Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Abiraterone Heaton 250 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jedna tableta obsahuje abirateroni acetas 250 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 180 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Bílé až téměř bílé oválné tablety přibližně 16 mm dlouhé a 9,5 mm široké s vyraženým „ATN“ na
jedné straně a „250“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Abiraterone Heaton je indikován spolu s prednisonem nebo prednisolonem:
- k léčbě nově diagnostikovaného, vysoce rizikového metastazujícího hormonálně senzitivního
karcinomu prostaty (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u dospělých mužů v
kombinaci s androgen-deprivační léčbou (ADT) (viz bod 5.1)
- k léčbě metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (metastatic castration
resistant prostate cancer, mCRPC) u dospělých mužů, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně
symptomatičtí po selhání androgen-deprivační léčby a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky
indikována (viz bod 5.1);
- k léčbě mCRPC u dospělých mužů, jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém
režimu založeném na docetaxelu nebo po něm.

4.2 Dávkování a způsob podání

Tento přípravek je předepisován lékařem se specializací v příslušném oboru.

Dávkování

Doporučená dávka je 1 000 mg (čtyři 250mg tablety) jako jednorázová denní dávka, která se nesmí
užít s jídlem (viz „Způsob podání“ níže). Užívání tablet s jídlem zvyšuje systémovou expozici
abirateronu (viz body 4.5 a 5.2).

Dávkování prednisonu nebo prednisolonu
Při mHSPC se Abiraterone Heaton užívá s 5 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.

Při mCRPC se Abiraterone Heaton užívá s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.

U pacientů bez chirurgické kastrace musí léková kastrace pomocí analog hormonu uvolňujícího
luteinizační hormon (LHRH) během léčby pokračovat.

Doporučené sledování
Před zahájením léčby, každé dva týdny během prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno
měřit hodnoty transamináz v séru. Jednou měsíčně je nutno kontrolovat krevní tlak, hladinu draslíku v
séru a retenci tekutin. Pacienty se závažným rizikem městnavého srdečního selhání je však nutno
během prvních tří měsíců léčby monitorovat každé 2 týdny a dále měsíčně (viz bod 4.4).

U pacientů s preexistující hypokalemií nebo u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem
Abiraterone Heaton vyvine hypokalemie, je nutno zvážit udržování hladin draslíku na ≥ 4,0 mmol/l.
U pacientů, u kterých se vyvinou toxicity stupně ≥ 3, včetně hypertenze, hypokalemie, edému a jiných
nemineralokortikoidních toxicit, je nutno léčbu ukončit a zahájit potřebná léčebná opatření. Léčbu
přípravkem Abiraterone Heaton nelze obnovit, dokud se příznaky toxicity nezlepší na stupeň 1 nebo
k počátečním hodnotám.
V případě vynechání dávky buď přípravku Abiraterone Heaton nebo prednisonu či prednisolonu se
v léčbě pokračuje další den obvyklou denní dávkou.

Hepatotoxicita
U pacientů, u nichž se během léčby vyvine hepatotoxicita [zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)
nebo aspartátaminotransferázy (AST) nad 5násobek horní hranice normálu (ULN)], je nutno okamžitě
přerušit léčbu (viz bod 4.4). Obnovení léčby po návratu funkčních jaterních testů k výchozímu stavu
u pacienta může být provedeno sníženou dávkou 500 mg (dvě tablety) jednou denně. U pacientů,
u nichž byla léčba znovu zahájena, je nutno monitorovat transaminázy alespoň jednou za dva týdny po
dobu tří měsíců a dále jednou za měsíc. Objeví-li se hepatotoxicita i u snížené dávky 500 mg denně,
má být léčba ukončena.

Objeví-li se závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST 20násobná oproti ULN) kdykoli během léčby, je
nutno léčbu ukončit a u těchto pacientů nemá být léčba znovu zahájena.

Porucha funkce jater
U pacientů s již existující lehkou poruchou funkce jater, Child-Pugh třídy A, není nutná úprava dávky.

Ukázalo se, že středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třídy B) zvyšuje systémovou
expozici abirateronu po jednorázovém perorálním podání 1 000 mg abirateron-acetátu přibližně
čtyřikrát (viz bod 5.2). Neexistují údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek
abirateron-acetátu po podání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třídy B nebo C). Nelze předpokládat žádnou úpravu dávky. U pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater je nutno užití přípravku Abiraterone Heaton důkladně posoudit, přínos
má jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater se
přípravek Abiraterone Heaton nesmí podávat (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů s karcinomem
prostaty a těžkou poruchou funkce ledvin však nejsou žádné klinické zkušenosti. U těchto pacientů
je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Abiraterone Heaton u pediatrické populace.

Způsob podání
Přípravek Abiraterone Heaton je určen k perorálnímu podání.
Tablety se užívají v jedné dávce jednou denně nalačno. Abiraterone Heaton se užívá alespoň dvě
hodiny po jídle a nejméně jednu hodinu po užití přípravku Abiraterone Heaton se nesmí jíst. Tablety
se polykají celé a zapíjejí se vodou.


4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Těhotné ženy nebo ženy, které mohou otěhotnět (viz bod 4.6).
- Těžká porucha funkce jater [Child-Pugh třídy C (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)].
- Přípravek Abiraterone Heaton s prednisonem nebo prednisolonem je kontraindikován v kombinaci
s Ra-223.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypertenze, hypokalemie, retence tekutin a srdeční selhání způsobené vzestupem mineralokortikoidů
Abiraterone Heaton může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin (viz bod 4.8) jako
důsledek zvýšených hladin mineralokortikoidů, které se objeví na základě inhibice CYP17 (viz bod
5.1). Při současném podání s kortikoidem dojde ke snížení vylučování adrenokortikotropního hormonu
(ACTH), což má za následek snížení incidence a závažnosti těchto nežádoucích účinků. Opatrnost je
nutná při léčbě pacientů, u nichž může zvýšení krevního tlaku, hypokalemie (např. u pacientů
užívajících srdeční glykosidy) nebo retence tekutin (např. u pacientů se srdečním selháním, závažnou
nebo nestabilní anginou pectoris, recentním infarktem myokardu nebo komorovou arytmií a u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin) negativně ovlivnit jejich základní onemocnění.

Přípravek Abiraterone Heaton je nutno užívat s opatrností u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního
onemocnění. Studie fáze 3 u přípravku Abiraterone Heaton vyloučila pacienty s nekontrolovanou
hypertenzí, klinicky významným onemocněním srdce, které se manifestovalo jako infarkt myokardu
nebo arteriální trombotické příhody v posledních 6 měsících, pacienty se závažnou nebo nestabilní
anginou nebo srdečním selháním třídy III nebo IV (studie 301) podle New York Heart Association
(NYHA) nebo srdečním selháním třídy II až IV (studie 3011 a 302) nebo se snížením ejekční frakce
pod 50 %. Ze studií 3011 a 302 byli vyloučeni pacienti s fibrilací síní nebo dalšími srdečními
arytmiemi vyžadujícími podávání léčiv. Bezpečnost u pacientů s ejekční frakcí levé komory (LVEF) <
50 % nebo srdečního selhání třídy III nebo IV NYHA (ve studii 301) nebo srdečního selhání třídy II až
IV (ve studiích 3011 a 302) nebyla stanovena (viz body 4.8 a 5.1).

Před zahájením léčby pacientů s významným rizikem městnavého srdečního selhání (např.
s anamnézou srdečního selhání, nekontrolované hypertenze nebo srdečních příhod, jako například
ischemická choroba srdeční) je nutno zvážit zhodnocení srdečních funkcí (např. echokardiogram).
Před zahájením léčby přípravkem Abiraterone Heaton je nutno léčit srdeční selhání a optimalizovat
funkci srdce. Je nutno upravit a kontrolovat hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin. Během léčby je
nutno monitorovat krevní tlak, sérové hladiny draslíku, retenci tekutin (přírůstek tělesné hmotnosti,
periferní otoky) a další známky a příznaky městnavého srdečního selhání každé 2 týdny během měsíců a dále měsíčně, a abnormality korigovat. U pacientů s hypokalemií bylo pozorováno
prodloužení QT intervalu v souvislosti s léčbou přípravkem Abiraterone Heaton. Provede se vyšetření
funkce srdce, jak je klinicky indikováno, zahájí se vhodná léčba, a je-li přítomen klinicky významný
pokles funkce srdce (viz bod 4.2), zváží se ukončení léčby tímto přípravkem.

Hepatotoxicita a porucha funkce jater
V kontrolovaných klinických studiích se vyskytla významná zvýšení hodnot jaterních enzymů, což
vedlo k ukončení léčby nebo změnám dávkování (viz bod 4.8). Před zahájením léčby, každé dva týdny
během prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno měřit hodnoty transamináz v séru.
Objeví-li se klinické příznaky, které ukazují na hepatotoxicitu, je nutno okamžitě stanovit
transaminázy v séru. Pokud kdykoli dojde ke zvýšení ALT nebo AST nad 5násobek ULN, je nutno
léčbu přerušit a pečlivě sledovat funkci jater. Obnovení léčby lze provést po navrácení jaterních testů
pacienta k výchozím hodnotám a s podáváním nižší dávky (viz bod 4.2).

Vyvine-li se u pacientů kdykoli během léčby závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST odpovídající
20násobku ULN), je nutno léčbu ukončit a u těchto pacientů se nemá léčba znovu zahajovat.

Pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou byli z klinických studií vyloučeni;
neexistují tedy údaje, které by použití přípravku Abiraterone Heaton v této populaci podporovaly.

Nejsou dostupné údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek abirateron-acetátu při
podání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B nebo
C). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užití přípravku Abiraterone Heaton
důkladně posoudit, přínos má jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou
poruchou funkce jater se přípravek Abiraterone Heaton nesmí podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Během postmarketingového sledování byly vzácně hlášeny případy akutního selhání jater a
fulminantní hepatitidy, některé s fatálními následky (viz bod 4.8).

Ukončení léčby kortikosteroidy a zvládání stresových situací
Je-li ukončeno podávání prednisonu nebo prednisolonu, je nutná opatrnost a pacienty je nutno
monitorovat, zda se u nich nerozvíjí adrenokortikální insuficience. Pokračuje-li se v léčbě
přípravkem Abiraterone Heaton po vysazení kortikosteroidů, je nutno pacienty sledovat, zda se u nich
neobjeví příznaky zvýšené hladiny mineralokortikoidů (viz informace výše).

U pacientů, kterým je podáván prednison nebo prednisolon a kteří jsou vystaveni neobvyklému stresu,
může být indikováno zvýšené dávkování kortikosteroidů před stresovou situací, během ní i po ní.

Kostní denzita
U mužů s metastazujícím pokročilým karcinomem prostaty se může vyskytnout snížená kostní
denzita. Podávání přípravku Abiraterone Heaton v kombinaci s glukokortikoidy může tento účinek
zvýšit.

Předchozí podávání ketokonazolu
U pacientů, kterým byl k léčbě karcinomu prostaty dříve podáván ketokonazol, lze očekávat snížený
výskyt odpovědí.

Hyperglykemie
Užívání glukokortikoidů může zvyšovat hyperglykemii, proto je u pacientů s diabetem nutno často
měřit glykemii.

Hypoglykemie
Při podávání přípravku Abiraterone Heaton v kombinaci s prednisonem/prednisolonem pacientům
s preexistujícím diabetem užívajícím pioglitazon nebo repaglinid (viz bod 4.5) byly hlášeny
případy hypoglykemie; proto je u pacientů s diabetem nutno často měřit glykemii.

Užívání s chemoterapií
Bezpečnost a účinnost současného užívání přípravku Abiraterone Heaton s cytotoxickou chemoterapií
nebyly stanoveny (viz bod 5.1).

Potenciální rizika
U mužů s metastazujícím karcinomem prostaty, včetně pacientů léčených přípravkem Abiraterone
Heaton, se mohou objevit anemie a sexuální dysfunkce.

Účinky na kosterní svalstvo
U pacientů léčených přípravkem Abiraterone Heaton byly hlášeny případy myopatie a
rhabdomyolýzy. Většina případů se vyvinula během prvních 6 měsíců léčby a ustoupila po ukončení
podávání přípravku Abiraterone Heaton. U pacientů léčených současně přípravky, o kterých je známo,
že jsou spojeny s myopatií/rhabdomyolýzou, se doporučuje opatrnost.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Z důvodu rizika snížené expozice abirateronem (viz bod 4.5) je nutné vyvarovat se během léčby
podávání silných induktorů CYP3A4, ledaže by nebyla k dispozici jiná alternativní terapeutická léčba.

Kombinace abirateronu a prednisonu/prednisolonu s Ra-Léčba abirateronem a prednisonem/prednisolonem v kombinaci s Ra-223 je kontraindikována (viz bod
4.3) z důvodu zvýšeného rizika fraktur a sklonu ke zvýšené mortalitě mezi asymptomatickými nebo
mírně symptomatickými pacienty s karcinomem prostaty, což bylo pozorováno v klinických studiích.

Následnou léčbu Ra-223 se doporučuje nezahajovat alespoň 5 dní po poslední dávce přípravku
Abiraterone Heaton v kombinaci s prednisonem/prednisolonem.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku ve čtyřech tabletách denní dávky,
to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv potravy na abirateron
Podání s jídlem významně zvyšuje absorpci abirateronu. Účinnost a bezpečnost při podávání
s jídlem nebyla stanovena, proto se nesmí tento přípravek užívat s jídlem (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivňovat expozice abirateron-acetátu
V klinické studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků, kteří byli předléčeni
rifampicinem, silným induktorem CYP3A4, v dávce 600 mg denně po dobu 6 dní, po které
následovala jednorázová dávka 1 000 mg abirateron-acetátu, se průměrná plazmatická AUC∞
abirateronu snížila o 55 %.

Během léčby je nutno se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 (např. fenytoinu,
karbamazepinu, rifampicinu, rifabutinu, rifapentinu, fenobarbitalu, třezalce tečkované [Hypericum
perforatum]), ledaže by nebyla k dispozici jiná alternativní léčba.

V samostatné klinické studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků nemělo
současné podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, klinicky významný účinek na
farmakokinetiku abirateronu.

Potenciál ovlivňovat expozice jiných léčivých přípravků
Abirateron je inhibitorem jaterních enzymů CYP2D6 a CYP2C8, které metabolizují léčiva. Ve studii,
kde se stanovovaly účinky abirateron-acetátu (podaného spolu s prednisonem) na jednorázovou dávku
dextromethorfanu, který je substrátem CYP2D6, byla systémová expozice (AUC) dextromethorfanu
zvýšena přibližně 2,9násobně. AUC24 dextrorfanu, aktivního metabolitu dextromethorfanu, byla
zvýšena přibližně o 33 %.

Opatrnost je nutná při současném podávání s léčivými přípravky aktivovanými nebo
metabolizovanými CYP2D6, zejména s léčivými přípravky, které mají úzkou terapeutickou šíři. Je
nutno zvážit snížení dávek léčivých přípravků metabolizovaných CYP2D6 s úzkou terapeutickou šíří.
Příkladem léčivých přípravků metabolizovaných CYP2D6 jsou metoprolol, propranolol, desipramin,
venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxykodon a tramadol (poslední tři
léčivé látky potřebují CYP2D6 k vytvoření svých účinných analgetických metabolitů).

V klinické studii lékových interakcí týkajících se CYP2C8 u zdravých jedinců byla systémová
expozice AUC pioglitazonu zvýšena o 46 % a AUC aktivních metabolitů pioglitazonu MIII a MIV
byla u každého snížena o 10 %, pokud byl pioglitazon podáván společně s jednorázovou dávkou
1000 mg abirateron-acetátu.
U pacientů mají být sledovány známky toxicity související se substrátem CYP2C8 s úzkým
terapeutickým indexem, pokud jsou užívány současně. Mezi příklady léčivých přípravků
metabolizovaných pomocí CYP2C8 patří pioglitazon a repaglinid (viz bod 4.4).

Údaje získané in vitro ukázaly, že hlavní metabolity abirateron-sulfát a N-oxid abirateron-sulfát
inhibují jaterní transportér OATP1B1 a v důsledku toho může dojít ke zvýšení koncentrace léčivých
látek vylučovaných OATP1B1. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by potvrdily interakce s
tímto transportérem.

Užívání s přípravky, které prodlužují QT interval
Vzhledem k tomu, že androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval je doporučena
opatrnost, pokud je přípravek Abiraterone Heaton užíván spolu s léčivými přípravky, které prodlužují
interval QT nebo s léčivými přípravky, které mohou indukovat torsades de pointes, jako jsou
antiarytmika třídy IA (např.chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid,
ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika atd.

Užívání se spironolaktonem
Spironolakton se váže na androgenní receptory a může zvyšovat hladiny prostatického specifického
antigenu (PSA). Užívání s přípravkem Abiraterone Heaton se nedoporučuje (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Neexistují údaje o podávání přípravku Abiraterone Heaton v těhotenství a tento přípravek není určen
k podávání ženám ve fertilním věku.

Antikoncepce u mužů a žen
Není známo, zda jsou abirateron nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. Při sexuální aktivitě
s těhotnou ženou musí pacient použít kondom. Při sexuální aktivitě s ženou ve fertilním věku musí
pacient použít kondom a zároveň další účinnou antikoncepční metodu. Studie na zvířatech ukázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Těhotenství
Abiraterone Heaton není určen ženám a je kontraindikována u těhotných žen nebo u žen, které by
mohly otěhotnět (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení
Abiraterone Heaton není určen k podávání ženám.

Fertilita
Abirateron-acetát ovlivňoval fertilitu u samců i samic potkanů, ale tyto účinky byly plně reverzibilní
(viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Abiraterone Heaton nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků sdružených studií fáze 3 s abirateron-acetátem byly nežádoucími
účinky pozorovanými u ≥10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce močových
cest a zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy.
Další závažné nežádoucí účinky zahrnují srdeční onemocnění, hepatotoxicitu, fraktury a alergickou
alveolitidu.

Abiraterone Heaton může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o
farmakodynamický následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly předpokládané
mineralokortikoidní nežádoucí účinky pozorovány častěji u pacientů léčených abirateron-acetátem než
u pacientů léčených placebem: hypokalemie 18 % vs. 8 %, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin
(periferní otok) 23 % vs. 17 %. U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hypokalemie stupňů 3 a
dle CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků, verze 4.0) pozorována u 6 %,
respektive u 2 % pacientů, hypertenze stupňů 3 a 4 dle CTCAE (verze 4.0) se vyskytla u 8 %, resp. % pacientů a retence tekutin (periferní edém) stupňů 3 a 4 dle CTCAE byla pozorována u u 1 % resp.
% pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné podávání
kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván
analog LHRH nebo pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron-acetát podáván v dávce 1 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (buď 5 nebo 10 mg denně v
závislosti na indikaci).
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového sledování
abirateron-acetátu jsou uvedeny dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako:
velmi časté (≥1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických hodnoceních a postmarketingovém
sledování
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce
Endokrinní poruchy Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy Časté: srdeční selhání*, angina pectoris,
fibrilace síní, tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení QT
intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: alergická alveolitidaa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení AST b
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní selhání
jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: periferní edém
Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: fraktury**
* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny zlomeniny s výjimkou patologických fraktur
a Spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST a
abnormální jaterní funkce.

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky CTCAE (verze 4.0)
stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %, zvýšení alaninaminotrasferázy
a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %, fraktury 2 %, periferní otok, srdeční selhání
a fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %. Hypertriglyceridemie a angina pectoris CTCAE (verze 4.0)
stupně 3 se vyskytly u < 1 % pacientů. Infekce močových cest, zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo
aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání, fibrilace síní a fraktury CTCAE (verze 4.0)
stupně 4 se vyskytly u < 1 % pacientů.

U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a hypokalemie
(studie 3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypertenze hlášena u 36,7 %
pacientů v porovnání s 11,8 % a 20,2 % ve studiích 301 a 302.
U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypokalemie pozorována u 20,4 % pacientů v
porovnání s 19,2 % a 14,9 % ve studiích 301 a 302.

Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím stupněm
výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným
onemocněním srdce, které se klinicky manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální
trombotické příhody v předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris
nebo selháváním srdce NYHA třídy III nebo IV (studie 301) nebo třídy II až IV (studie 3011 a 302)
nebo s naměřenou ejekční frakcí < 50 %. Všichni zahrnutí pacienti (jak pacienti s aktivní medikací tak
i pacienti na placebu) byli zároveň léčeni androgen-deprivační léčbou zejména s použitím analogů
LHRH, což bylo spojeno s diabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou
srdeční smrtí. Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve studiích fáze 3 u pacientů užívajících
abirateron-acetát byl ve srovnání s placebem následující: fibrilace síní 2,6 % vs. 2,0 %, tachykardie 1,% vs. 1,0 %, angina pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, srdeční selhání 0,7 % vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs. 0,%.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a
celkového bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byla hepatotoxicita stupně 3 a 4 (např.
zvýšení ALT nebo AST > 5násobek horní hranice normálu nebo zvýšení bilirubinu > 1,5násobek horní
hranice normálu) hlášena u 6 % pacientů léčených abirateron-acetátem, typicky během prvních
měsíců po zahájení léčby. Ve studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována u 8,4 %
pacientů léčených abirateron-acetátem. U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron-acetát, bylo kvůli
hepatotoxicitě jeho podávání ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně 2, šest mělo hepatotoxicitu
stupně 3 a dva měli hepatotoxicitu stupně 4. Žádný pacient ve studii 3011na hepatotoxicitu nezemřel.
Ve studiích fáze 3 bylo zhoršení jaterních testů pravděpodobnější u pacientů, jejichž jaterní testy byly
zvýšeny již na počátku, ve srovnání s pacienty, jejichž jaterní testy byly na počátku normální. Došlo-li
ke zvýšení ALT nebo AST na > 5násobek horní hranice normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na >
3násobek horní hranice normálu, bylo podávání abirateron-acetátu ukončeno nebo přerušeno. Ve dvou
případech došlo k významnému zvýšení hodnot výsledků jaterních testů (viz bod 4.4). U těchto dvou
pacientů s normální funkcí jater na počátku léčby došlo ke zvýšení ALT nebo AST na 15 až
40násobek horní hranice normálu a ke zvýšení bilirubinu na 2 až 6násobek horní hranice normálu. Po
ukončení léčby došlo u obou pacientů k normalizaci jaterních testů a jeden z pacientů byl znovu léčen
bez opakovaného zvýšení jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo pozorována u 35 (6,5 %) pacientů léčených abirateron-acetátem.
Zvýšené hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s novými
mnohočetnými metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po poslední dávce
abirateron-acetátu). Ve studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST nebo
abnormálním jaterním funkcím hlášena u 1,1 % pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 %
pacientů léčených placebem; kvůli hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s výchozí hepatitidou
nebo významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie 3011 byli vyloučeni pacienti
s výchozími hodnotami ALT a AST > 2,5násobek horní hranice normálu, bilirubinu > 1,5násobek
horní hranice normálu a pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou nebo
s chronickým onemocněním jater, ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními k dysfunkci
jater. Ze studie 301 byli vyloučeni pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní
hranice normálu bez přítomnosti metastáz v játrech a pacientů s výchozí hodnotou ALT a AST
> 5násobek horní hranice normálu, pokud v játrech byly přítomny metastázy. Pro studii 302 nebyli
pacienti s metastázami v játrech vhodní a pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní
hranice normálu byli ze studie vyloučeni. Objevující se zvýšení jaterních testů u pacientů v klinických
studiích bylo rázně řešeno požadavkem přerušení léčby a povolením jejího obnovení po návratu
jaterních testů na výchozí hodnoty (viz bod 4.2). U pacientů s ALT nebo AST > 20násobek horní
hranice normálu nebyla léčba znovu zahájena. Bezpečnost opětovného zahájení léčby u takovýchto
pacientů není známa. Mechanismus hepatotoxicity nebyl vysvětlen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním u člověka jsou omezené.
Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je nutno ukončit podávání a zahájit obecná
podpůrná opatření včetně monitorování arytmií, hypokalemie a známek a příznaků retence tekutin. Je
také nutno vyšetřit funkci jater.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a
příbuzné látky, ATC kód: L02BX
Mechanismus účinku
Abirateron-acetát (Abiraterone Heaton) se in vivo metabolizuje na abirateron, inhibitor biosyntézy
androgenů. Abirateron selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu (CYP17). Tento
enzym je exprimován a je nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin a v nádorové
tkáni prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu,
DHEA, resp. androstendionu 17α-hydroxylací a štěpením vazby C17, 20. Inhibice CYP17 vede též ke
zvýšené produkci mineralokortikoidů nadledvinami (viz bod 4.4).

Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Androgen-
deprivační terapie, jako je léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižují produkci
androgenů ve varlatech, ale neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba
přípravkem Abiraterone Heaton, je-li podána s analogy LHRH (nebo s orchiektomií), snižuje hladinu
testosteronu v séru na nedetekovatelné hodnoty (za použití komerčních metod stanovení).

Farmakodynamické účinky
Abiraterone Heaton snižuje hladinu testosteronu a jiných androgenů v séru na hladiny nižší, než které
jsou dosaženy samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí
enzymu CYP17 potřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem prostaty slouží jako
specifický
biomarker PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba taxany, došlo
k poklesu hladin PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-
acetátem ve srovnání s 10 % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných multicentrických
studiích fáze 3 (studie 3011, 302 a 301) u pacientů s mHSPC a mCRPC. Do studie 3011 byli zařazeni
pacienti, u kterých byl nově diagnostikován (do 3 měsíců od randomizace) mHSPC, kteří měli vysoce
rizikové prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována jako přítomnost alespoň 2 z
následujících 3 rizikových faktorů: (1) Gleasonovo skóre ≥ 8; (2) přítomnost 3 nebo více lézí na
kostním skenu; (3) přítomnost měřitelné viscerální (kromě onemocnění lymfatických uzlin) metastázy.
V aktivním rameni se abirateron-acetát podával v dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou
prednisonu 5 mg jednou denně vedle ADT (agonista LHRH nebo orchiektomie), což byla standardní
léčba. Pacienti v kontrolním rameni dostávali ADT a placebo místo abirateron-acetátu a prednisonu.
Ve studii 302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli
zahrnuti pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel. Pacienti užívali analog LHRH nebo podstoupili
orchiektomii. V rameni s aktivní léčbou byl abirateron-acetát podáván v dávce 1 000 mg denně v
kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně. Kontrolní skupinu
tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou dávku prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát
denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak
jsou specifikována pro každé hodnocení dále.

Ve všech studiích nebylo užívání se spironolaktonem povoleno, protože spironolakton se váže na
androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 (pacienti s nově diagnostikovaným, vysoce rizikovým mHSPC)
Ve studii 3011 (n = 1199) byl medián věku zařazených pacientů 67 let. Rozdělení počtu pacientů
léčených abirateron-acetátem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská 832 (69,%), asijská 246 (20,5 %), černá nebo afroamerická 25 (2,1 %), jiná 80 (6,7 %),
neznámá/nehlášená 13 (1,1 %) a Američané indiánského původu nebo původní obyvatelé Aljašky (0,3 %). U 97 % pacientů byl výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti se známými mozkovými
metastázami, s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo
srdečním selháním třídy II – IV dle NYHA nebyli zařazováni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni
farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky z důvodu metastazujícího karcinomu prostaty
nebyli zařazeni s výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo 1 cyklu paliativní radiace nebo chirurgické
terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících z metastazujícího onemocnění. Primárními cílovými
parametry studie byly celkové přežití (OS) a přežití bez radiografické progrese nemoci (rPFS). Medián
výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), byl v obou
skupinách (v aktivní léčebné skupině a ve skupině s placebem) 2,0. Vedle primárních cílových
parametrů studie byl léčebný přínos také hodnocen na základě doby do skeletální příhody (skeletal-
related event, SRE), doby do následné léčby karcinomu prostaty, doby do zahájení chemoterapie, doby
do progrese bolesti a doby do progrese PSA. V léčbě se pokračovalo do progrese nemoci, odvolání
souhlasu, výskytu nepřijatelné toxicity nebo úmrtí.

Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu
radiografické progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi
podle skenu kostí (podle modifikovaného PCWG2) nebo progresi lézí měkkých tkání podle CT nebo
NMR (podle RECIST 1.1).
Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace podle
léčebného záměru (studie PCR Abirateron-acetát s prednisonem
(AA-P)
Placebo
Randomizované subjecty 597 Příhoda 239 (40,0%) 354 (58,8%)
Cenzorováno 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Doba do příhody (měsíce)
Medián (95% CI) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27)
Rozmezí (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Hodnota pa < 0,0001
Poměr rizik (95% CI)b 0,466 (0,394; 0,550)
Poznámka: += cenzorované pozorování, NE=neodhadnutelné. Radiografická progrese a úmrtí jsou v definici příhody rPFS,
zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison. CI=interval spolehlivosti
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG (0/1 nebo 2) a viscerální léze (nepřítomné nebo přítomné).
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je ve prospěch AA-P.
Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace podle
léčebného záměru (studie PCR3011)



Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při 34 % snížení
rizika úmrtí v porovnání s placebem plus ADT (poměr rizik = 0,66; 95% interval spolehlivosti:
0,56, 0,78; p < 0,0001), (tabulka 3 a obrázek 2).

Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem ve studii
PCR3011 (Intention-to-treat Analysis)
Celkové přežití Abirateron-acetát s
prednisonem
(n=597)
Placebo
(n=602)
Úmrtí (%) 275 (46%) 343 (57%)
Medián přežití (měsíce) 53.3 36.(95% CI) (48,2; NE) (33,5; 40,0)
Poměr rizik (95% CI)1 0,66 (0,56; 0,78)
NE = nelze odhadnout
Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 upřednostňuje
abirateron-acetát s prednisonem.

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace podle léčebného záměru
(studie PCR
měsíce od randomizace
Ohrožené subjekty
Abirateron-acetát 597 565 529 479 425 389 351 311 240 124 40 0 Placebo 602 564 505 432 368 315 256 220 165 69 23 0
Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateron-acetátem. Léčebné účinky AA-P na
rPFS a OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé hodnocené
populaci, s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend k přínosu,
nicméně malá velikost vzorku (n=40) omezuje jakékoli smysluplné závěry.

Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateron-acetátem vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.

Studie 302 (pacienti bez předchozí chemoterapie)
Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0 – 1 na Brief
Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) nejhorší bolesti během posledních 24 hodin bylo považováno za
asymptomatické a skóre 2 – 3 za mírně symptomatické.

Ve studii 302 (n = 1 088) byl u pacientů léčených abirateron-acetátem a prednisonem nebo
prednisolonem medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo
prednisolonem byl medián věku 70 let. Počet pacientů léčených abirateron-acetátem byl podle rasy
520 bělochů (95,4 %), 15 černochů (2,8 %), 4 Asiaté (0,7 %) a 6 ostatních (1,1 %). Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre bylo 0 u 76 % pacientů a 1 u 24 % pacientů v obou
ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo
metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo metastázy
pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách. Pacienti s viscerálními metastázami byli
vyloučeni. Společnými primárními cílovými parametry bylo celkové přežití a přežití bez radiografické
progrese (rPFS). Navíc k hodnocení společných primárních cílových parametrů byl přínos hodnocen
také za použití doby do použití opioidu pro nádorovou bolest, doby do zahájení cytotoxické
chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ 1 stupeň a doby do progrese PSA založené na
kritériích Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Podání léčby ve studii bylo ukončeno v době
jednoznačné klinické progrese. Léčbu bylo také možno ukončit v době potvrzené radiografické
progrese, podle uvážení zkoušejícího.

Přežití bez radiografické progrese (rPFS) bylo hodnoceno s použitím sekvenčního zobrazovacího
sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 (pro kostní léze) a modifikovanými kritérii
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) (pro léze měkkých tkání). Analýza rPFS
používala centrální vyhodnocování radiografické progrese.
% subjedktů bez
progrese nebo úmrtí


V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 (28 %) pacientů léčených abirateron-acetátem a (46 %) pacientů léčených placebem mělo radiografický průkaz progrese nebo zemřeli. Byl pozorován
významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby (viz tabulka 4 a obrázek 3).

Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití bez radiografické
progrese
(rPFS)

Progrese nebo úmrtí 150 (28%) 251 (46%)
Medián rPFS v měsících Nedosaženo 8,(95% CI) (11,66; NE) (8,12; 8,54)
Hodnota p* < 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu


Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a
analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií


měsíce od randomizace
AA 546 489 340 164 46 12 Placebo 542 400 204 90 30 3 - -- Placebo -----AA
AA = abirateron-acetát

Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití (Overall
survival = OS). Radiografické hodnocení rPFS provedené zkoušejícím následně po analýze senzitivity
je uvedeno v tabulce 5 a na obrázku 4.
% subjedktů bez progrese nebo úmrtí


Šest set sedm (607) pacientů mělo radiografickou progresi nebo zemřelo: 271 (50 %) ve skupině
s abirateron-acetátem a 336 (62 %) ve skupině s placebem. Léčba abirateron-acetátem snižovala riziko
radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem (poměr rizik = 0,530; 95% CI:
[0,451 - 0,623]; p < 0,0001). Medián rPFS byl 16,5 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a
8,3 měsíce ve skupině s placebem.

Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-
acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)

Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití bez radiografické
progrese
(rPFS)

Progrese nebo úmrtí 271 (50%) 336 (62%)
Medián rPFS v měsících 16,5 8,(95% CI) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)
p hodnota* < 0,Poměr rizik ratio** (95% CI) 0,530 (0,451; 0,623)
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu


Obrázek 4: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a
analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS
zkoušejícím)


Měsíce od randomizace
AA 546 485 389 311 240 195 155 85 38 9 Placebo 542 406 244 177 133 100 80 37 14 1 - -- Placebo -----AA
AA = abirateron-acetát
% subjedktů bez progrese nebo úmrtí


Plánovaná předběžná analýza (interim analysis, IA) OS byla provedena po 333 pozorovaných úmrtích.
Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům
ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba abirateron-acetátem. Celkové přežití bylo delší u
abirateron-acetátu než u placeba s 25% snížením rizika úmrtí (poměr rizik = 0,752; 95% CI: [0,606;
0,934], p=0,0097), ale data k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné výsledky
nedosáhly předem specifikovanou hodnotu statistické významnosti (viz tabulka 4). Přežití bylo po této
předběžné analýze dále sledováno po IA.

Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití (medián
sledování byl 49 měsíců). Zemřelo šedesát pět procent (354 z 546) pacientů léčených abirateron-
acetátem ve srovnání se 71% (387 z 542) pacientů léčených placebem. Byl prokázán statisticky
významný přínos v celkovém přežití ve prospěch skupiny léčené přípravkem abirateron-acetátem se
snížením rizika úmrtí o 19,4 % (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) a zlepšením mediánu
celkového přežití o 4,4 měsíce (abirateron-acetát 34,7 měsíce, placebo 30,3 měsíců) (viz tabulka 6 a
obrázek 5). Toto zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu, že 44 % pacientů v rameni s placebem
užívalo abirateron-acetát jako následnou léčbu.

Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď přípravkem abirateron-acetátem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Předběžná analýza celkového
přežití

Úmrtí (%) 147 (27%) 186 (34%)
Medián přežití (měsíce) Nedosaženo 27,(95% CI) (NE; NE) (25,95; NE)
p hodnota* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)

Závěrečná analýza celkového
přežití

Úmrtí (%) 354 (65%) 387 (71%)
Medián přežití v měsících
(95% CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
p hodnota* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 5: Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abirateron-acetátem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií, závěrečná analýza



Měsíce od randomizace
AA 546 538 525 504 483 453 422 394 359 330 296 273 325 218 202 189 118 59 15 0 Placebo 542 406 244 177 133 100 80 37 14 1 - -- Placebo -----AA
AA = abirateron-acetát

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateron-acetátem oproti
placebu prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:

Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce
u pacientů dostávajících abirateron-acetát a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik =
0,488; 95% CI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Doba do PSA progrese byla při léčbě abirateron-acetátem
přibližně dvojnásobná (poměr rizik = 0,488). Podíl pacientů s potvrzenou PSA odpovědí byl vyšší ve
skupině s abirateron-acetátem než ve skupině s placebem (62 % vs. 24 %; p < 0,0001). U pacientů s
měřitelným onemocněním měkkých tkání byly při léčbě abirateron-acetátem pozorovány významně
vyšší počty kompletních nebo parciálních odpovědí nádoru.

Doba do použití opiodu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené
s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících abirateron-acetát
a 23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721 95%CI: [0,614; 0,846], p =
0,0001).

Doba do zahájení cytotoxické chemoterapie: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u
pacientů užívajících abirateron-acetát 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících placebo
[poměr rizik = 0,580; 95%CI: (0,487; 0,691), p < 0,0001].

Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod byl
u pacientů dostávajících abirateron-acetát 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících placebo
[poměr rizik = 0,821; 95%CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Následující studované cílové parametry prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby
abirateron-acetátem:

Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
% subjektů bez úmrtí

onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií (pro hodnocení
lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cm). Podíl pacientů
s měřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině s abirateron-
acetátem 36 % a ve skupině s placebem 16 % (p < 0,0001).

Bolest: Léčba abirateron-acetátem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti o % ve srovnání s placebem (p = 0,0490). Medián doby do progrese byl 26,7 měsíce ve skupině
s abirateron-acetátem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.

Doba do snížení FACT-P (celkové skóre): Léčba abirateron-acetátem snižovala ve srovnání s
placebem riziko snížení FACT-P (celkové skóre) o 22 % (p = 0,0028). Medián doby do snížení FACT-
P (celkové skóre) byl 12,7 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve skupině s
placebem.

Studie 301 (pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii)
Studie 301 zahrnovala pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést k vysazení.
Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA (potvrzený 25%
vzestup nad pacientův výchozí stav/nadir) zároveň s protokolem definovanou radiologickou progresí a
symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou
karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.

Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let (rozpětí 39 – 95). Počet pacientů léčených
abirateron-acetátem podle rasy byl následující: 737 bělochů (93,2 %), 28 černochů (3,5 %), 11 Asiatů
(1,4 %) a 14 ostatních (1,8 %). Jedenáct procent zahrnutých pacientů mělo ECOG skóre 2; u 70 %
existoval radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 %
dostávalo v minulosti cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy
v játrech byly přítomny u 11 % pacientů léčených abirateron-acetátem.

Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
abirateron-acetátem 42 % (333 ze 797) pacientů ve srovnání s placebem, kde zemřelo 55 % (219 z
398). U pacientů léčených abirateron-acetátem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení
mediánu celkového přežití (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 797)
Placebo
(n = 398)
Primární analýza přežití
Úmrtí (%) 333 (42%) 219 (55%)
Medián přežití (měsíce) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
(95% CI)
p hodnotaa < 0,Hazard ratio (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768)
Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí (%) 501 (63%) 274 (69%)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Poměr rizika (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti (0 - 1 vs. 2), skóre bolesti (chybějící vs. přítomna), počtu předchozích chemoterapeutických režimů (1 vs. 2), a typu progrese onemocnění (pouze
PSA vs. radiografická).
b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik< 1 je ve prospěch abirateron-acetátu.

Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených abirateron-acetátem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz obrázek 6).

Obrázek 6: Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií

Doba do úmrtí, měsíce
AA 797 736 657 520 282 68 2 Placebo 398 355 306 210 105 30 3 - - -- Placebo -----AA
AA = abirateron-acetát

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateron-acetátem pro přežití (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti
Proměnná Podskupina Medián (měsíce HR 95% C.I. N
AA Placebo
Všechny subjekty Všichni 14,8 10,
0,66 (0,56; 0,79)
Počáteční ECOG

0-
15,
11,
0,
(0,53; 0,78)


2 7,3 7 0,61 (0,53; 1,24) Počáteční BPI < 4 16,2 13 0,64 (0,50; 0,82)
≥ 4 12,6 8,9 0,68 (0,53; 0,85) Počet předchozích
terapeutických
režimů


15,
11,
0,
(0,51; 0,78)

2 14 10,3 0,74 (0,55; 0,99) Typ progrese Pouze PSA NE 12,
0,59 (0,42; 0,82) Rádiografická 14,2 10,4 0,69 (0,56; 0,84)
Viscerální choroba
na počátku

ANO

12,
8,
0,
(0,52; 0,94)

NE 15,4 11,2 0,62 (0,50; 0,76)
0,5 0,75 1 1,5
Lepší výsledek Lepší výsledek s
s AA placebem
% přežití


AA = abirateron-acetát; BPI = Brief Pain Inventory (dotazník bolesti); C.I. = interval spolehlivosti; ECOG = skóre účinnosti
východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit

Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie
lepší pro abirateron-acetát a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:

U pacientů dostávajících abirateron-acetát se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí týkající
se PSA (definováno jako 50% snížení oproti výchozímu stavu), a to 38 % oproti placebu, kde byl
podíl odpovědi 10 %, p < 0,0001.

Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 6,6 měsíce u
pacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI: (0,462; 0,728), p < 0,0001].

Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 3,měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI: (0,585; 0,776), p < 0,0001].

Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině abirateron-acetátem
oproti skupině s placebem (44 % vs. 27 %, p = 0,0002). Pacient se zmírněním bolesti byl definován
jako ten, u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30 % zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF
skóre intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, přičemž
toto zlepšení bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva
od bolesti byla hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥ 4 a nejméně jedním skóre
bolesti po zahájení léčby (n = 512).

Ke zhoršení bolesti po 6 měsících (22 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 38 %) a po 18 měsících
(35 % vs. 46 %) došlo u menšího podílu pacientů léčených abirateron-acetátem oproti placebu.
Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti
výchozímu stavu o ≥ 30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a
které bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu
byla 7,4 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.

Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateron-acetátem oproti
skupině s placebem po 6 měsících (18 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 40 %) a po 18 měsících
(35 % vs. 40 %). Doba do prvního skeletálního účinku na 25. percentilu u skupiny s abirateron-
acetátem (9,9 měsíce) byla dvojnásobná oproti kontrolní skupině (4,9 měsíce). Skeletální účinek byl
definován jako patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí nebo chirurgie kostí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím abirateron-acetát u všech podskupin pediatrické populace u
pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika abirateronu a abirateron-acetátu po perorálním podání abirateronu byla
studována u zdravých subjektů, pacientů s metastazujícím pokročilým karcinomem prostaty a
u subjektů bez zhoubného nádoru s poruchou funkce jater nebo ledvin. Abirateron-acetát je in vivo
rychle metabolizován na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů (viz bod 5.1).

Absorpce
Po perorálním podání abirateron-acetátu nalačno je doba do dosažení maximální koncentrace
abirateronu v plazmě přibližně 2 hodiny.

Podání abirateron-acetátu s potravou vede ve srovnání s podáním nalačno až k 10násobnému (AUC) a
až 17násobnému (Cmax) vzestupu průměrné hodnoty systémové expozice abirateronu v závislosti na
obsahu tuku v potravě. Při obvyklém složení a obsahu potravy může podání abirateron-acetátu vést
k velmi variabilním expozicím. Proto se Abiraterone Heaton nesmí užívat spolu s jídlem. Tablety se
musí užívat v jedné dávce jednou denně nalačno. Abiraterone Heaton se musí užít alespoň dvě hodiny
po jídle a nejméně jednu hodinu po užití přípravku Abiraterone Heaton se nesmí jíst. Tablety se musí
spolknout celé, zapíjejí se vodou (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba 14C-abirateronu na lidské plazmatické bílkoviny je 99,8 %. Zdánlivý distribuční objem je
přibližně
630 l, což ukazuje, že abirateron je extenzivně distribuován do periferních tkání.

Biotransformace
Po perorálním podání 14C-abirateron-acetátu v tobolce se abirateron-acetát hydrolyzuje na abirateron;
ten je potom dále metabolizován, včetně sulfatace, hydroxylace a oxidace, převážně v játrech. Většina
cirkulující radioaktivity (přibližně 92 %) je nalezena ve formě metabolitů abirateronu.
Z 15 detekovatelných metabolitů jsou 2 metabolity hlavní, abirateron-sulfát a N-oxid abirateron-
sulfátu, z nichž každý vykazuje přibližně 43 % celkové radioaktivity.

Eliminace
Průměrný plazmatický poločas abirateronu na základě stanovení u zdravých subjektů je přibližně
15 hodin. Po perorálním podání 1 000 mg 14C-abirateron-acetátu se přibližně 88 % radioaktivity objeví
ve stolici a přibližně 5 % v moči. Hlavní sloučeniny přítomné ve stolici jsou nezměněný abirateron-
acetát a abirateron (přibližně 55 %, resp. 22 % podané dávky).

Porucha funkce jater
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla zkoumána u subjektů s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh tříd A a B) a u zdravých kontrolních subjektů. Systémová expozice
abirateronu po jednorázovém perorálním podání dávky 1 000 mg se u pacientů s lehkou poruchou
funkce jater zvýšila přibližně o 11 % a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně
o 260 %. Průměrný poločas abirateronu je prodloužen přibližně na 18 hodin u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater a na 19 hodin u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.

V další studii byla zkoumána farmakokinetika abirateronu u subjektů s již existující těžkou (n = 8)
poruchou funkce jater (Child- Pugh třída C) a v kontrolní skupině u 8 zdravých subjektů s normální
funkcí jater. AUC abirateronu se zvýšilo přibližně o 600 % a podíl volného léčiva se zvýšil o 80 % u
subjektů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater.

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užití abirateron-acetátu důkladně
posoudit, přínos má jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 4.4). Pacientům s těžkou
poruchou funkce jater se abirateron-acetát nesmí podávat (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

U pacientů, u kterých vznikne hepatotoxicita během léčby, může být nutné léčbu přerušit nebo dávku
upravit (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla srovnávána u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním
stadiu stabilizovaných na hemodialýze proti kontrolním subjektům s normální funkcí ledvin.
Systémová expozice abirateronu po jednorázovém perorálním podání dávky 1 000 mg se u pacientů
s onemocněním ledvin v terminálním stadiu na hemodialýze nezvýšila. Podání u pacientů s poruchou
funkce ledvin, včetně těžké poruchy funkce ledvin, nevyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).
U pacientů s karcinomem prostaty a s těžkou poruchou funkce ledvin však není klinická zkušenost.
U těchto pacientů se doporučuje opatrnost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve všech studiích toxicity na zvířatech byly hladiny cirkulujícího testosteronu výrazně sníženy.
V důsledku toho byly pozorovány snížené hmotnosti orgánů, morfologické a/nebo histopatologické
změny reprodukčních orgánů, nadledvin, hypofýzy a mléčných žláz. Všechny změny byly úplně nebo
částečně reverzibilní. Změny na reprodukčních orgánech a na orgánech citlivých na androgeny jsou
konzistentní s farmakologií abirateronu. Všechny hormonální změny související s léčbou se
znormalizovaly nebo se zdálo, že se normalizují po 4týdenním rekonvalescenčním období.

Ve studiích fertility jak u samců tak i samic potkanů snižoval abirateron-acetát fertilitu, což bylo
kompletně reverzibilní mezi 4. až 16. týdnem po ukončení jeho podávání.

Ve studiích vývojové toxicity u potkanů ovlivňoval abirateron-acetát březost, včetně snížení hmotnosti
plodu a přežití. Byly pozorovány účinky na externí pohlavní orgány, ačkoli abirateron-acetát nebyl
teratogenní.

V těchto studiích fertility a vývojové toxicity provedených u potkanů byly všechny účinky spojené
s farmakologickou aktivitou abirateronu.

Kromě změn na reprodukčních orgánech pozorovaných ve studiích toxicity na zvířatech neukazují
předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání,
genotoxicity a kancerogenního potenciálu na zvláštní riziko pro člověka. Abirateron-acetát nebyl
kancerogenní v 6měsíční studii u transgenních myší (Tg.rasH2). Ve 24měsíční studii kancerogenity u
potkanů zvýšil abirateron-acetát incidenci nádorů z intersticiálních buněk varlat. Tento nález je dáván
do souvislosti s farmakologickým působením abirateronu a je považován za specifický pro potkany.
Abirateron-acetát nebyl kancerogenní u samic potkanů.

Léčivá látka abirateron představuje riziko pro životní prostředí zejména pro vodní toky a ryby.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon
Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Kulaté bílé HDPE lahvičky uzavřené polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem.
Balení obsahuje jednu lahvičku se 120 tabletami.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vzhledem k mechanismu účinku může tento léčivý přípravek poškodit vyvíjející se plod; proto
těhotné ženy a ženy, které mohou být těhotné, nemají zacházet s přípravkem bez ochrany, například
bez rukavic.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky. Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí (viz bod 5.3).


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.
Na Pankráci 140 00 Praha
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/300/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 6.