprene v těhotenství jsou omezené. Klofazimin prochází placentou a u
novorozenců byly pozorovány změny barvy kůže.
Studie na zvířatech neprokázaly teratogenitu, ale při vysokých dávkách byly zaznamenány
nepříznivé účinky na plod.
Údaje ze studií na zvířatech
U potomků hlodavců a králíků, kterým byl během březosti podáván klofazimin v perorálních
dávkách do 50 mg/kg/den a 15 mg/kg/den (což odpovídá přibližně 1,6násobku (potkan) a
1,0násobku (králík) maximální doporučené denní dávky pro člověka [MRHD] 300 mg pro
MDT lepry (na základě srovnání 60 kg lidské tělesné hmotnosti a plochy povrchu těla), nebyly
pozorovány žádné teratogenní účinky. U myší se objevily známky fetotoxicity (např. zpomalení
Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


osifikace lebky plodu, zvýšený výskyt potratů a mrtvě narozených potomků a zhoršené
přežívání potomků) při dávkách ≥ 25 mg/kg/den (což odpovídá ≥ 0,4násobku MRHD mg/den pro MDT lepry (na základě srovnání 60 kg lidské tělesné hmotnosti a plochy povrchu
těla).
Údaje ze studií na lidech
Neexistují žádné studie o užívání Lamprene těhotnými ženami. V literatuře je uvedeno jen
několik případů užívání klofaziminu během těhotenství. Z těchto zpráv vyplývá, že kůže dětí
narozených ženám, které během těhotenství dostávaly Lamprene, byla po narození
pigmentovaná [22,26]. Lamprene by se měl během těhotenství používat pouze tehdy, pokud
očekávaný přínos ospravedlňuje riziko pro plod.
Laktace
Přínosy kombinované léčby u kojících matek jednoznačně převažují nad riziky, proto WHO
doporučuje, aby léčba pokračovala i během kojení.
Klofazimin přechází do mateřského mléka a u kojence může dojít ke změně barvy kůže.
Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky
užívat Lamprene a případnými nežádoucími účinky Lamprene na kojené dítě.
Ženy a muži reprodukčního potenciálu
Neplodnost
V jedné studii se objevily určité důkazy o zhoršené plodnosti u samic potkanů, které dostávaly
klofazimin v dávce 50 mg/kg/den (od 9 týdnů před pářením do odstavu); počet potomků se
snížil a byl zaznamenán nižší podíl implantací. Nižší dávky (5 a 25 mg/kg/den) takové účinky
neměly. Nejsou k dispozici žádné neklinické údaje o plodnosti mužů.

Předávkování
Viz podkapitola Polymorfní komorová tachykardie torsades de pointes a prodloužení QT
intervalu v části VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ.
O léčbě předávkování přípravkem Lamprene nejsou k dispozici žádné konkrétní údaje.
V případě akutního předávkování lze podle potřeby zahájit symptomatickou léčbu.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku (MOA)
Předpokládá se, že Lamprene působí proti mykobakteriím více mechanismy.
Primární mechanismus účinku antimikrobiální aktivity klofaziminu lze předpokládat
prostřednictvím jeho membránového působení, včetně bakteriálního dýchacího řetězce a
Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


iontových transportérů. Intracelulární oxidačně-redukční cyklus, zahrnující oxidaci
redukovaného klofaziminu, vede k tvorbě antimikrobiálních reaktivních forem kyslíku (ROS),
superoxidu a peroxidu vodíku (H2O2).
Za druhé, interakce klofaziminu s membránovými fosfolipidy vede ke vzniku antimikrobiálních
lysofosfolipidů, které podporují poruchy membrány, což vede k interferenci vstřebávání K+.
Oba mechanismy vedou k narušení buněčného energetického metabolismu narušením produkce
ATP.
Třetí předpokládaný mechanismus účinku spočívá v přednostní vazbě na mykobakteriální
deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) se zvláštní afinitou ke guaninovým bázím a v inhibici
replikace a růstu mykobakterií.
Klofazimin vykazuje také protizánětlivý účinek, který může přispívat k účinnosti Lamprene při
kontrole ENL reakcí.
Protizánětlivá aktivita klofaziminu spočívá především v inhibici aktivace a proliferace T
lymfocytů. Klofazimin může nepřímo zasahovat do proliferace T buněk tím, že podporuje
uvolňování ROS a prostaglandinů (PG) řady E, zejména PGE2 z neutrofilů a monocytů.
Farmakodynamické vlastnosti (PD)
Hlavním úkolem dapson-klofaziminové složky režimu kombinované léčby MB lepry je zajistit
eliminaci spontánně se vyskytujících mutantů rezistentních na rifampicin (odhaduje se, že u
neléčeného pacienta s leprou je méně nebo rovno 104 organismů). Denní léčba samotným
dapson-klofaziminem po dobu 3 měsíců usmrtila více než 99,999 % životaschopných
Mycobacterium leprae, což naznačuje, že všechny spontánně se vyskytující mutanty rezistentní
na rifampicin budou pravděpodobně eliminovány během 3 až 6 měsíců léčby dapson-
klofaziminovou složkou režimu kombinované léčby.
U lidí má klofazimin na Mycobacterium leprae (M. leprae, Hansenův bacil) bakteriostatický a
slabý baktericidní účinek. Klofazimin se zřejmě přednostně váže na mykobakteriální DNA a
inhibuje replikaci a růst mykobakterií.
Minimální inhibiční koncentrace klofaziminu pro M. leprae v myší tkáni byla odhadnuta na 0,až 1 mikrogram na gram; nerovnoměrná tkáňová distribuce znemožňuje přesnější odhad. U
pacientů s lepromatózní leprou je celkový antibakteriální účinek Lamprene srovnatelný
s účinkem dapsonu. Nástup antimikrobiálního účinku Lamprene je však pomalý a lze jej
prokázat až po přibližně 50 dnech léčby.
U dapsonu a rifampicinu nedochází ke zkřížené rezistenci, pravděpodobně proto, že klofazimin
má jiný způsob účinku. M. leprae rezistentní na klofazimin byly hlášeny pouze v ojedinělých
případech.
DR-TB
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klofaziminu pro citlivé, rezistentní na jeden lék
i multirezistentní typy TB kmenů se pohybuje v rozmezí od <0,0625 μg/ml do >μg/ml. Většina testovaných kmenů [84,7 % (95 % CI: 69,5 %; 93,1 %)] vykazovala
hodnotu MIC klofaziminu ≤ 0,5 μg/ml.
Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


S isoniazidem nebo rifampicinem nedochází ke zkřížené rezistenci. Rezistence in
vitro na klofazimin u Mycobacterium tuberculosis byla mapována do mutací v
transkripčnímregulátoru Rv0678, vedoucí ke zvýšené regulaci efluxní pumpy
MmpS5-MmpL5. Tyto mutanty vykazují zkříženou rezistenci na bedaquilin. S
rezistencí na klofazimin in vitro jsou spojovány také další dvě mutace (Rvl979c a
Rv2535c), nicméně mechanismus a klinická závažnost těchto mutací ještě nebyly
určeny
Farmakokinetické vlastnosti (PK)
Absorpce
Klofazimin se vstřebává relativně pomalu. Biologická dostupnost klofaziminu z mikronizované
suspenze v olejovo-voskovém základu (jako je tomu u tobolek Lamprene) je až 70 % po dávce
100 mg a s vyššími dávkami klesá. Doba dosažení maximální plazmatické koncentrace (medián
času) klofaziminu se při podání s jídlem zkracuje z 12 na 8 hodin oproti podání nalačno.
Podávání léku s jídlem zvyšuje biologickou dostupnost ve smyslu AUC (plocha pod křivkou
koncentrace-čas) přibližně o 60 % a má tendenci urychlovat rychlost absorpce. Po podání
jednorázové perorální dávky 200 mg klofaziminu s ranním jídlem byly u zdravých
dobrovolníků naměřeny průměrné (±SD) maximální plazmatické koncentrace 0,41 (±0,14)
mikrogramů na ml (861 (±289) pmol/g). Při užívání klofaziminu nalačno byla maximální
plazmatická koncentrace přibližně o 20 % nižší.
Po opakovaném podávání klofaziminu pacientům s leprou v denních dávkách 50 mg a 100 mg
byly po 42 po sobě následujících dnech naměřeny průměrné koncentrace 0,27 a 0,mikrogramů/ml (580 pmol/g a 910 pmol/g). Během této doby nebylo dosaženo ustálených
koncentrací. Kumulační poměry po 50 a 100 mg denních dávkách klofaziminu 42. den byly
9,88 a 11,61. Odhadovaná doba dosažení ustálené plazmatické koncentrace po podání 50 mg
denní dávky u pacientů s leprou byla 70 dní.
Distribuce
Klofazimin je silně lipofilní a hromadí se především v tukové tkáni a v makrofázích
retikuloendoteliálního systému. Po dlouhodobé léčbě byl klofazimin zjištěn v následujících
orgánech, tkáních a tělesných tekutinách: podkožní tuk, mezenterické lymfatické uzliny, žluč a
žlučník, nadledviny, slezina, tenké střevo, játra, svalová tkáň, kosti a kůže. Zdá se, že klofazimin
neprochází neporušenou hematoencefalickou bariérou.
Klofazimin prochází placentou a přechází do mateřského mléka v množství dostatečném
k tomu, aby způsobil změnu barvy mléka.
Klofazimin se vázal na alfa- a beta-lipoproteiny v séru, zejména na beta-lipoproteiny, a vazba
byla saturovatelná při koncentracích přibližně 10 mikrogramů/ml (21141 pmol/g). Vazba na
gamaglobulin a albumin byla zanedbatelná.
Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


Biotransformace/Metabolismus
Informace o metabolismu klofaziminu jsou omezené. V moči byly identifikovány tři
metabolity, z nichž dva jsou glukuronidy.
Vylučování
Klofazimin se z plazmy vylučuje pomalu. Průměrný eliminační poločas nezměněné látky po
podání jedné dávky 200 mg u zdravých dobrovolníků byl 10,6 (±4,0) dne. Po opakovaném
podávání 50 mg a 100 mg denně pacientům s leprou byl eliminační poločas přibližně 25 dní.
Nezměněný klofazimin se vylučuje žlučí především ve stolici. Během 3 dnů se v průměru 35 %
dávky uvolní ve výkalech. Po 24 hodinách se v moči nachází nejvýše 0,4 % dávky klofaziminu
v nezměněné formě. Močové metabolity představují přibližně 0,6 % denní dávky.
Specifické skupiny
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu renální nebo jaterní dysfunkce nebo věku na
farmakokinetiku klofaziminu.
KLINICKÉ STUDIE
Společnost Novartis neprovedla v poslední době žádné klinické studie přípravku Lamprene.
NEKLINICKÉ BEZPEČNOSTNÍ ÚDAJE
Karcinogenita a mutagenita
Dlouhodobé studie karcinogenity na zvířatech nebyly s klofaziminem prováděny. V Amesově
testu nebyla zjištěna žádná mutagenní aktivita, ale existují určité důkazy o klastogenním
potenciálu u myší.
Toxicita pro reprodukci
Informace o reprodukční toxicitě jsou uvedeny v části TĚHOTENSTVÍ, LAKTACE, ŽENY A
MUŽI REPRODUKČNÍHO POTENCIÁLU.
Nekompatibilita
Není známa.
Skladování
Viz skládací obal.
Lamprene by neměl být používán po datu na obalu označeném „EXP“.
Lamprene musí být uložen mimo dosah a dohled dětí.
Novartis Strana Mezinárodní příbalový leták 25. května 2020 Lamprene®


Výrobce:
Viz skládací obal.
Mezinárodní příbalový leták
Informace vydány: květen  = registrovaná ochranná známka
Novartis Pharma AG, Basilej, Švýcarsko
Příbalová informace:
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne jakýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi.
Stejně postupujte i v případě jakýchkoli jiných nežádoucích účinků, které nejsou v tomto
příbalovém letáku zmíněny. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.

---

Lamprene Obalová informace

Letak nebyl nalezen