Tecovirimat siga

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód:
J05AX24.

Mechanismus účinku

Tekovirimát inhibuje aktivitu proteinu VP37 viru rodu Orthopoxvirus, který je kódován vysoce
konzervovaným genem u všech zástupců rodu Orthopoxvirus. Tekovirimát blokuje interakci VPs buněčnou Rab9 GTPázou a TIP47, což zabraňuje tvorbě kompetentních obalených virionů
nezbytných pro diseminaci viru z buňky do buňky a na velké vzdálenosti.

Aktivita v buněčné kultuře

Při testech na buněčných kulturách byly účinné koncentrace tekovirimátu, které vedly k 50% snížení
cytopatického účinku vyvolaného virem vakcínie.

Rezistence

Nejsou známy žádné případy přirozeně se vyskytujících ortopoxvirů rezistentních na tekovirimát,
ačkoli rezistence na tekovirimát se může vyvinout v rámci selekce léčiv. Tekovirimát má relativně
nízkou bariéru rezistence a některé aminokyselinové substituce v cílovém proteinu VP37 mohou
způsobit rozsáhlé snížení antivirové aktivity tekovirimátu. U pacientů, kteří nereagují na léčbu nebo
u nichž se po počátečním období odpovědi na léčbu dojde k opětovnému rozvoji onemocnění, je třeba
zvážit možnost rezistence na tekovirimát.

Neklinická účinnost

Studie účinnosti byly provedeny na makacích jávských infikovaných virem opičích neštovic a na
novozélandských bílých králících infikovaných virem králičích neštovic. Primárním sledovaným
parametrem účinnosti těchto studií bylo přežití. Ve studiích na subhumánních primátech byli
makakové jávští letálně intravenózně infikováni 5 × 107 jednotkami viru opičích neštovic tvořícími
plak . Tekovirimát byl podáván perorálně jednou denně v dávce 10 mg/kg po dobu 14 dnů, počínaje
4., 5. nebo 6. dnem po infikování. Ve studiích na králících byli králíci letálně intradermálně infikováni
000 jednotkami viru králičích neštovic tvořícími plak. Tekovirimát byl podáván perorálně jednou
denně po dobu 14 dnů v dávce 40 mg/kg, počínaje 4. dnem po infikování. Načasování dávkování
tekovirimátu v těchto studiích bylo určeno k posouzení účinnosti, pokud byla léčba zahájena poté, co
se u zvířat objevily klinické příznaky onemocnění, konkrétně kožní léze neštovic u makaků jávských
a horečka u králíků. Klinické známky onemocnění byly u některých zvířat patrné 2.–3. den po
infikování, ale u všech zvířat byly patrné 4. den po infikování. Přežití bylo u každého modelu
sledováno po dobu 3–6násobku průměrné doby do úhynu neléčených zvířat.

Léčba tekovirimátem po dobu 14 dnů vedla ke statisticky významnému zvýšení přežití ve srovnání
s placebem, s výjimkou podávání makakům jávským od 6. dne po infikování
Tabulka 4: Míry přežití ve studiích léčby tekovirimátem u makaků jávských
a novozélandských bílých králíků s klinickými známkami onemocnění
vyvolaného ortopoxvirem

Zahájení
léčbya
Procento přežití přeživších / np-
hodnotab
Rozdíl v míře přežitíc
Placebo Tekovirimát
Makakové jávští
Studie 1 4. den 0 % Studie 2 4. den 0 % Studie 3 4. den 0 % 5. den 83 % 6. den 50 % Novozélandští bílí králíci
Studie 4 4. den 0 % Studie 5 4. den NAe 88 % a Léčba tekovirimátem byla zahájena den po infikování.
b p-hodnota je z jednostranného Boschloo testu 0,000001c Procento přežití u zvířat léčených tekovirimátem minus procento přežití u zvířat léčených
placebem.
d Přesný 95% interval spolehlivosti založený na statistice skóre rozdílu v míře přežití.
e Kontrolní skupina s placebem nebyla do této studie zahrnuta.
LEGENDA: NA = neuplatňuje se

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Byly vytvořeny modely PK/PD se subhumánními primáty expozice–odpověď mezi léčbou tekovirimátem a přežitím. Dávka a režim pro lidi byly následně
zvoleny tak, aby poskytovaly expozice, které převyšují expozice spojené s plně účinnou dávkou
u zvířat. Analýza modelů PK/PD ukazuje, že Cmin a AUC jsou nejprediktivnějšími parametry PK pro
účinnost léčiva.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tekovirimátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě ortopoxvirových
onemocnění u pediatrické populace viz bod 4.2
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že z etických důvodů
nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská
agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn
údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.