Granpidam

Účinky ostatních přípravků na sildenafil

In vitro studie
Metabolizmus sildenafilu je zprostředkován převážně cytochromem P450 sildenafilu a induktory těchto enzymů mohou jeho clearance zvýšit. Pro doporučení dávek viz body 4.a 4.3.

In vivo studie
Bylo hodnoceno souběžné podání p.o. sildenafilu a i.v. epoprostenolu
Účinnost a bezpečnost sildenafilu souběžně podávaného s jinou léčbou plicní arteriální hypertenze
léčby nutná opatrnost.

Bezpečnost a účinnost sildenafilu při souběžném podání s jinými inhibitory PDE5 nebyla u pacientů s
plicní arteriální hypertenzí zjišťována
Populační farmakokinetická analýza dat z klinických studií plicní arteriální hypertenze ukázala snížení
clearance sildenafilu a/nebo zvýšení perorální biologické dostupnosti, pokud byl sildenafil podáván
spolu se substráty CYP3A4 či s kombinací substrátů CYP3A4 a beta-blokátorů. Tyto faktory byly
jediné, které statisticky významně ovlivňovaly farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
hypertenzí. Expozice sildenafilu u pacientů užívajících substráty CYP3A4 či substráty CYP3As beta-blokátory byla o 43 % a o 66 % vyšší než u pacientů, kteří tuto skupinu léčivých přípravků
neužívali. Expozice sildenafilu byla 5x vyšší při dávce 80 mg 3x denně ve srovnání s expozicí při dávce
20 mg 3x denně. Toto rozmezí koncentrací pokrývá vzestup expozice sildenafilu pozorovaný ve
specificky navržených studiích lékových interakcí s inhibitory CYP3A4 CYP3A4, např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir
Předpoklad, že induktory CYP3A4 mají značný vliv na farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí, byl potvrzen v interakční studii in vivo s induktorem CYP3A4 bosentanem.

Současné podávání bosentanu 125 mg 2x denně se sildenafilem v dávce 80 mg 3x denně u zdravých dobrovolníků k 63 % snížení AUC sildenafilu. Populační farmakokinetická analýza údajů o
sildenafilu získaných od dospělých pacientů s PAH v klinických studiích zahrnujících 12týdenní studii
k zhodnocení účinnosti a bezpečnosti perorálně podávaného sildenafilu v dávce 20 mg třikrát denně,
přidaného ke stabilní dávce bosentanu sildenafilu při souběžném podávání s bosentanem podobné tomu, které bylo pozorováno u zdravých
dobrovolníků
Účinnost sildenafilu je třeba více monitorovat u pacientů, kteří souběžně užívají silné induktory
CYP3A4, jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka a rifampicin.

Současné podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru, který je vysoce účinným inhibitorem P450, při
rovnovážném stavu sildenafilu. Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu stále kolem 200 ng/ml,
v porovnání s 5 ng/ml při podávání sildenafilu samotného. To je v souladu s výrazným účinkem
ritonaviru na široké spektrum substrátů P450. Vzhledem k těmto výsledkům je současné podávání
sildenafilu a ritonaviru pacientům s plicní arteriální hypertenzí kontraindikováno
Současné podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru, inhibitoru CYP3A4, při rovnovážném stavu



sildenafilu a 210 % vzestupu AUC sildenafilu. Sildenafil neměl žádný účinek na farmakokinetiku
sachinaviru. Pro doporučení dávek viz bod 4.2.

Pokud byla jednotlivá dávka 100 mg sildenafilu podána s erythromycinem, středně silným inhibitorem
CYP3A4, při rovnovážném stavu expozice sildenafilu nebyly pozorovány známky vlivu azithromycinu eliminační konstantu nebo následný poločas sildenafilu nebo jeho hlavních cirkulujících metabolitů.
Není potřeba úprava dávek. Cimetidin CYP3A4, způsoboval 56 % vzestup plazmatických koncentrací sildenafilu, pokud byl podáván zdravým
dobrovolníkům současně se sildenafilem v dávce 50 mg. Není potřeba
úprava dávek.

Nejsilnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a itrakonazol mají zřejmě účinky podobné jako
ritonavir zřejmě účinek mezi účinkem ritonaviru a inhibitory CYP3A4 jako je sachinavir nebo erythromycin,
předpokládá se sedminásobný vzestup expozice. Proto jsou-li užívány inhibitory CYP3A4, je
doporučena úprava dávkování, viz bod 4.2.

Populační farmakokinetická analýza u pacientů s plicní arteriální hypertenzí naznačuje, že souběžné
podání beta-blokátorů v kombinaci se substráty CYP3A4 může vyústit v další vzestup expozice
sildenafilu ve srovnání s podáním samotných substrátů CYP3A4.

Grapefruitová šťáva je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně a může vést k
mírnému vzestupu plazmatických hladin sildenafilu. Není potřeba úprava dávek, nicméně se
nedoporučuje souběžné podání sildenafilu a grapefruitové šťávy.

Jednotlivá dávka antacid sildenafilu.

Současné podávání perorální antikoncepce farmakokinetiku sildenafilu žádný vliv.

Nikorandil je hybridní aktivátor draslíkových kanálů a nitrát. Vzhledem k nitrátové složce má potenciál
k závažným interakcím se sildenafilem
Účinky sildenafilu na jiné přípravky

In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor cytochromu P450, izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4
Neexistují data týkající se interakce sildenafilu a nespecifických inhibitorů fosfodiesterázy, jako je
teofylin a dipyridamol.

In vivo studie
Při podání sildenafilu oba metabolizovány na CYP2C9, nebyly pozorovány žádné interakce.

Sildenafil neměl významný vliv na expozici atorvastatinu že sildenafil nemá klinicky významný účinek na CYP3A4.
Žádné interakce nebyly pozorovány ani mezi sildenafilem Sildenafil


Sildenafil maximální hladinou alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Ve studii se zdravými dobrovolníky vedl sildenafil při rovnovážném stavu vzestupu AUC bosentanu dospělých pacientů s PAH na základní léčbě bosentanem souběžném podávání sildenafilu v ustáleném stavu menším rozsahu souběžném podávání s 80 mg sildenafilu 3x denně
Ve specifické studii interakcí, kde byl sildenafil hypertenzních pacientů, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg.
Odpovídající přídatné snížení diastolického tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tato přídatná snížení tlaku byla
srovnatelná s podáním samotného sildenafilu zdravým dobrovolníkům.

Ve třech specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplázií prostaty stabilizovaným na terapii doxazosinem podáván současně doxazosin diastolického krevního tlaku vleže průměrně o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg v uvedeném pořadí
a průměrný pokles krevního tlaku vestoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg. Když byly sildenafil
a doxazosin podávány současně pacientům stabilizovaným na léčbě doxazosinem, byly vzácně hlášeny
případy pacientů, kteří měli epizody symptomatické posturální hypotenze. Tato hlášení zahrnovala
závrať a točení hlavy, ale nikoliv synkopy. Současné podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-
blokátory může u některých vnímavých pacientů vést k symptomatické hypotenzi
Sildenafil jenž je substrátem/inhibitorem CYP3A4, v rovnovážném stavu.

Ve shodě se známými účinky sildenafilu na metabolizmus oxidu dusnatého/cyklického guanosin
monofosfátu současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno
Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné podávání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno
Sildenafil nemá žádný klinicky významný dopad na plazmatické hladiny perorálních kontraceptiv

Přidání jedné dávky sildenafilu k sakubitrilu/valsartanu v ustáleném stavu u pacientů s hypertenzí bylo
spojeno s významně větším snížením krevního tlaku ve srovnání s podáváním samotného
sakubitrilu/valsartanu. Proto je třeba opatrnosti při zahájení léčby sildenafilem u pacientů léčených
sakubitrilem/valsartanem.

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.