Mayzent

Cytostatika, imunomodulátory nebo imunosupresiva

Siponimod nebyl studován v kombinaci s cytostatiky, imunomodulátory nebo imunosupresivy. Během
současného podávání je nutná opatrnost kvůli k riziku aditivních účinků na imunitní systém během
takové léčby a v týdnech po ukončení podávání kteréhokoli z těchto přípravků
Vzhledem k charakteristice a trvání imunosupresivních účinků alemtuzumabu popsaných v jeho
informaci o přípravku se po přechozí léčbě alemtuzumabem nedoporučuje zahajovat léčbu
siponimodem, pokud prospěch z léčby jasně nevyváží riziko pro jednotlivého pacienta
Antiarytmika, přípravky prodlužující QT interval, přípravky snižující srdeční frekvenci

Během zahájení léčby siponimodem nemají být užívána současně antiarytmika třídy Ia prokainamidarytmogenními vlastnostmi, blokátory vápníkových kanálu snižující srdeční frekvenci nebo diltiazemkvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci přípravků společně se siponomodem nejsou k dispozici žádné údaje. Současné použití těchto látek
během zahájení léčby může být spojeno s těžkou bradykardií a srdečním blokádou. Vzhledem
k možnému aditivnímu účinku na srdeční frekvenci nemá být léčba siponimodem obecně zahájena u
pacientů současně léčených těmito látkami nezbytná konzultace s kardiologem kvůli převedení na léčivé přípravky nesnižující srdeční frekvenci
nebo kvůli určení vhodného způsobu monitorování při zahájení léčby.

Betablokátory

Při zahajování léčby siponimodem u pacientů léčených betablokátory je nutná opatrnost kvůli aditivním
účinkům na snížení srdeční frekvence léčených stálou udržovací dávkou siponimodu.

Negativně chronotropní účinek současného podávání siponimodu a propranololu byl zkoumán ve
speciální farmakodynamické/bezpečnostní studii. Přidání propranololu k siponimodu ve
farmakokinetickém/farmakodynamickém ustáleném stavu vykazovalo méně výrazné negativně
chronotropní účinky farmakokinetickém/farmakodynamickém ustáleném stavu
Vakcinace

Použití živých atenuovaných vakcín může vést k riziku infekce, a je proto třeba se mu během léčby
siponimodem a po dobu až 4 týdnů po jejím ukončení vyhnout
Během léčby siponimodem a až 4 týdny po ní může být vakcinace méně účinná. Účinnost vakcinace
není považována za ohroženou, pokud je léčba siponimodem pozastavena v období 1 týden před
očkováním a až do 4 týdnů po očkování. Ve specializované studii fáze I se zdravými dobrovolníky
vykázala vakcinace proti chřipce při současné léčbě siponimodem nebo při kratším přerušení léčby 10 dnů před do 14 dnů po vakcinaciplacebem, zatímco účinnost vakcinace PPV 23 nebyla současnou léčbou siponimodem ovlivněna bod 4.4
Potenciální účinek jiných přípravků na farmakokinetiku siponimodu

Siponimod je metabolizován primárně cytochromem P450 2C9 cytochromem P450 3A4 výsledek lékové interakce na genotypu CYP2C9.

Inhibitory CYP2C9 a CYP3AVzhledem k významnému zvýšení expozice siponimodu se nedoporučuje současné užívání siponimodu
a léčivých přípravků, které způsobují středně silnou inhibici CYP2C9 a středně silnou nebo silnou
inhibici CYP3A4. Tento souběžný lékový režim se může skládat ze středně silného duálního inhibitoru
CYP2C9/CYP3A4 samostatným středně silným nebo silným inhibitorem CYP3A4.

Současné podání flukonazolu v ustáleném stavu a jednorázové dávky siponimodu 4 mg zdravým dobrovolníkům s genotypem
CYP2C9*1*1 vedlo k 2násobnému zvýšení AUC siponimodu. Podle vyhodnocení interakčního
potenciálu s použitím fyziologicky založeného farmakokinetického modelování nejvýše 2násobné zvýšení AUC siponimodu napříč genotypy u libovolného inhibitoru CYP3A4 a
CYP2C9, s výjimkou pacientů s genotypem CYP2C9*2*2. U pacientů s CYP2C9*2*2 se očekává
2,7násobné zvýšení AUC siponimodu v přítomnosti slabých inhibitorů CYP2C9/CYP3A4.

Induktory CYP2C9 a CYP3ASiponimod lze kombinovat s většinou typů induktorů CYP2C9 a CYP3A4. Nicméně s ohledem na
očekávaný pokles expozice siponimodu, je nutné zvážit vhodnost a možný prospěch léčby, pokud je
siponimod kombinován:
- se silnými induktory CYP3A4/středně silnými duálními induktory CYP2C9 nebo středně silnými CYP2C9 induktory v kombinaci se samostatným silným CYP3Ainduktorem u všch pacientů bez ohledu na genotyp
- se středně silnými CYP3A4 induktory pacientů s genotypem CYP2C9*1*3 nebo *2*3.

Za těchto podmínek lze podle hodnocení interakčního potenciálu pomocí PBPK modelování očekávat
významný pokles expozice siponimodu v dávce 2 mg denně v přítomnosti dávky 600 mg rifampicinu CYP2C9 CY2C9*1*1.

Perorální kontraceptiva

Současné podání siponimodu nemělo klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku a farmakodynamiku
kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol a levonorgestrel. Proto účinnost
zkoumaných perorálních kontraceptiv zůstává při léčbě siponimodem zachována.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s perorálními kontraceptivy obsahujícími jiné progestageny,
avšak vliv siponimodu na účinek perorálních kontraceptiv se neočekává.