AGOMELATINE GLENMARK -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Agomelatine Glenmark 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje agomelatinum et acidum citricum odpovídající agomelatinum mg (jako agomelatinum et acidum citricum (1:1)).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Žluté oválné bikonvexní potahované tablety o rozměrech 9 x 4,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Agomelatin Glenmark je indikován k léčbě depresivních epizod u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je 25 mg jednou denně užitá perorálně před spaním.
Po dvou týdnech léčby, pokud nedojde ke zlepšení příznaků, může být dávka zvýšena na 50 mg
jednou denně, tedy dvě 25mg tablety, užité najednou před spaním.

Rozhodnutí zvýšit dávku musí být učiněno s přihlédnutím k vyššímu riziku zvýšení aminotransferáz.
Jakékoliv zvýšení dávky na 50 mg má být provedeno na základě zhodnocení poměru přínos/riziko pro
pacienta a s pečlivým monitorováním jaterních funkcí.

U všech pacientů mají být provedeny testy jaterních funkcí před zahájením léčby. Léčba nemá být
zahájena, pokud aminotransferázy přesahují 3násobek horní hranice normy (viz body 4.3 a 4.4).

Během léčby mají být aminotransferázy pravidelně monitorovány po přibližně třech týdnech, šesti
týdnech léčby (konec akutní fáze), dvanácti týdnech a dvaceti čtyřech týdnech (konec udržovací fáze)
a poté tehdy, pokud je to klinicky indikováno (viz také bod 4.4). Léčba má být zastavena, pokud
aminotransferázy přesáhnou 3násobek horní hranice normy (viz body 4.3 a 4.4).

Při zvýšení dávky by měly být znovu provedeny testy jaterních funkcí se stejnou četností, jako při
zahájení léčby.

Délka léčby
Pacienti trpící depresí by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, nejméně 6 měsíců, aby bylo
zajištěno, že již nemají žádné příznaky.

Převedení léčby z antidepresiv SSRI/SNRI na agomelatin
Po vysazení antidepresiva ze skupiny SSRI/SNRI mohou pacienti zaznamenat příznaky z vysazení.

O ukončení léčby je třeba se informovat v SmPC aktuálního SSRI/SNRI, aby se těmto příznakům
předešlo. Léčba agomelatinem může být zahájena ihned, jakmile se začne s postupným vysazováním
SSRI/SNRI (viz bod 5.1).

Ukončení léčby
Při ukončení léčby není nutné postupné snižování dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost agomelatinu (25 až 50 mg/den) byla stanovena u starších depresivních pacientů
(< 75 let). U pacientů starších ≥75 let nebyl účinek agomelatinu prokázán. Proto pacienti této věkové
skupiny nemají agomelatin užívat (viz body 4.4 a 5.1). Není třeba úprava dávkování v souvislosti s
věkem (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány významné změny farmakokinetických
parametrů agomelatinu. Existují však pouze omezené údaje o použití agomelatinu u depresivních
pacientů s těžkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Proto je nutná opatrnost, je-li
agomelatin předepisován těmto pacientům.

Porucha funkce jater
Agomelatin je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost agomelatinu u dětí od 2 let v léčbě depresivních epizod nebyla dosud
stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.4). Neexistuje žádné relevantní použití
agomelatinu u dětí od narození do věku 2 let při léčbě depresivních epizod.

Způsob podání
Perorální podání.
Potahované tablety přípravku Agomelatine Glenmark mohou být užívány nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Porucha funkce jater (tj. cirhóza nebo aktivní jaterní onemocnění) nebo aminotransferázy převyšující
3násobek horní hranice normy (viz body 4.2 a 4.4).

Souběžné podávání silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování jaterních funkcí
Po uvedení na trh byly u pacientů léčených agomelatinem hlášeny případy poškození jater včetně
jaterního selhání (u pacientů s jaterními rizikovými faktory bylo výjimečně hlášeno několik případů s
fatálním následkem nebo transplantací jater), zvýšení hladiny jaterních enzymů na více než 10násobek
horní hranice normálního rozmezí, hepatitidy a žloutenky (viz bod 4.8). K většině případů došlo
během prvních měsíců léčby. Forma jaterního poškození je převážně hepatocelulární se zvýšenou
koncentrací aminotransferáz v séru, které se obvykle vrátí k normálním hodnotám po ukončení léčby
agomelatinem.

Opatrnosti je třeba před zahájením léčby a pečlivé monitorování má být prováděno po celou
dobu léčby u všech pacientů, zvláště u pacientů s rizikovými faktory poškození jater nebo se
současným užíváním léčivých přípravků spojených s rizikem poškození jater.

• Před zahájením léčby
Léčba přípravkem Agomelatine Glenmark má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a
rizika u pacientů s rizikovými faktory poškození jater např.:
- s obezitou/ nadváhou/ nealkoholovým steatotickým postižením jater, diabetem
- s abúzem alkoholu a/nebo značným příjmem alkoholu
a u pacientů současně užívající léčivé přípravky spojené s rizikem poškození jater.

Vstupní testy jaterních funkcí mají být provedeny u všech pacientů a léčba nesmí být zahájena u
pacientů se vstupními hodnotami ALT a/nebo AST >3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz
bod 4.3). Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Agomelatine Glenmark pacientům se zvýšenými
aminotransferázami před léčbou (> horní limit normálního rozmezí a ≤3násobek horního limitu
normálního rozmezí).

• Frekvence jaterních testů
- před zahájením léčby
- a poté:
- po přibližně 3 týdnech,
- po přibližně 6 týdnech (konec akutní fáze),
- po přibližně 12 a 24 týdnech (konec udržovací fáze),
- a poté, pokud je to klinicky indikováno.
- Při zvýšení dávky mají být znovu provedeny testy jaterních funkcí se stejnou četností, jako při
zahájení léčby.

U každého pacienta, u něhož dojde ke zvýšení koncentrací sérových aminotransferáz, mají být testy
jaterních funkcí opakovány do 48 hodin.
• Během léčby
Léčba přípravkem Agomelatine Glenmark má být okamžitě ukončena, jestliže:
- se u pacienta objeví symptomy nebo projevy možného jaterního poškození (např. tmavá moč,
světlé zbarvení stolice, zežloutnutí kůže/očí, bolest v pravé horní části břicha, neustupující nově
vzniklá a nevysvětlitelná únava).
- zvýšení koncentrací sérových aminotransferáz převýší 3násobek horního limitu normálního
rozmezí.

Po ukončení léčby agomelatinem mají být opakovány testy jaterních funkcí do té doby, dokud se
hladiny sérových aminotransferáz nevrátí do normálního rozmezí.

Použití u pediatrické populace
Agomelatine Glenmark se nedoporučuje k léčbě deprese u pacientů do 18 let, jelikož bezpečnost a
účinnost agomelatinu v této věkové skupině nebyla stanovena. V klinických studiích u dětí a
dospívajících, léčených jinými antidepresivy, bylo častěji pozorováno suicidální chování
(sebevražedné pokusy a myšlenky na sebevraždu) a hostilní chování (především agresivita, projevy
odporu a hněv) ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem (viz bod 4.2).

Starší pacienti
U pacientů starších ≥ 75 let nebyl účinek agomelatinu prokázán, proto pacienti této věkové skupiny
nemají agomelatin užívat (viz také body 4.2 a 5.1).

Použití u starších pacientů s demencí
Agomelatine Glenmark nemá být užíván k léčbě depresivních epizod u starších pacientů s demencí
vzhledem k tomu, že u těchto pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost agomelatinu.

Bipolární porucha / mánie / hypománie
Agomelatine Glenmark má být používán s opatrností u pacientů s bipolární poruchou, manickou nebo
hypomanickou epizodou v anamnéze a má být vysazen, pokud se u pacienta rozvinou manické
příznaky (viz bod 4.8).

Sebevražda / myšlenky na sebevraždu
Depresivní porucha je spojena se zvýšeným rizikem myšlenek na sebevraždu, sebepoškozování a
sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do nástupu významné
remise depresivní poruchy. Jelikož ke zlepšení nemusí dojít během několika prvních týdnů léčby nebo
déle, pacienti mají být pečlivě sledováni, dokud k takovému zlepšení nedojde. Všeobecná klinická
zkušenost je, že riziko sebevraždy se může zvýšit v časných fázích uzdravování.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří
vykazují významný stupeň sebevražedných představ, mají vyšší riziko myšlenek na sebevraždu nebo
pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem
kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých pacientech trpících psychiatrickými
poruchami prokázala u antidepresiv vyšší riziko sebevražedného chování u pacientů do 25 let ve
srovnání s placebem.

Pacienti a zvláště ti, kteří mají vysoké riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to především
na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni na to, že
je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, známky sebevražedného chování nebo myšlenek na
sebevraždu a neobvyklé změny chování, a že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat
lékařskou pomoc.

Kombinace s inhibitory CYP1A2 (viz body 4.3 a 4.5)
Opatrnosti je třeba, pokud je přípravek Agomelatine Glenmark předepsán se středně silnými inhibitory
CYP1A2 (např. propranolol, enoxacin), což může vést ke zvýšení expozice agomelatinu.

Obsah sodíku
Agomelatine Glenmark obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné interakce ovlivňující agomelatin
Agomelatine je metabolizován zejména prostřednictvím cytochromu P450, izoenzymu 1A2 (CYP1A2)
(90 %) a CYP2C9/19 (10 %). Léčiva, která interagují s těmito izoenzymy, mohou snížit nebo zvýšit
biologickou dostupnost agomelatinu.

Fluvoxamin, což je silný inhibitor CYP1A2 a středně silný inhibitor CYP2C9, významně inhibuje
metabolismus agomelatinu, což vede k 60násobnému (rozmezí 12-412) zvýšení expozice agomelatinu.
Proto je současné podávání přípravku Agomelatine Glenmark se silnými inhibitory CYP1A2 (např.
fluvoxamin, ciprofloxacin) kontraindikováno.

Kombinace agomelatinu s estrogeny (středně silnými inhibitory CYP1A2) vede k několikanásobnému
zvýšení expozice agomelatinu. Ačkoli se u 800 pacientů léčených v kombinaci s estrogeny neobjevily
specifické bezpečnostní signály, je potřeba opatrnosti, pokud je předepsán agomelatin s ostatními
středně silnými inhibitory CYP1A2 (např. propranolol, enoxacin), a to až do doby, kdy bude získáno
více zkušeností (viz bod 4.4).

Rifampicin, který je induktorem všech tří cytochromů podílejících se na metabolismu agomelatinu,
může snížit biologickou dostupnost agomelatinu.

Kouření indukuje CYP1A2 a bylo prokázáno, že snižuje biologickou dostupnost agomelatinu, zejména
u těžkých kuřáků (> 15 cigaret/den) (viz bod 5.2).

Potenciál agomelatinu ovlivňovat jiné léčivé přípravky
In vivo agomelatin neindukuje izoenzymy cytochromu P450. Agomelatin neinhibuje in vivo CYP1Aani ostatní izoenzymy cytochromu P450 in vitro. Proto agomelatin neovlivňuje expozici léčivých
přípravků metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450.

Ostatní léčivé přípravky
V cílové populaci v I. fázi klinického hodnocení nebyly zjištěny důkazy o farmakokinetické nebo
farmakodynamické interakci s léčivými přípravky, které by mohly být předepsány současně
s agomelatinem: benzodiazepiny, lithium, paroxetin, flukonazol a theofylin.

Alkohol
Kombinace agomelatinu a alkoholu se nedoporučuje.

Elektrokonvulzivní terapie (ECT)
Nejsou zkušenosti se současným používáním agomelatinu a ECT. Studie na zvířatech neprokázaly
prokonvulzivní vlastnosti (viz bod 5.3). Z toho důvodu jsou klinické dopady současné léčby ECT s
agomelatinem považovány za nepravděpodobné.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání agomelatinu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství)
nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh
těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Podávání
přípravku Agomelatine Glenmark v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se agomelatin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování agomelatinu/metabolitů do
mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence /kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Agomelatine Glenmark.

Fertilita
Reprodukční studie na potkanech a králících neprokázaly žádný účinek agomelatinu na fertilitu (viz
bod 5.3)

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Agomelatin má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k tomu, že závratě a
somnolence jsou časté nežádoucí účinky, mají být pacienti upozorněni, aby sledovali svou schopnost
řídit vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky byly obvykle lehké nebo středně těžké a vyskytovaly se v průběhu prvních dvou
týdnů léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy, nauzea a závratě.

Tyto nežádoucí účinky byly obvykle přechodné a obecně nevedly k ukončení léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly pozorovány v placebem kontrolovaných nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle následujícího systému: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ až <1/10); méně časté (≥ 1/1000 až <1/100); vzácné (≥ 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit). Četnosti nebyly upraveny pro placebo.

Třídy orgánových
systémů
Četnost  琀攀爀洀渀حي倀爀攀昀攀爀漀瘀愀渀 
倀獹挀栀椀愀琀爀椀挀欀⁰漀爀甀挀栀礀 Časté �穫漀猀琀 
䄀扮潲洀氀渀 猀湹⨀ 
Méně časté Sebevražedné myšlenky nebo chování (viz bod
4.4) 
䄀杩琀潶愀湯猀琀 愀 猀潵癩猀攀樀挀 猀祭瀀琀潭礀⨀
樀愀歯 
podrážděnost a neklid)
Agresivita*
Noční můry⨀ 
Mánie/hypománie*  
Tyto symptomy mohou být také způsobeny
základním RQHPRFQ
QtPYL]ERG
Stav zmatenosti*
Vzácné Halucinace*
Poruchy nervového
systému
Velmi časté 䈀漀氀攀猀琠栀污瘀礀 
Časté Závrať 
匀漀洀湯氀攀湣攀 
䤀湳潭湩攀 
Méně časté 䴀椀杲湡 
倀愀爀攀獴攀稀椀攀 
栠渀潨漀甀سمم匀礀渀摲潭 湥歬椀摮⨀ 
嘀稀挀渀 䄀欀愀瑩稀楥⨀ 
倀潲畣桹歡 Méně časté Rozmazané vidění 
倀潲畣桹⁵挀桡 愀 
氀愀批爀椀湴甀 
Méně časté Tinitus⨀ 
䜀愀獴爀漀椀渀琀攀獴椀渀氀渀 
灯爀甀挀桹 
Časté N愀甀稀攀愀 
Průjem 
娀挀瀀愀 
Bolest břicha 
娀瘀爀愀挀攀渀⨀ 
倀潲甀挀桹 樀愀琀攀爀⁡ 
žlučových cest
Časté Zvýšené hladiny ALT a/nebo AST (v 栠سمم歬椀湩挀欀
studiích, vyšší hodnoty než >3násobek horní
hranice normálních hodnot pro ALT a /nebo
AST byly zaznamenány u 1,2 % pacientů
léčených agomelatinem v dávce 25 mg/den a u
2,6 % pacientů léčených agomelatinem v dávce
50 mg/den versus 0,5 % pacientů užívajících
placebo.
Méně časté Zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy*
(GGT) (>3násobek horní hranice normálních
hodnot)
Vzácné Hepatitida
=YêãHQtKODGLQ\DONDOLFNpIRVIDWi]\
!QiVREHN
horní hranice normálních hodnot)
Jaterní selhání*(1)
äORXWHQND*
3RUXFK\N
$åHD
SRGNRåQtWNiQ

Méně časté 䠀祰攀爀桩摲愀 
Ekzém 
倀牵物琀甀猀⨠ 
Kopřivka* 
嘀稀挀渀 Erytematózní vyrážka 
伀琀潫 obličeje a angioedém* 
倀潲畣栀礠猀癡氀潶 愀 
歯猀琀攀爀滭 猀潵猀琀愀癹 愀 
pojivové tkáně
Časté 䈀漀氀攀獴 稀愀搀 
Méně časté 䴀礀愀氀最椀攀‪ 
倀潲畣桹 氀攀搀癩渠愀 
močových cest 
嘀稀挀渀 Retence moči⨀ 
䌀攀氀歯瘀⁰漀爀甀挀桹 愀 
reakce v místě aplikace 
Časté �湡癡 
Vyšetření Časté 娀盽騀攀滭 tělesné hmotnosti⨀ 
Méně časté Snížení tělesné hmotnosti⨀ 
*Frekvence je vypočtena z klinických studií na nežádoucí účinky zjištěných ze spontánního hlášení (1) U
pacientů s jaterními rizikovými faktory bylo výjimečně hlášeno několik případů s fatálním následkem nebo
transplantací jater.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy
Existují pouze omezené zkušenosti s předávkováním agomelatinem. Zkušenosti ukázaly, že při
předávkování agomelatinem byly hlášeny bolesti epigastria, somnolence, únava, agitovanost, úzkost,
napětí, závrať, cyanóza nebo malátnost.

Jedna osoba, která užila 2,450 mg agomelatinu, se spontánně uzdravila bez kardiovaskulárních a
biologických abnormalit.

Léčba předávkování
Specifické antidotum agomelatinu není známo. Léčba předávkování má spočívat v léčbě klinických
symptomů a v běžném monitorování. Doporučuje se lékařský dohled na specializovaném pracovišti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX22

Mechanismus účinku
Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a antagonista 5-HT2C receptorů.
Studie zjišťující vazbu na receptory ukazují, že agomelatin nemá účinek na vychytávání monoaminů a
nemá afinitu vůči α, β adrenergním, histaminergním, cholinergním, dopaminergním a
benzodiazepinovým receptorům.

Agomelatin resynchronizuje cirkadiánní rytmy u zvířecích modelů s narušením cirkadiánní rytmicity.
Agomelatin zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu specificky ve frontální kůře a nemá žádný
vliv na extracelulární hladiny serotoninu.

Farmakodynamické účinky
Agomelatin prokázal antidepresivům podobný účinek na zvířecích modelech deprese (test naučené
bezmocnosti, test beznaděje, chronický mírný stres) i na modelech s desynchronizací cirkadiánního
rytmu a na modelech souvisejících se stresem a úzkostí.

U lidí má agomelatin pozitivní vliv na posun fází; vyvolává předsunutí fáze spánku, pokles tělesné
teploty a uvolňování melatoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost agomelatinu u depresivních epizod byla testována v klinickém programu
zahrnujícím 7 900 pacientů léčených agomelatinem.

Bylo provedeno deset placebem kontrolovaných studií ke zhodnocení krátkodobé účinnosti
agomelatinu u depresivních poruch u dospělých, s fixní dávkou a/nebo zvýšením dávky. Na konci
léčby (6 nebo 8 týdnů) byla v šesti z deseti krátkodobých, dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studií prokázána signifikantní účinnost agomelatinu v dávce 25-50 mg. Primární
cílový parametr byl změna v HAMD-17 skóre oproti vstupním hodnotám. Ve dvou studiích
agomelatin neprokázal rozdíl proti placebu, v těchto dvou studiích prokázal aktivní komparátor
paroxetin a fluoxetin citlivost vůči testu. Agomelatin nebyl přímo porovnán s paroxetinem a
fluoxetinem, protože tyto komparátory byly přidány, aby zajistily zkoušku senzitivity ve studii. V
dalších dvou studiích nebylo možno dospět k žádnému závěru, jelikož aktivní komparátory, paroxetin
a fluoxetin, neprokázaly rozdíl oproti placebu. Nicméně v těchto studiích nebylo povoleno zvýšit
počáteční dávku agomelatinu, paroxetinu nebo fluoxetinu, i když odpověď nebyla adekvátní.

Účinnost byla také prokázána u pacientů s depresivními epizodami (vstupní HAM-D ≥ 25) ve všech
pozitivních, placebem kontrolovaných studiích.

Procenta terapeutických odpovědí byla statisticky signifikantně vyšší u agomelatinu v porovnání s
placebem.

Superiorita (2 studie) nebo noninferiorita (4 studie) byly prokázány v šesti ze sedmi studií účinnosti u
heterogenní populace depresivních dospělých pacientů versus SSRI/SNRI (sertralin, escitalopram,
fluoxetin, venlafaxin nebo duloxetin). Antidepresivní účinek byl zhodnocen pomocí HAMD-17 skóre
jako primární nebo sekundární cílový parametr.

Zachování antidepresivní účinnosti bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti odpovídající
na akutní otevřenou léčbu agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně během 8/10 týdnů byli
randomizováni k léčbě agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně nebo placebem po dobu dalších
měsíců. Agomelatin v dávce 25-50 mg jednou denně prokázal statisticky signifikantní superioritu ve
srovnání s placebem (p= 0,0001) v primárním parametru účinnosti v prevenci relapsu deprese,
hodnoceným na základě doby do relapsu. Výskyt relapsu během šestiměsíčního dvojitě zaslepeného
období následného sledování byl 22 % ve skupině léčené agomelatinem a 47 % u placeba.

Agomelatin nemění bdělost během dne a paměť u zdravých dobrovolníků. U pacientů s depresí léčba
agomelatinem v dávce 25 mg zvýšila podíl spánku pomalých vln bez ovlivnění zastoupení a latence
REM spánku (Rapid Eye Movement). Agomelatin v dávce 25 mg také vyvolal zvýšení rychlosti
nástupu spánku a v minimální míře zvýšení srdeční frekvence. Na základě hodnocení pacientů
agomelatin od prvního týdne léčby významně zkrátil spánkovou latenci, zlepšil kvalitu spánku, a to
bez výskytu ospalosti během dne.

Ve specifické srovnávací studii sexuálních dysfunkcí, kde bylo porovnáváno skóre navození vzrušení
nebo orgasmu pomocí stupnice SEXFX (Sex Effects Scale), byl u pacientů v remisi deprese léčených
agomelatinem zjištěn numerický trend (ne statisticky signifikantní) k nižšímu výskytu sexuálních
dysfunkcí oproti pacientům léčeným venlafaxinem. Souhrnná analýza studií pomocí stupnice ASEX
(Arizona Sexual Experience Scale) prokázala, že agomelatin nezpůsoboval sexuální dysfunkce. U
zdravých dobrovolníků agomelatin zachovával sexuální funkce ve srovnání s paroxetinem.

Agomelatin měl v klinických studiích neutrální účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak.

Ve studii navržené ke zhodnocení symptomů z vysazení pomocí seznamu Discontinuation Emergent
Signs and Symptoms (DESS) u pacientů v remisi deprese agomelatin nevyvolal syndrom z vysazení
po náhlém ukončení léčby.

Na základě hodnocení studií na zdravých dobrovolnících pomocí zvláštní vizuální analogové stupnice
nebo podle dotazníku ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list) nemá agomelatin
potenciál k tomu, aby byl zneužíván.

Placebem kontrolovaná 8týdenní studie s agomelatinem v dávce 25-50 mg/den u starších depresivních
pacientů (≥ 65 let, n= 222, z toho 151 pacientů léčených agomelatinem) prokázala statisticky
signifikantní rozdíl 2,67 bodů celkového skóre HAM-D, primárního sledovaného ukazatele. Analýza
poměru respondérů byla ve prospěch agomelatinu. Žádné zlepšení nebylo pozorováno u velmi starých
pacientů (≥ 75 let, n= 69, z toho 48 pacientů léčených agomelatinem). Tolerance agomelatinu u
starších pacientů byla srovnatelná s tolerancí u mladších dospělých.

Specifická, kontrolovaná, 3týdenní studie byla provedena u pacientů trpících depresivním
onemocněním, u nichž nedošlo k dostatečnému zlepšení při léčbě paroxetinem (SSRI) nebo
venlafaxinem (SNRI). Pokud byla léčba převedena z těchto antidepresiv na agomelatin, po ukončení
léčby SSRI nebo SNRI se objevují příznaky z vysazení, a to po náhlém ukončení nebo postupném
vysazování předchozí léčby. Tyto příznaky z vysazení mohou být zaměněny s nedostatečnou ranou
účinností agomelatinu.

Procento pacientů s nejméně jedním příznakem z vysazení za jeden týden po ukončení léčby
SSRI/SNRI bylo nižší ve skupině s dlouhým vysazováním (postupné vysazování předchozího
SSRI/SNRI během 2 týdnů) než ve skupině s krátkým vysazováním (postupné vysazování
předchozího SSRI/SNRI během 1 týdne) a ve skupině s náhlou změnou léčby (náhlé vysazení): 56,%, 62,6 % a 79,8 %, v daném pořadí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií u jedné
nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě depresivních epizod (informace o použití u
pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a biologická dostupnost
Po perorálním podání je agomelatin rychle a dobře (≥ 80 %) absorbován. Absolutní biologická
dostupnost je nízká (< 5 % při terapeutické perorální dávce) a interindividuální variabilita je značná.
Biologická dostupnost je vyšší u žen ve srovnání s muži. Biologická dostupnost se zvyšuje užíváním
perorálních kontraceptiv a snižuje kouřením. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za
až 2 hodiny.

V terapeutickém dávkovacím rozmezí se systémová expozice agomelatinu zvyšuje proporcionálně s
dávkou. Při vyšších dávkách dochází k saturaci efektu prvního průchodu játry.

Příjem potravy (běžné jídlo nebo jídlo s vysokým obsahem tuku) nemění biologickou dostupnost nebo
rychlost absorpce. Variabilita se zvyšuje s hodně tučným jídlem.

Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 35 litrů a vazba na proteiny krevní plazmy je 95 %
bez ohledu na koncentraci a nemění se s věkem ani u pacientů s poruchou funkce ledvin, ale volná
frakce je dvojnásobná u pacientů s poruchou funkce jater.

Biotransformace
Po perorálním podání je agomelatin rychle metabolizován, především cestou jaterního CYP1A2;
izoenzymy CYP2C9 a CYP2C19 jsou také zahrnuty, ale s nízkým přispěním.

Hlavní metabolity, hydroxylovaný a demetylovaný agomelatin, jsou neúčinné, rychle se konjugují a
vylučují močí.

Eliminace
Eliminace je rychlá, průměrný plazmatický poločas činí 1 až 2 hodiny a clearance je vysoká (přibližně
1100 ml/min) a převážně metabolická.

Exkrece probíhá převážně močí (80 %), a to ve formě metabolitů, zatímco množství nezměněného
agomelatinu v moči je zanedbatelné.

Kinetika se při opakovaném podávání nemění.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány významné změny farmakokinetických
parametrů agomelatinu (n= 8, jediná dávka 25 mg), ale opatrnost je nutná u pacientů s těžkou nebo
středně těžkou poruchou funkce ledvin, protože jsou u těchto pacientů k dispozici pouze omezené
klinické údaje (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Ve specifické studii zahrnující cirhotické pacienty s chronickou lehkou (Child-Pugh typ A) nebo
středně těžkou (Child-Pugh typ B) poruchou funkce jater byla expozice agomelatinu v dávce 25 mg
výrazně zvýšena (70krát u pacientů s Child-Pugh typ A a 140krát s Child-Pugh typ B) ve srovnání se
srovnatelnými zdravými dobrovolníky (věk, tělesná hmotnost a kouření) bez poruchy funkce jater (viz
bod 4.2, 4.3 a 4.4).

Starší pacienti
Ve farmakokinetické studii u starších pacientů (≥ 65 let) bylo prokázáno, že při dávce 25 mg byly
průměrné hodnoty AUC přibližně 4krát vyšší a průměrné hodnoty Cmax 13krát vyšší u starších
pacientů ≥ 75 let v porovnání s pacienty mladšími < 75 let. Celkový počet pacientů užívajících dávku
50 mg byl příliš nízký na vyvození jakýchkoliv závěrů. Není třeba žádná úprava dávkování u starších
pacientů.

Etnické skupiny
Nejsou k dispozici údaje o vlivu rasy na farmakokinetiku agomelatinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po jednorázovém a opakovaném podání vysokých dávek byly pozorovány sedativní účinky u myší,
potkanů a opic.

U hlodavců byla pozorována výrazná indukce CYP2B a středně silná indukce CYP1A a CYP3A od
dávky 125 mg/kg/den, zatímco u opic byla indukce mírná u CYP2B a CYP3A v dávce 375 mg/kg/den.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání nebyla u hlodavců ani u opic pozorována
hepatotoxicita.

Agomelatin prostupuje do placenty a plodů březích potkaních samic.

Reprodukční studie provedené na potkanech a králících neprokázaly žádný účinek agomelatinu na
fertilitu, embryofetální vývoj a prenatální a postnatální vývoj.

Řada standardních in vitro a in vivo testů genotoxicity neprokázala mutagenní nebo klastogenní
potenciál agomelatinu.

Ve studiích kancerogenity agomelatin vyvolal zvýšení výskytu jaterních nádorů u potkanů a myší při
dávce nejméně 110krát vyšší, než je terapeutická dávka. Jaterní nádory nejpravděpodobněji souvisí s
indukcí enzymů specifickou pro hlodavce. Četnost benigních fibroadenomů mammy pozorovaná u
potkanů byla zvýšená u vysokých expozicí (60násobek expozice terapeutické dávky), ale zůstala ve
stejných rozmezích jako u kontrol.

Farmakologické studie bezpečnosti neprokázaly účinek agomelatinu na hERG (human Ether à-go-go
Related Gene) proud nebo na akční potenciál Purkyňových buněk u psů. Agomelatin neprokázal
prokonvulzivní vlastnosti u myší a potkanů při dávkách až do 128 mg/kg aplikovaných
intraperitoneálně.

Nebyly pozorovány žádné účinky agomelatinu na chování mláďat, na zrakové a reprodukční funkce.
Byly zaznamenány mírné na dávce nezávislé poklesy tělesné hmotnosti v závislosti na
farmakologických vlastnostech a zanedbatelné vlivy na mužský reprodukční systém bez poškození
reprodukční schopnosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
− Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
− Mannitol
− Povidon K30
− Koloidní bezvodý oxid křemičitý
− Krospovidon typ A
− Natrium-stearyl-fumarát
− Magnesium-stearát
− Kyselina stearová

Potahová vrstva:
− Hypromelosa
− Makrogol 6000
− Oxid titaničitý (E 171)
− Mastek
− Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistr balený v krabičkách.
Balení obsahující 14, 28, 30, 84, 90 a 98 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
Praha 4
140 78
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

30/170/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 1.