Onpattro

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Onpattro byly popsány měřením plazmatických koncentrací
patisiranu a lipidových složek DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG.

Absorpce

Vyšší než 95% podíl patisiranu v cirkulaci souvisí s lipidovými nanočásticemi. Při režimu dávkování
300 mikrogramů na kg každé 3 týdny bylo ustáleného stavu dosaženo do 24 týdnů léčby. Odhadovaná
průměrná ± SD koncentrace patisiranu při ustáleném stavu koncentrace AUCτ byla 3,2násobná při ustáleném stavu v porovnání s první dávkou.

Odhadovaná průměrná ± SD koncentrace Cmax DLin-MC3-DMA při ustáleném stavu byla
40,2 ± 11,5 μg/ml, Cmin 1,75 ± 0,698 μg/ml a AUCτ 1403 ± 105 μg·h/ml. Kumulace AUCτ byla
1,76násobná při ustáleném stavu v porovnání s první dávkou.

Odhadovaná průměrná ± SD koncentrace Cmax PEG2000-C-DMG byla 4,22 ± 1,22 μg/ml, Cmin
0,0236 ± 0,0093 μg/ml a AUCτ 145 ± 64,7 μg·h/ml. Při ustáleném stavu nebyla v porovnání s první
dávkou pozorována žádná kumulace AUCτ.

Distribuce

Vazba přípravku Onpattro na plazmatické proteiny je nízká, ≤ 2,1 % navázaného léku pozorovaného
in vitro s humánním sérovým albuminem a humánním α1-kyselým glykoproteinem. Při režimu
dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny byl průměrný ± SD distribuční objem při ustáleném stavu 0,26 ± 0,20 l/kg, DLin-MC3-DMA 0,47 ± 0,24 l/kg a PEG2000-C-DMG
0,13 ± 0,05 l/kg.

Biotransformace

Patisiran se metabolizuje nukleázami na nukleotidy různé délky, DLin-MC3-DMA se primárně
metabolizuje hydrolýzou na kyselinu 4-dimethylaminomáselnou nebo vůbec nemetabolizuje.

Eliminace

Při režimu dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny byla průměrná ± SD plazmatická
clearance patisiranu při ustáleném stavu eliminační poločas zjištěno v nezměněné formě v moči.

Odhadovaná průměrná ± SD CLss DLin-MC3-DMA při ustáleném stavu byla 2,1 ± 0,8 ml/h/kg.
Přibližně 5,5 % DLin-MC3-DMA bylo zjištěno po 96 hodinách ve formě metabolitu
Odhadovaná průměrná ± SD CLss PEG2000-C-DMG při ustáleném stavu byla 2,1 ± 0,6 ml/h/kg.
U potkanů a opic je PEG2000-C-DMG eliminováno v nezměněné formě ve žluči. Vylučování
PEG2000-C-DMG u člověka nebylo měřeno.

Linearita/nelinearita

Expozice patisiranu a lipidovým složkám se zvýšeným dávky v rozmezí hodnoceném v klinických studiích Patisiran a lipidové složky vykazují lineární a časově závislou farmakokinetiku při dlouhodobém
dávkování v režimu dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Zvýšení dávky patisiranu vedlo k většímu snížení TTR, s maximálními sníženími, která se udržela při
expozicích patisiranu v dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny.

Interakce

Složky přípravku Onpattro nejsou inhibitory či induktory enzymů či transportérů cytochromu P450, s
výjimkou isoenzymu CYP2B6
Zvláštní populace

Pohlaví a rasa
Klinické studie neidentifikovaly významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při ustáleném
stavu nebo snížení TTR podle pohlaví nebo rasy
Hmotnost
Pro pacienty s hmotností ≥ 110 kg nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti
V placebem kontrolované studii bylo 62 ≥ 65 let a 9 nevyskytly žádné významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při ustáleném stavu nebo
snížení TTR.

Porucha funkce jater
Populační farmakokinetické a farmakodynamické analýzy neprokázaly žádný vliv mírné poruchy
funkce jater 1,5násobek HHN a jakákoli hladina ASTs pacienty s normální funkcí jater. Přípravek Onpattro nebyl hodnocený u pacientů se středně
závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater.

Transplantace jater
V klinické studii s pacienty s hATTR amyloidózou, kterým byla dříve provedena transplantace jater,
byly farmakokinetické parametry při ustáleném stavu a snížení TTR srovnatelné s odpovídajícími
nálezy u pacientů bez transplantace jater.

Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetické a farmakodynamické analýzy neprokázaly žádný vliv mírné nebo středně
závažné poruchy funkce ledvin snížení TTR v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Přípravek Onpattro nebyl hodnocen
u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin.