Entecavir xantis

Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí (při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg). Toto zjištění nebylo
pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir
podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.

Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny (seminiferósní tubulární degenerace) byly patrné při toxikologických
studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí. V
jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.

U březích potkanů a králíků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu
nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké
expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita (resorpce), nižší tělesná hmotnost
plodu, malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace (obratle, hrudní kost a články prstů) a
nadbytečné lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální
toxicita (resorpce), snížená osifikace (jazylka) a vyšší incidence 13. žebra. Při peri- postnatální studii
na potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž
byl entekavir podáván březím a kojícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální
expozice entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván
entekavir 4. až 80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období
zotavování (110. - 114. den po narození), ale ne v průběhu podávání přípravku v daném období, a to s
AUC hodnotami ≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní
dávkou. Vzhledem k rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky
nevýznamný.

Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní.
Entekavir byl při koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky,
20
klastogenní pro lidské lymfocytové kultury.

Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický.
Vyšší incidence jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů
jater u myších samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u
potkaních samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně
stanovit hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa.