Trientine tillomed

Předklinické údaje týkající se trientinu prokázaly nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v
klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné
expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití:

Toxicita po opakovaném podávání
Trientin podávaný myším v pitné vodě vykázal zvýšený výskyt zánětů plicního intersticia a
periportální tukové infiltrace jater. Ve slezině samců byla zjištěna proliferace hematopoetických
buněk. U samců byla zaznamenána snížená hmotnost ledvin a tělesná hmotnost a nižší incidence
cytoplazmatické vakuolizace v ledvinách. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích
účinků) byla stanovena přibližně na 92 mg/kg/den u samců a 99 mg/kg/den u samic. U potkanů,
kterým byly podávány perorální dávky trientinu 600 mg/kg/den po dobu 26 týdnů, z
histopatologického vyšetření vyplynula incidence závislá na dávce a závažnost fokální chronické
intersticiální pneumonitidy spojené s fibrózou alveolární stěny. Mikroskopické změny v plicích
byly posouzeny jako známky perzistentní zánětlivé reakce nebo perzistentního toxického účinku
na alveolární buňky. Vzhledem k tomu, že trientin vykazuje dráždivé účinky, odhadovalo se, že
pozorovanou chronickou intersticiální pneumonitidu lze vysvětlit cytotoxickým účinkem
trientinu po akumulaci v epiteliálních buňkách bronchiolů a v alveolárních pneumocytech. Tyto
nálezy nebyly reverzibilní. Hladina NOAEL u potkanů byla stanovena na 50 mg/kg/den u samic,
přičemž u samců nebyla stanovena.

Psi, kterým byly podávány perorální dávky trientinu až do 300 mg/kg/den, vykázali ve studiích
toxicity po opakovaném podávání neurologické a/nebo muskuloskeletální klinické příznaky
(poruchy chůze, ataxie, slabost končetin, třes těla), které jsou přičítány depleci mědi v důsledku
účinku trientinu. Hladina NOAEL byla stanovena na 50 mg/kg/den, což vedlo k dosažení hranic
bezpečnosti asi u 4 samců a u 17 samic vůči terapeutické expozici u člověka.

Genotoxicita
Celkově vykázal trientin pozitivní výsledky ve studiích genotoxicity in vitro, včetně Amesova
testu a testů genotoxicity na savčích buňkách. V testu tvorby mikrojader in vivo u myší byl ale
trientin negativní.

Reprodukční a vývojová toxicita
Když byli hlodavci krmeni po celou dobu březosti stravou obsahující trientin, bylo zjištěno
zvýšení výskytu resorpce a abnormálních plodů v termínu v závislosti na dávce. Účinky mohou
být dány deficiencí mědi a zinku navozenou trientinem.

Lokální snášenlivost
Na základě údajů in silico lze předpokládat, že trientin vykazuje dráždivé a senzibilizační
vlastnosti. Byly hlášeny pozitivní výsledky maximalizačních testů senzibilizačního potenciálu u
morčat.