Cabometyx

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CABOMETYX 20 mg potahované tablety
CABOMETYX 40 mg potahované tablety
CABOMETYX 60 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

CABOMETYX 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum
20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 15,54 mg laktózy.

CABOMETYX 40 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum
40 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 31,07 mg laktózy.

CABOMETYX 60 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum
60 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 46,61 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

CABOMETYX 20 mg potahované tablety
Tablety jsou žluté, kulaté bez půlicí rýhy a s vyraženým textem XL na jedné straně a číslicí 20 na straně
druhé.

CABOMETYX 40 mg potahované tablety
Tablety jsou žluté, trojúhelníkového tvaru bez půlicí rýhy a s vyraženým textem XL na jedné straně a
číslicí 40 na straně druhé.

CABOMETYX 60 mg potahované tablety
Tablety jsou žluté, oválné bez půlicí rýhy a s vyraženým textem XL na jedné straně a číslicí 60 na straně
druhé.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom ledviny CABOMETYX je indikován jako monoterapie k léčbě pokročilého karcinomu ledviny:
- v první linii u dospělých pacientů se středním nebo špatným rizikovým profilem 5.1- u dospělých, kteří už absolvovali terapii cílenou na vaskulární endoteliální růstový faktor

Přípravek CABOMETYX je indikován v kombinaci s nivolumabem k léčbě pokročilého renálního
karcinomu v první linii u dospělých pacientů
Hepatocelulární karcinom CABOMETYX je indikován jako monoterapie k léčbě hepatocelulárního karcinomu u dospělých, kteří byli dříve léčeni sorafenibem.

Diferencovaný karcinom štítné žlázy Přípravek CABOMETYX je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným karcinomem štítné žlázy nezpůsobilým k léčbě pomocí radioaktivního jódu systémové léčby nebo po ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem CABOMETYX má zahajovat lékař, který má zkušenosti s podáváním
protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování
Tablety CABOMETYX a tobolky s obsahem kabozantinibu nejsou bioekvivalentní a nelze je vzájemně
zaměňovat
CABOMETYX v monoterapii
K léčbě RCC, HCC a DTC je doporučená dávka přípravku CABOMETYX 60 mg jednou denně.

Léčba má pokračovat, dokud pacient nepřestane vykazovat klinický přínos z léčby nebo dokud se
nevyskytne nepřijatelná toxicita.

CABOMETYX v kombinaci s nivolumabem k léčbě pokročilého RCC v první linii
Doporučená dávka přípravku CABOMETYX je 40 mg jednou denně v kombinaci s nivolumabem
podávaným intravenózně v dávce 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny. Léčba má
pokračovat do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. V podávání nivolumabu se má
pokračovat do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo až 24 měsíců u pacientů, u kterých
nedojde k progresi onemocnění
Úprava léčby
Léčba suspektních nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení léčby a/nebo snížení dávky
denně a až poté na 20 mg denně.

Pokud se přípravek CABOMETYX podává v kombinaci s nivolumabem, doporučuje se snížit dávku na
20 mg přípravku CABOMETYX jednou denně a poté na 20 mg obden den nivolumabem viz SmPC nivolumabu

Přerušení dávkování se doporučuje při léčbě 3. nebo vyššího stupně toxicity podle CTCAE nebo
netolerovatelné toxicity 2. stupně. Snížení dávky se doporučuje při takových příhodách, které by se
v případě přetrvávání mohly stát závažnými nebo netolerovatelnými.

Pokud pacient vynechá dávku a do další zbývá méně než 12 hodin, vynechaná dávka se nemá užít.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku CABOMETYX při nežádoucích účincích

Nežádoucí účinek a závažnost Úprava léčebného režimu
Nežádoucí účinky 1. a 2. stupně, které
jsou tolerovatelné a snadno řešitelné
Dávku obvykle není nutné upravovat.
Doplňte podpůrnou péči podle potřeby.
Nežádoucí účinky 2. stupně, které jsou
netolerovatelné a nelze je vyřešit
snížením dávky nebo nasazením
podpůrné péče
Přerušte léčbu do doby, dokud se nežádoucí účinek nezlepší
na stupeň ≤1.
Zajistěte podpůrnou péči podle potřeby.
Zvažte znovuzahájení léčby s nižší dávkou.
Nežádoucí účinky 3. stupně laboratorních abnormalit bez klinického
významuPřerušte léčbu do doby, dokud se nežádoucí účinek nezlepší
na stupeň ≤1.
Zajistěte podpůrnou péči podle potřeby.
Pokračujte v léčbě s nižší dávkou.
Nežádoucí účinky 4. stupně laboratorních abnormalit bez klinického
významuPřerušte léčbu.
Zajistěte odpovídající lékařskou péči.
Pokud se nežádoucí účinek zmírní na stupeň ≤ 1, pokračujte
v léčbě s nižší dávkou.
Pokud se nežádoucí účinek nevyřeší, léčbu trvale ukončete.
Zvýšení jaterních enzymů u pacientů
s RCC léčených přípravkem
CABOMETYX v kombinaci
s nivolumabem

ALT nebo AST > 3násobek ULN ale
≤ 10násobek ULN bez současně se
vyskytující hladiny celkového
bilirubinu ≥ 2násobek ULN
Přerušte podávání přípravku CABOMETYX a nivolumabu,
dokud se tyto nežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1.
Při podezření na imunitní reakci může být zvážena léčba
kortikosteroidy Po uzdravení lze zvážit znovuzahájení léčby jedním
přípravkem nebo postupné znovuzahájení léčby oběma
přípravky. Pokud se znovu zahájí léčba nivolumabem, je
nutné se seznámit s SmPC pro nivolumab.
ALT nebo AST > 10násobek ULN
nebo > 3násobek ULN se současně se
vyskytující hladinou celkového
bilirubinu ≥ 2násobek ULN
Trvale vysaďte přípravek CABOMETYX a nivolumabu.
Při podezření na imunitní reakci může být zvážena léčba
kortikosteroidy Poznámka: Klasifikace toxicity v souladu s kritérii hodnocení nežádoucích příhod NCI Institute
Současně podávané léčivé přípravky
Současně podávané léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, mají být užívány
s opatrností a je potřeba se vyhnout chronickému používání léčivých přípravků, které jsou silnými
induktory CYP3A4
Snažte se zvolit přípravek s žádnými či minimálními indukčními nebo inhibičními účinky na enzymy
cytochromu CYP3A4.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Při použití kabozantinibu u starších pacientů

Rasa
Úprava dávkování podle rasové příslušnosti není nutná
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin se má kabozantinib používat s opatrností.
Kabozantinib se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, protože u této
populace nebyla dosud stanovena bezpečnost a účinnost.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater úprava dávky není vyžadována. Vzhledem k omezeným
údajům u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater doporučení ohledně dávkování. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé sledování s ohledem na
celkovou bezpečnost poruchou funkce jater nedoporučuje
Srdeční poruchy
O pacientech se srdečními poruchami jsou k dispozici jen omezené údaje. K dávkování není možné dát
žádná specifická doporučení.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kabozantinibu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, nelze však doporučit dávkování.

Způsob podání
CABOMETYX je určen k perorálnímu podání. Tablety se polykají celé, nerozdrcené. Pacienti mají být
poučeni, aby nic nejedli nejméně 2 hodiny před a hodinu po užití přípravku CABOMETYX.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Protože se většina nežádoucích účinků projeví na začátku léčby, lékař má pacienta pečlivě sledovat
během prvních 8 týdnů léčby, aby posoudil, zda je odůvodněná úprava dávky. Nežádoucí účinky, které
mají obecně časný nástup, jsou hypokalcemie, hypokalemie, trombocytopenie, hypertenze, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie sliznice, zácpa, průjem, zvracení
Léčba suspektních nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení léčby nebo snížení dávky
kabozantinibu V pivotním klinickém hodnocení u pacientů léčených kabozantinibem karcinomu ledvin po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor snížení dávky u 59,8 % pacientů a přerušení podávání z důvodu nežádoucích účinků u 70 % pacientů.
U 19,3 % pacientů bylo potřebné dávku snížit dvakrát. Medián doby do prvního snížení dávky byl dní a do prvního přerušení podávání 38 dní.

V klinickém hodnocení snížení dávky u 46 % pacientů a k přerušení podávání z důvodu nežádoucích účinků u 73 % pacientů
léčených kabozantinibem.

Pokud byl kabozantinib podáván v kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého karcinomu
ledvin, došlo v klinické studii kabozantinibu z důvodu nežádoucích účinků u 73,4 % pacientů. U 9,4 % pacientů bylo potřebné dávku
snížit dvakrát. Medián doby do prvního snížení dávky byl 106 dní a do prvního přerušení podávání dní.


U terapie hepatocelulárního karcinomu po předchozí systémové léčbě došlo v klinickém hodnocení
v 84 %. Dvě snížení dávky byla potřebná u 33 % pacientů. Medián doby do prvního snížení dávky byl
38 dní a do prvního přerušení léčby byl 28 dní. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce jater se doporučuje pečlivější sledování.

U diferencovaného karcinomu štítné žlázy došlo v klinické studii u 67 % a k přerušení podávání u 71 % pacientů léčených kabozantinibem. Dvě snížení dávky byla nutná
u 33 % pacientů. Medián doby do prvního snížení dávky byl 57 dní a do prvního přerušení podávání
38,5 dne.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených kabozantinibem byly často pozorovány abnormality funkčních testů jater alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinukabozantinibem se doporučuje provést jaterní testy doporučuje pečlivé sledování. U pacientů se zhoršováním testů jaterních funkcí, u nějž se má za to, že
souvisí s léčbou kabozantinibem doporučení ohledně úpravy dávky uvedeného v tabulce 1 Pokud je kabozantinib podáván s nivolumabem, byla u pacientů s pokročilým RCC hlášena vyšší
frekvence zvýšení ALT a AST 3. a 4. stupně v porovnání s monoterapií kabozantinibem Před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu je třeba sledovat hladinu jaterních enzymů. Je třeba
dodržovat pokyny pro léčbu oběma léčivými přípravky Byly hlášeny vzácné případy syndromu mizejících žlučovodů. Všechny případy se vyskytly u pacientů,
kteří dostávali inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce buď před nebo současně s léčbou
kabozantinibem.
Kabozantinib je vylučován hlavně játry. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
se doporučuje pečlivější sledování celkové bezpečnosti kabozantinibem došlo k rozvoji jaterní encefalopatie u relativně vyššího podílu pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater poruchou funkce jater
Jaterní encefalopatie
Ve studii ověřující léčbu HCC hlášena častěji než v rameni s placebem. Kabozantinib byl spojen s průjmem, zvracením, sníženou chutí
k jídlu a abnormalitami elektrolytů. U pacientů s HCC s poškozenými játry mohou být tyto účinky
vyvolávajícími faktory rozvoje jaterní encefalopatie. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na známky a
příznaky jaterní encefalopatie.

Perforace a píštěle
Při používání kabozantinibu byly pozorovány závažné, někdy i fatální perforace a píštěle
gastrointestinálního traktu. U pacientů, kteří mají zánětlivé onemocnění střev ulcerózní kolitida, peritonitida, divertikulitida nebo apendicitidanebo komplikace po předcházejícím chirurgickém zákroku v GIT s prodlouženým nebo neúplným hojenímzvážit stav a následně pacienta pečlivě sledovat, zda se neobjeví známky perforace či píštělí včetně
abscesů a sepse. Trvalý nebo opakující se průjem během léčby může být rizikovým faktorem pro vznik
anální píštěle. Kabozantinib se musí vysadit u pacientů s perforací nebo píštělí v zažívacím traktu, které
nelze adekvátně léčit.

Gastrointestinální poruchy
Některými z nejčastěji hlášených gastrointestinálních nežádoucích účinků byly průjem, nauzea/zvracení,
snížení chuti k jídlu a stomatitida/bolest v dutině ústní elektrolytové rovnováhy a úbytku tělesné hmotnosti je nutná okamžitá lékařská péče, včetně podpůrné
léčby antiemetiky, antidiaroiky nebo antacidy. Při přetrvávajících nebo recidivujících závažných
gastrointestinálních nežádoucích účincích je nutno zvážit přerušení podávání nebo snížení dávky nebo
trvalé vysazení kabozantinibu

Tromboembolické příhody
Při užívání kabozantinibu byly pozorovány, někdy fatální, žilní tromboembolické příhody, včetně plicní
embolie a arteriálního tromboembolismu. Kabozantinib se má používat s opatrností u pacientů s rizikem
těchto příhod nebo u pacientů, kteří mají takové příhody v anamnéze.
Ve studii ověřující léčbu HCC portální žíly, včetně jednoho fatálního případu. U pacientů s anamnézou invaze do portální žíly je vyšší
riziko rozvoje trombózy portální žíly. Podávání kabozantinibu se má přerušit u pacientů, u kterých došlo
k akutnímu infarktu myokardu nebo k jiné klinicky signifikantní tromboembolické komplikaci.

Hemoragie
Při užívání kabozantinibu byla pozorována těžká, někdy fatální hemoragie. U pacientů se silným
krvácením v anamnéze před léčbou je třeba provést před nasazením kabozantinibu pečlivé posouzení
klinického stavu. Kabozantinib se nemá podávat pacientům se závažnou hemoragií nebo s jejím
rizikem.
Ve studii ověřující léčbu HCC u kabozantinibu než u placeba. Predisponující rizikové faktory závažného krvácení u populace
s pokročilým hepatocelulárním karcinomem mohou zahrnovat invazi tumoru do velkých cév a
přítomnost základní jaterní cirhózy vedoucí k jícnovým varixům, portální hypertenzi a trombocytopenii.
Studie CELESTIAL nezařazovala pacienty se souběžnou antikoagulační nebo protidestičkovou léčbou.
Pacienti s neléčenými nebo neúplně vyléčeným varixy s krvácením nebo s vysokým rizikem krvácení
rovněž nebyli do této studie zařazováni.
Ze studie kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC vyloučeni pacienti s léčbou antikoagulancii v terapeutických dávkách.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání kabozantinibu toto riziko pečlivě zvážit.

Trombocytopenie
Ve studii ověřující léčbu HCC hlášena trombocytopenie a pokles počtu trombocytů. Hladiny trombocytů je nutno během léčby
kabozantinibem sledovat a podle závažnosti trombocytopenie upravit dávku
Komplikace hojení ran
Při užívání kabozantinibu byly pozorovány komplikace při hojení ran. Pokud je to možné, léčba
kabozantinibem se má přerušit nejpozději 28 dní před plánovanou operací včetně stomatochirurgie nebo
invazivních stomatologických výkonů. Rozhodnutí o pokračování v léčbě kabozantinibem se má učinit
na základě klinického posouzení adekvátnosti hojení rány. Podávání kabozantinibu se má ukončit
u pacientů s komplikacemi hojení rány, které si vyžadují lékařský zásah.

Hypertenze
Při užívání kabozantinibu byla pozorována hypertenze, včetně hypertenzní krize. Před nasazením
kabozantinibu má být krevní tlak stabilizován. Po zahájení léčby kabozantinibem je třeba krevní tlak
často a pravidelně monitorovat a podle potřeby léčit antihypertenzní terapií. Pokud hypertenze přetrvává
i přes použití antihypertenziv, má se přerušit podávání kabozantinibu, dokud se krevní tlak nedostane
pod kontrolu a poté lze podávání kabozantinibu obnovit se sníženou dávkou. Pokud je hypertenze
závažná a přetrvává i přes nasazení antihypertenzní léčby a snížení dávky kabozantinibu, kabozantinib
se má vysadit. V případě hypertenzní krize se má kabozantinib vysadit.

Osteonekróza
Při použití kabozantinibu byly pozorovány případy osteonekrózy čelisti Před začátkem léčby kabozantinibem a pravidelně během léčby se má vyšetřovat ústní dutina. Pacienti
mají být poučeni o postupech při vykonávání ústní hygieny. Pokud je to možné, má se kabozantinib
vysadit alespoň na 28 dní před plánovanou stomatologickou operací nebo invazivním stomatologickým

výkonem. U pacientů, kteří užívají léčiva spojovaná s ONJ, jako například bisfosfonáty, je potřebná
opatrnost. U pacientů s ONJ se má užívání kabozantinibu přerušit.

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie
Při užívání kabozantinibu byl pozorován syndrom palmoplantární erytrodysestezie PPES se má zvážit přerušení léčby kabozantinibem. Jakmile se PPES zmírní na 1. stupeň, má se
pokračovat v podávání kabozantinibu v nižší dávce.

Proteinurie
Při užívání kabozantinibu byla pozorována proteinurie. Během léčby kabozantinibem se mají pravidelně
sledovat proteiny v moči. Pokud se u pacienta rozvine nefrotický syndrom, kabozantinib se musí přestat
podávat.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Při používání kabozantinibu byl pozorován syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie reversible encephalopathy syndrome - PRESpři výskytu mnohočetných symptomů zahrnujících epileptické záchvaty, bolest hlavy, poruchy vidění,
zmatenost nebo narušené duševní funkce. U pacientů s PRES se má léčba kabozantinibem přerušit.

Prodloužení QT intervalu
Kabozantinib se má používat s opatrností u pacientů s prodloužením QT intervalu v anamnéze,
u pacientů užívajících antiarytmika nebo u pacientů s relevantním preexistujícím srdečním
onemocněním, bradykardií nebo výkyvy hladin elektrolytů. Během používání kabozantinibu se má
zvážit pravidelné sledování EKG a elektrolytů
Porucha funkce štítné žlázy
U všech pacientů se doporučuje provést základní laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy. Pacienti s již
existující hypotyreózou nebo hypertyreózou mají být před zahájením léčby kabozantinibem léčeni podle
standardní lékařské praxe. Všichni pacienti mají být během léčby kabozantinibem pečlivě sledováni
ohledně známek a příznaků poruchy funkce štítné žlázy. Během léčby kabozantinibem je třeba
pravidelně sledovat funkci štítné žlázy. Pacienti, u kterých se rozvine porucha funkce štítné žlázy, mají
být léčeni podle standardní lékařské praxe.

Abnormality biochemických laboratorních testů
Kabozantinib je spojen se zvýšenou incidencí abnormalit elektrolytů hypomagnezemie, hypokalcemie, hyponatremies vyšší frekvencí a/nebo zvýšenou závažností žlázy ve srovnání s pacienty s jinými druhy rakoviny. Během léčby kabozantinibem se doporučuje
sledovat biochemické parametry a v případě potřeby zavést vhodnou substituční léčbu podle standardů
klinické praxe. Případy jaterní encefalopatie u pacientů s hepatocelulárním karcinomem lze přisoudit
rozvoji elektrolytových poruch. V případě přetrvávajících nebo recidivujících významných abnormalit
je nutno zvážit přerušení podávání nebo snížení dávek nebo trvalé vysazení kabozantinibu 1
Induktory a inhibitory CYP3AKabozantinib je substrátem CYP3A4. Současné podávání kabozantinibu se silným inhibitorem CYP3Aketokonazolem vedlo ke zvýšení plazmatické expozice kabozantinibu. Při současném podávání
kabozantinibu se silnými inhibitory CYP3A4 se vyžaduje opatrnost. Současné podávání kabozantinibu
se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo ke snížení plazmatické expozice kabozantinibu.
Proto je nutné se vyhnout dlouhodobému podávání silných induktorů CYP3A4 současně s
kabozantinibem
Substráty P-glykoproteinu
Kabozantinib byl inhibitorem transportních aktivit v dvousměrném testovacím systému, který používal MDCK-MDR1 buňky.
Kabozantinib proto může mít potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace současně podávaných
substrátů P-gp. Při užívání kabozantinibu musejí být pacienti upozorněni na užívání substrátů P-gp

posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan
Inhibitory MRPPodávání inhibitorů MRP2 může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací kabozantinibu. Proto se
má k souběžnému podávání inhibitorů MRP2 s opatrností
Pomocné látky
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na kabozantinib

Inhibitory a induktory CYP3A4
Podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu dobrovolníkům snížilo hodnotu clearance kabozantinibu kabozantinibu inhibitorů CYP3A4 s kabozantinibem přistupovat opatrně.

Podávání silného induktoru CYP3A4 rifampicinu dobrovolníkům zvýšilo hodnotu clearance kabozantinibu kabozantinibu souběžnému podávání silných induktorů CYP3A4 fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou [Hypericum perforatum]s kabozantinibem.

Látky měnící žaludeční pH
Souběžné podání inhibitoru protonové pumpy s jednou dávkou kabozantinibu 100 mg nevedlo ke klinicky signifikantním účinkům na plazmatickou
expozici kabozantinibu
Inhibitory MRPData in vitro prokázala, že kabozantinib je substrátem MRP2. Podávání inhibitorů MRP2 proto může
způsobit zvýšení plazmatických koncentrací kabozantinibu.

Sekvestranty žlučových kyselin
Sekvestranty žlučových kyselin, jako například kolestyramin a cholestagel, mohou interagovat
s kabozantinibem a mohou ovlivnit absorpci bod 5.2
Účinek kabozantinibu na jiné léčivé přípravky
Účinek kabozantinibu na farmakokinetiku antikoncepčních steroidů se nezjišťoval. Protože není možné
garantovat nezměněný antikoncepční účinek, doporučuje se používat další antikoncepční metodu, jako
například bariérovou.
Účinek kabozantinibu na farmakokinetiku warfarinu nebyl studován. Interakce s warfarinem je možná.
V případě takové kombinace mají být sledovány hodnoty INR.


Substráty P-glykoproteinu
Kabozantinib byl inhibitorem v dvousměrném testovacím systému, který používal buňky MDCK-MDR1. Proto může mít
kabozantinib potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace souběžně podávaných substrátů P-gp. Při
užívaní kabozantinibu musí být pacienti upozorněni na užívání substrátů P-gp aliskiren, ambrisentan, dabigatran-etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, posakonazol, ranolazin,
saxagliptin, sitagliptin, talinolol či tolvaptan
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musejí být poučeny, aby předcházely těhotenství, dokud užívají kabozantinib.
Partnerky pacientů užívajících kabozantinib se musejí také vyhnout těhotenství. Účinné metody
antikoncepce musí používat pacienti i pacientky a jejich partnerky/partneři během léčby a alespoň po
dobu 4 měsíců po ukončení léčby. Protože není možné považovat perorální antikoncepci za „účinnou
metodu antikoncepce“, je nutné ji používat současně s další metodou, jako například bariérovou bod 4.5
Těhotenství
Studie s těhotnými ženami užívajícími kabozantinib nebyly provedeny. Studie na zvířatech ukázaly
embryofetální a teratogenní účinky Kabozantinib lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu
kabozantinibem.

Kojení
Není známo, zda se kabozantinib a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kvůli
možnému poškození dítěte musí matka kojení přerušit během léčby kabozantinibem a alespoň po dobu měsíců po ukončení léčby.

Fertilita
Nejsou k dispozici údaje o fertilitě u člověka. Z neklinických bezpečnostních hodnocení vyplývá, že
fertilita mužů i žen může být zhoršená léčbou kabozantinibem poučeni, aby vyhledali odborníka a před léčbou zvážili zachování fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kabozantinib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. S kabozantinibem se však pojí
nežádoucí účinky jako únava a slabost. Proto se doporučuje opatrnost při řízení vozidel a obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Kabozantinib v monoterapii
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky u populace s RCC bolest břicha, průjem, nauzea, hypertenze, embolie, hyponatremie, plicní embolie, zvracení,
dehydratace, únava, astenie, snížení chuti k jídlu, hluboká žilní trombóza, závrať, hypomagnezemie a
syndrom palmoplantární erytrodysestezie
Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů zahrnovaly průjem, únavu, nauzeu, snížení chuti k jídlu, PPES, hypertenzi, snížení tělesné hmotnosti,
zvracení, dysgeusii, zácpu a zvýšenou hladinu AST. Hypertenze byla pozorována častěji u pacientů
s dosud neléčeným RCC
Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky u populace s HCC encefalopatie, astenie, únava, PPES, průjem, hyponatremie, zvracení, bolest břicha a trombocytopenie.


Nejčastější nežádoucí účinky jakéhokoli stupně s HCC zahrnovaly průjem, snížení chuti k jídlu, PPES, únavu, nauzeu, hypertenzi a zvracení.

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky v populaci DTC výpotek, pneumonie, plicní embolie, hypertenze, anemie, hluboká žilní trombóza, hypokalcemie,
osteonekróza čelisti, bolest, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, zvracení a porucha funkce
ledvin.

Nejčastější nežádoucí účinky jakéhokoli stupně DTC zahrnovaly průjem, PPES, hypertenzi, únavu, sníženou chuť k jídlu, nauzeu, zvýšení
alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy a hypokalcemii.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky zjištěné ve sdruženém souborů údajů pro pacienty léčené kabozantinibem
v monoterapii pro RCC, HCC a DTC uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou zařazeny podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA a frekvence výskytu. Frekvence jsou založeny na všech stupních a jsou definovány
následovně: velmi časté podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky kabozantinibem v monoterapii a po uvedení na trh
Infekce a infestace
Časté Absces, pneumonie
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté anémie, trombocytopenie
Časté neutropenie, lymfopenie
Endokrinní poruchy
Velmi časté Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté snížená chuť k jídlu, hypomagnezemie, hypokalemie, hypalbuminemie
Časté dehydratace, hypofosfatemie, hyponatremie, hypokalcemie, hyperkalemie,
hyperbilirubinemie, hyperglykémie, hypoglykémie
Poruchy nervového systému
Velmi časté dysgeuzie, bolest hlavy, závrať
Časté periferní neuropatiea
Méně časté konvulze, cévní mozková příhoda, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie
Poruchy ucha a labyrintu
Časté Tinitus
Srdeční poruchy
Méně časté akutní infarkt myokardu
Cévní poruchy
Velmi časté hypertenze, hemoragieb*
Časté žilní trombóza
Není známo hypertenzní krize, arteriální trombóza, arteriální embolie
Není známo aneurysmata a arteriální disekce
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté dysfonie, dyspnoe, kašel
Časté plicní embolie
Méně časté pneumotorax
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem*, nauzea, zvracení, stomatitida, zácpa, bolest břicha, dyspepsie

Časté gastrointestinální perforace*, pankreatitida, píštěl*, gastroezofageální refluxní
nemoc, hemoroidy, bolest v ústech, sucho v ústech, dysfagie
Méně časté glosodynie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté jaterní encefalopatie*
Méně časté cholestatická hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté syndrom palmoplantární erytrodysestezie, vyrážka,
Časté pruritus, alopecie, suchá kůže, akneiformní dermatitida, změna barvy vlasů,
hyperkeratóza, erytém
Není známo kožní vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté bolest v končetinách
Časté svalové spasmy, artralgie
Méně časté osteonekróza čelisti
Poruchy ledvin a močových cest
Časté proteinurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únava, zánět sliznic, astenie, periferní edém
Vyšetřeníd
Velmi časté snížení tělesné hmotnosti, zvýšená hladina ALT, zvýšení AST
Časté zvýšená hladina ALP, zvýšená hladina GMT, zvýšená hladina kreatininu
v krvi, zvýšená hladina amylázy, zvýšená hladina lipázy, zvýšené hodnoty
cholesterolu v krvi, zvýšení triglyceridů
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté komplikace hojení rane
* Další charakterizace viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
a Včetně polyneuropatie, periferní neuropatie je zejména senzorická
b Včetně epistaxe jako nejčastěji hlášeného nežádoucího účinku
c Všechny žilní trombózy včetně hluboké žilní trombózy
d Na základě hlášených nežádoucích účinků
e Porucha hojení, komplikace v místě incize a dehiscence rány

Kabozantinib v kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC
Shrnutí bezpečnostního profilu
Pokud se kabozantinib podává v kombinaci s nivolumabem, seznamte se před zahájením léčby s SmPC
nivolumabu. Pro další informace o bezpečnostním profilu monoterapie nivolumabem se seznamte
s SmPC nivolumabu.

V souboru dat z podávání kabozantinibu v dávce 40 mg jednou denně v kombinaci s nivolumabem
v dávce 240 mg každé 2 týdny u RCC nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky pneumonie, hyponatremie, pyrexie, adrenální insuficience, zvracení, dehydratace.

Nejčastějšími nežádoucími účinky erytrodysestezie, stomatitida, muskuloskeletální bolest, hypertenze, vyrážka, hypotyreóza, snížená chuť
k jídlu, nauzea, bolest břicha. Většina nežádoucích účinků byla lehká až středně těžká
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky zjištěné v klinické studii s kabozantinibem v kombinaci s nivolumabem jsou uvedeny
v tabulce 3 podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence výskytu. Frekvence jsou
založeny na všech stupních a jsou definovány následovně: velmi časté méně časté četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí podle klesající závažnosti.



Tabulka 3: Nežádoucí účinky kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem
Infekce a infestace
Velmi časté infekce horních cest dýchacích
Časté pneumonie
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté eozinofilie
Poruchy imunitního systému
Časté hypersensitivita Méně časté hypersensitivita související s infuzí
Endokrinní poruchy
Velmi časté hypotyreóza, hypertyreóza
Časté adrenální insuficience
Méně časté hypofyzitida, thyroiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté snížená chuť k jídlu
Časté dehydratace
Poruchy nervového systému
Velmi časté dysgeuzie, závrať, bolest hlavy
Časté periferní neuropatie
Méně časté autoimunitní encefalitida, syndrom Guillainův-Barrého, myastenický syndrom
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Poruchy oka
Časté suché oko, rozmazané vidění
Méně časté uveitida
Srdeční poruchy
Časté fibrilace síní, tachykardie
Méně časté myokarditida
Cévní poruchy
Velmi časté hypertenze
Časté trombózaa
Méně časté arteriální embolie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté dysfonie, dyspnoe, kašel
Časté pneumonitida, plicní embolie, epistaxe, pleurální výpotek
Méně časté pneumotorax
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, zácpa, stomatitida, bolest břicha, dyspepsie
Časté kolitida, gastritida, bolest v ústech, sucho v ústech, hemoroidy
Méně časté pankreatitida, perforace tenkého střevab, glosodynie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté hepatitida
Není známo syndrom mizejících žlučovodůc
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté syndrom palmoplantární erytrodysestezie, vyrážkad, pruritus
Časté alopecie, suchá kůže, erytém, změna barvy vlasů
Méně časté psoriáza, kopřivka
Není známo kožní vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté muskuloskeletální boleste, artralgie, svalové spasmy
Časté artritida
Méně časté myopatie, osteonekróza čelisti, píštěl
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté proteinurie
Časté selhání ledvin, akutní poruchy funkce ledvin
Méně časté nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únava, horečka, otok
Časté bolest, bolest na hrudi
Vyšetřeníf
Velmi časté zvýšená hladina ALT, zvýšení AST, hypofosfatemie, hypokalcemie,
hypomagnezemie, hyponatremie, hyperglykémie, lymfopenie, zvýšení alkalické
fosfatázy, zvýšená hladina lipázy, zvýšená hladina amylázy, trombocytopenie,
zvýšená hladina kreatininu, anémie, leukopenie, hyperkalemie, neutropenie,
hyperkalcemie, hypoglykémie, hypokalemie, zvýšení celkového bilirubinu,
hypermagnezemie, hypernatremie, snížení tělesné hmotnosti,
Časté zvýšené hodnoty cholesterolu v krvi, hypertriglyceridémie
Četnosti nežádoucích účinků uvedené v tabulce 3 nelze zcela připsat samotnému kabozantinibu, ale může se na
nich podílet i základní onemocnění nebo nivolumab používaný v kombinaci.
a Trombóza je souhrnný pojem, který zahrnuje trombózu portálních žil, trombózu plicních žil, trombózu
plic, trombózu aorty, trombózu tepen, hlubokou žilní trombózu, trombózu pánevních žil, trombózu duté
žíly, žilní trombózu, trombózu žil končetin.
b Byly hlášeny fatální případy
c Při předcházející nebo souběžné expozici inhibitoru kontrolních bodů imunitní reakce
d Vyrážka je souhrnný pojem, který zahrnuje dermatitidu, akneiformní dermatitidu, bulózní dermatitidu,
exfoliativní vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulózní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní
vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku a lékovou erupci.
e Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální
bolest na hrudi, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, bolest krku, bolest končetin, bolest páteře
f Četnosti laboratorních termínů odrážejí podíl pacientů, u kterých došlo v laboratorních měřeních ke
zhoršení oproti výchozím hodnotám, s výjimkou snížení tělesné hmotnosti, zvýšené hodnoty cholesterolu
v krvi a hypertriglyceridemie.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Údaje o následujících nežádoucích účincích jsou získány od pacientů léčených perorálně přípravkem
CABOMETYX 60 mg jednou denně v monoterapii v rámci pivotních studií ověřujících léčbu
karcinomu ledvin předcházející systémové léčbě a u DTC u pacientů refrakterních nebo nezpůsobilých k léčbě
radioaktivním jódem nebo u pacientů, kteří dostávali CABOMETYX 40 mg denně perorálně v kombinaci s nivolumabem
v první linii u pokročilého RCC
Gastrointestinální Ve studii ověřující léčbu RCC po předcházející terapii cílené na VEGF perforace u 0,9 % stupně. Medián doby do nástupu byl 10,0 týdnů.
Ve studii ověřující léčbu dosud neléčeného RCC pacientů léčených kabozantinibem. Jednalo se o příhody 4. a 5. stupně.
Ve studii ověřující léčbu HCC kabozantinibem Ve studii DTC z pacientů léčených kabozantinibem a objevila se po 14 týdnech léčby.

V kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC u 1,3 % byla stupně 5 V klinickém programu podávání kabozantinibu došlo k fatálním perforacím.

Jaterní encefalopatie Ve studii ověřující léčbu HCC encefalopatie, hyperamonemická encefalopatie5,9 týdne.
Ve studiích ověřujících léčbu RCC DTC
Průjem Ve studii ověřující léčbu RCC po předcházející terapii cílené na VEGF s RCC léčených kabozantinibem doby do nástupu byl 4,9 týdne.
Ve studii ověřující léčbu dosud neléčeného RCC léčených kabozantinibem Ve studii ověřující léčbu HCC kabozantinibem byl 4,1 týdne. Průjem vedl k úpravám dávky u 84/467 Ve studii ověřující léčbu DTC kabozantinibem podávání u 24/170 V kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC u 64,7 % doby do nástupu všech příhod byl 12,9 týdne. K opoždění podání dávky nebo ke snížení dávky došlo
u 26,3 %
Píštěle Ve studii ověřující léčbu RCC po předcházející terapii cílené na VEGF u 1,2 % léčených kabozantinibem. Jedna z příhod byla 3. stupně, ostatní pak 2. stupně. Medián doby do nástupu
byl 30,3 týdne.
Ve studii ověřující léčbu dosud neléčeného RCC Ve studii ověřující léčbu HCC Medián doby do nástupu byl 14 týdnů.
Ve studii ověřující léčbu DTC píštělV kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC u 0,9 % V klinickém programu podávání kabozantinibu se vyskytly fatální píštěle.

Hemoragie Ve studii ověřující léčbu RCC po předcházející terapii cílené na VEGF krvácení byl 20,9 týdne.
Ve studii ověřující léčbu dosud neléčeného RCC ≥ 3Ve studii ověřující léčbu HCC u pacientů léčených kabozantinibem V kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC stupně ≥ 3 u 1,9 % Ve studii ověřující léčbu DTC u pacientů léčených kabozantinibem
V klinickém programu podávání kabozantinibu došlo k fatálnímu krvácení.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Ve studiích METEOR, CABOSUN, CA2099ER nebo CELESTIAL nebyl hlášen žádný případ PRES,
PRES byl hlášen u jednoho pacienta ve studii ověřující léčbu DTC v jiných klinických studiích
Zvýšené jaterní enzymy při léčbě kabozantinibem v kombinaci s nivolumabem u RCC
V klinické studii byl u dříve neléčených pacientů s RCC pozorován při léčbě kabozantinibem
v kombinaci s nivolumabem vyšší výskyt zvýšení hladiny ALT stupně 3 a 4 u 3,6 % a zvýšení AST u 3,3 %do nástupu příhod 10,1 týdne nebo AST stupně ≥ 2 došlo k poklesu na stupeň 0-1, medián doby do vyřešení příhod byl 2,29 týdne
Mezi 45 pacienty se zvýšením hladiny ALT nebo zvýšením AST stupně ≥ 2, kteří byli následně znovu
léčeni buď kabozantinibem oběma uvedenými přípravky v kombinaci zvýšení AST stupně ≥ 2, a to u 4 pacientů užívajících kabozantinib, 3 pacientů užívajících nivolumab a
u 8 pacientů užívajících přípravek kabozantinib i nivolumab v kombinaci.

Hypotyreóza
Ve studii ověřující léčbu RCC po předchozí cílené VEGF terapii 21 % Ve studii ověřující léčbu dosud neléčeného RCC pacientů s RCC léčených kabozantinibem.
Ve studii ověřující léčbu HCC pacientů a příhody stupně 3 činily 0,4 % Ve studii ověřující léčbu DTC stupně 1-2, žádný nevyžadoval úpravu léčby.
V kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC 35,6 %
Pediatrická populace
Ve studii ADVL1211, studii s omezenou eskalací dávky kabozantinibu u pediatrických a dospívajících
pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory včetně nádorů CNS, došlo k následujícím
příhodám: zvýšení aspartátaminotransferázy alaninaminotransferázy snížení počtu neutrofilů pozorovány s vyšší frekvencí u všech subjektů ve všech dávkovacích skupinách zahrnutých v populaci
ke sledování bezpečnosti se týká jakéhokoli stupně, i stupně 3/4 těchto nežádoucích účinků. Hlášené nežádoucí účinky jsou
kvalitativně v souladu se známým bezpečnostním profilem kabozantinibu u dospělé populace. Malý
počet subjektů však vylučuje konečné hodnocení trendů a frekvencí a další srovnání se známým
bezpečnostním profilem kabozantinibu.

Ve studii ADVL1622 kabozantinibu u dětí a mladých dospělých s následujícími skupinami solidních
tumorů: Ewingův sarkom, rhabdomyosarkom, non-rabdomyosarkomy měkkých tkání osteosarkom, Wilmsův tumor a další vzácné solidní tumory profil u dětí a mladých dospělých léčených kabozantinibem ve všech skupinách srovnatelný
s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělých léčených kabozantinibem.

U dětí s otevřenými růstovými ploténkami bylo při léčbě kabozantinibem pozorováno rozšíření fýzy.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje specifická léčba předávkování kabozantinibem a nebyly stanoveny možné symptomy
předávkování.

V případě podezření na předávkování se musí kabozantinib vysadit a začít s podpůrnou léčbou.
Metabolické klinické laboratorní parametry je třeba monitorovat alespoň v týdenních intervalech nebo
na základě klinických požadavků, aby bylo možné hodnotit jejich případný vývoj. Nežádoucí účinky
spojené s předávkováním se mají léčit symptomaticky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX07.

Mechanismus účinku
Kabozantinib je malá molekula, která inhibuje víc receptorových tyrozinkináz růstu tumoru a angiogeneze, patologického remodelování kostí, lékové rezistence a metastatické
progrese nádorového onemocnění. U kabozantinibu se hodnotila jeho inhibiční aktivita vůči různým
kinázám a byl identifikován jako inhibitor MET VEGF tyrozinkinázy včetně receptoru GAS6 kmenových buněk TIE-2.

Farmakodynamické účinky
Kabozantinib vykazuje na dávce závislou inhibici růstu tumoru, regresi tumoru a/nebo inhibuje
metastázy v širokém spektru předklinických modelů tumorů.

Elektrofyziologie srdce
V kontrolované klinické studii u pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy bylo pozorováno
zvýšení korigovaného QT intervalu dle Fridericia den spojen se změnou morfologie srdeční křivky ani změnou rytmu. U žádného z pacientů léčených
kabozantinibem v této studii ani ve studiích u pacientů s RCC nebo HCC potvrzen QTcF >500 ms.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom ledvin
Randomizovaná studie u pacientů s RCC po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální
růstový faktor Bezpečnost a účinnost přípravku CABOMETYX při léčbě karcinomu ledvin po předcházející terapii
cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor multicentrické studii fáze 3 buněk, dříve léčení alespoň jedním inhibitorem tyrozinkinázy VEGF receptoru randomizováni mohli v minulosti absolvovat i jiné terapie, např. cytokiny a protilátkami proti VEGF, receptorem
programované buněčné smrti 1
metastázami v mozku. Přežití bez progrese radiologů a primární analýza byla provedena na prvních 375 randomizovaných pacientech.
Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly výskyty objektivní odpovědi
Počáteční demografické parametry a parametry onemocnění byly v rameni s kabozantinibem a
s everolimem podobné. Většina pacientů byli muži doposud léčeno jen jedním VEGFR TKI; 41 % pacientů dostávalo sunitinib jako jediný předcházející
VEGFR TKI. Podle kritérií pro prognostické kategorie rizika Memorial Sloan Kettering Cancer Center
mělo 46 % příznivý rizikový profil špatný rizikový profil více orgánů, včetně plic činil 7,6 měsíce 0,21-18,9
Kabozantinib vykázal statisticky významné zlepšení PFS oproti everolimu Plánovaná průběžná analýza OS byla provedena v době analýzy PFS a nedosáhla hranice potřebné při
průběžném hodnocení pro statistickou významnost následné neplánované průběžné analýze OS bylo u pacientů ve skupině pacientů užívajících
kabozantinib prokázáno statisticky významné zlepšení oproti skupině s everolimem 21,4 vs. 16,5 měsíce; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; obr. 2pozorovány při analýze
Explorativní analýzy PFS a OS v populaci s léčebným záměrem také ukázaly konzistentní výsledky ve
prospěch kabozantinibu oproti everolimu u různých podskupin podle věku rizikové skupiny MSKCC randomizace VEGFR-TKI
Zjištěné nálezy výskytu objektivní odpovědi jsou shrnuty v tabulce 5.


Obr. 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese dle posouzení nezávislé komise radiologů
u pacientů s RCC po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor
Months
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

o
f

P

o
g
r
e
s
s
i
o
n
-
f
r
e
e

S
u

v
i
v
a
l
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.No. at Risk
CABOMETYX 187 152 92 68 20 6 Everolimus 188 99 46 29 10 2

Tabulka 4: Souhrn výsledků PFS dle posouzení nezávislé komise radiologů u pacientů s RCC po
předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor Populace primární PFS analýzy Populace s léčebným záměrem
Cílový parametr CABOMETYX Everolimus CABOMETYX Everolimus
n = 187 n = 188 n = 330 n = Medián PFS
spolehlivosti 95 %měsíce
7,4 HR hodnota p0,58
Pravděpodobnost přežití bez progrese

Počet měsíců Počet pacientů s rizikem:
CABOMETYX
Everolimus
CABOMETYX
Everolimus
1, 0, 0, 0, 0,
0,
0,
0,
0,2
0,1
0,
Obr. 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s RCC po předcházející terapii
cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor Months
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

o
f

O
v
e

a
l
l

S
u

v
i
v
a
l
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.CABOMETYX
Everolimus


Tabulka 5: Shrnutí nálezů ORR dle posouzení nezávislé komise radiologů a posouzení
zkoušejícími u pacientů s RCC po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový
faktor
Primární analýza ORR u
populace s léčebným záměrem
ORR u populace s léčebným
záměrem podle posouzení
zkoušejících
Cílový parametr CABOMETYX Everolimus CABOMETYX Everolimus
n = 330 n = 328 n = 330 n = ORR částečné odpovědi17 % 22 %% 29 %% hodnota p1 p < 0,0001 p < 0,Částečná odpověď 17 % 3 % 24 % 4 %
Medián doby do
první odpovědi,
měsíce 1,91 Stabilní
onemocnění jako
nejlepší odpověď
65 % 62 % 63 % 63 %
Progrese nemoci
jako nejlepší
odpověď
12 % 27 % 9 % 27 %
chí-kvadrát test

Randomizovaná studie u dosud neléčených pacientů s karcinomem ledvin Bezpečnost a účinnost přípravku CABOMETYX při léčbě dosud neléčeného karcinomu ledvin byly
hodnoceny v randomizované, otevřené multicentrické studii neléčeným lokálně pokročilým nebo metastazujícím RCC se složkou ze světlých buněk byli
randomizováni 1,
0,
0,
0,
0,
0,
0,
0,
0,
0,
0,0 Pravděpodobnost celkového přeži
tí
Počet měsíců
Počet pacientů
s rizikem:
CABOMETYX
Everolimus
CABOMETYX
Everolimus

museli mít střední nebo špatný rizikový profil onemocnění podle definice kategorií rizikových skupin
stanovené International Metastatic RCC Database Consortium podle IMDC rizikové skupiny a přítomnosti kostních metastáz podstoupilo před zahájením léčby nefrektomii.

Pro vyhodnocení rizikového profilu jako střední byl splněn jeden nebo dva z následujících rizikových
faktorů, zatímco pro špatný rizikový profil byly splněny tři nebo více faktorů: doba od diagnózy RCC
do systémové léčby < 1 rok, Hgb < LLN, upravená hladina vápníku > ULN, KPS < 80 %, počet
neutrofilů > ULN a počet trombocytů > ULN.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese účinnosti byly výskyt objektivní odpovědi každých 12 týdnů.

Počáteční demografické parametry a parametry onemocnění byly v rameni s kabozantinibem a
se sunitinibem podobné. Většina pacientů byli muži podle IMDC rizikových skupin byla 81 % střední rizikový profil rizikový profil stav ECOG 2. Třicet šest procent
Kabozantinib vykázal statisticky významné zlepšení PFS oproti sunitinibu při retrospektivním
zaslepeném posouzení nezávislou komisí radiologů určené zkoušejícím a nezávislou komisí radiologů byly konzistentní.

U pacientů s pozitivním i negativním stavem MET byl prokázán příznivý účinek kabozantinibu ve
srovnání se sunitinibem s vyšší aktivitou u pacientů s pozitivním stavem MET v porovnání s pacienty s negativním stavem MET
Léčba kabozantinibem byla spojena s tendencí k delšímu přežití v porovnání se sunitinibem Studie nebyla určena k analýze OS a údaje nejsou dostatečné.

Nálezy ohledně výskytu objektivní odpovědi
Obr. 3: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese dle posouzení nezávislé komise radiologů
u pacientů s dosud neléčeným RCC




Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s dosud neléčeným RCC
CABOMETYX
sunitinib
Přežití bez progrese Medián PFS v měsících HR Dvoustranný stratifikovaný b log rank
test: hodnota p
p=0,Přežití bez progrese Medián PFS v měsících HR Dvoustranný stratifikovaný b log rank
test: hodnota p
p=0,Celkové přežití Medián OS v měsících HR Výskyt objektivní odpovědi n Úplné odpovědi 0 Částečné odpovědi 16 ORR Stabilní onemocnění 43 Progrese nemoci 14 Výskyt objektivní odpovědi n Úplné odpovědi 1 ORR Stabilní onemocnění 34 Progrese nemoci 14 a v souladu s cenzoringem dle EU
b stratifikační faktor pro IxRS zahrnuje kategorie rizikových skupin IMDC metastázy ano, ne
c odhadnuto pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik upraveného s ohledem na stratifikační faktory pro IxRS, poměr
rizik < 1 ukazuje přežití bez progrese ve prospěch kabozantinibu.

Randomizovaná studie fáze 3 s kabozantinibem v kombinaci s nivolumabem ve srovnání se sunitinibem
Bezpečnost a účinnost kabozantinibu v perorální dávce 40 mg denně v kombinaci s nivolumabem
v intravenózní dávce 240 mg každé 2 týdny v léčbě pokročilého/metastazujícího RCC v první linii byla
hodnocena v randomizované otevřené studii fáze 3 nebo staršíKarnofského jejich PD-L1 nebo míru rizika podle kritéria IMDC. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním
onemocněním nebo jinými zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi, pacienty, kteří
byli dříve léčeni protilátkami anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4,
pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí navzdory antihypertenzní terapii, pacienty s aktivními
mozkovými metastázami a s nekontrolovanou adrenální insuficiencí. Pacienti byli stratifikováni podle
prognostického skóre IMDC, exprese nádoru PD-L1 a oblasti původu.

Celkově 651 pacientů bylo randomizováno do skupin, ve kterých dostávali buď kabozantinib v dávce
40 mg jednou denně perorálně v kombinaci s nivolumabem v dávce 240 mg intravenózně každé 2 týdny nebo sunitinib týdnů s následnými 2 týdny bez podávání. Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity, přičemž nivolumab byl podáván nejdéle po dobu 24 měsíců. Léčba u pacientů po
počáteční progresi definované kritérii RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl podle hodnocení
zkoušejícího pacient klinický přínos a toleroval studovaný přípravek. První hodnocení nádoru po vstupu
do studie bylo provedeno 12 týdnů prováděno každých 6 týdnů progrese potvrzené Blinded Independent Central Review účinnosti bylo PFS stanovené podle BICR. Sekundárními klíčovými cílovými parametry účinnosti byly
OS a ORR.

Počáteční parametry populací pacientů byly mezi oběma skupinami obecně vyvážené. Medián věku byl
61 let byli muži KPS 70 až 80 % a 76,5 % pacientů mělo výchozí KPS 90 až 100%. Rozdělení pacientů podle IMDC
rizikových skupin bylo: 22,6 % příznivý rizikový profil, 57,6 % střední rizikový profil a 19,7 % špatný
rizikový profil. Pokud se týká exprese nádorového PD L1, 72,5 % pacientů mělo expresi PD-L1 <1 %
nebo neurčitou a 24,9 % pacientů mělo expresi PD-L1 ≥ 1 %. Celkem 11,5 % pacientů mělo nádory se
sarkomatoidními rysy. Medián trvání léčby byl 14,26 měsíce léčených kabozantinibem v kombinaci s nivolumabem a 9,23 měsíce u pacientů léčených sunitinibem.

Studie prokázala statisticky významný přínos v PFS, OS a ORR u pacientů užívajících kabozantinib
v kombinaci s nivolumabem ve srovnání se sunitinibem. Výsledky účinnosti z primární analýzy


Tabulka 7: Výsledky účinnosti
nivolumab + kabozantinib
sunitinib
PFS podle BICR
Případy 144 Poměr rizika 0,95% CI p-hodnotab,c < 0, Medián OS
Případy 67 Poměr rizika 0,99,89% CI p-hodnotab, c, e 0, Medián Míra v 6 měsících 93,1 ORR podle BICR
Kompletní odpověď částečná odpověď
180
89 Rozdíl v ORR p-hodnotah < 0, Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Medián doby trvání
odpovědid

Měsíce Medián doby do nástupu
odpovědi

Měsíce a Coxův model proporčních rizik. Poměr rizik nivolumabu a kabozantinibu oproti sunitinibu.
c Dvoustranný stratifikovaný longrank test zahrnující p-hodnoty.
b Log-rank test stratifikovaný podle prognostického skóre dle IMDC vs. <1 % nebo neurčitádo IRT.
d Na základě Kaplan-Meierovy analýzy.
e Hranice pro statistickou významnost p-hodnoty <0,0111.
f CI založený na Clopperově a Pearsonově metodě. g
Upravený rozdíl výskytu objektivních odpovědí stratifikovaném testu DerSimonian-Lairdově testu.
h 2stranná hodnota p z CMH testu.
NE = nelze stanovit

Primární analýza PFS zahrnovala cenzorovaná data protinádorové léčby u cenzorovaných i necenzorovaných dat bylo konzistentní.

Přínos u PFS byl pozorován v rameni kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem ve srovnání se
sunitinibem bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Medián PFS pro nádorovou expresi PD-L1 ≥1 %
byl 13,08 měsíce u kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem a 4,67 měsíců v rameni se sunitinibem

v kombinaci s nivolumabem 19,84 měsíců a v rameni se sunitinibem 9,26 měsíců 0,38; 0,65
Přínos PFS byl pozorován v rameni s kabozantinibem v kombinaci s nivolumabem oproti sunitinibu bez
ohledu na výskyt rizika podle kritéria IMDC. Medián PFS u skupiny s příznivým rizikovým profilem
nebyl dosažen u kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem a byl 12,81 měsíců v rameni se sunitinibem
0,36; 95% CI: 0,23; 0,58
Aktualizovaná analýza PFS a OS byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimální dobu
sledování 16 měsíců a mediánu sledování 23,5 měsíce výsledky. Dle aktualizované analýzy je medián PFS dosažen u skupiny s příznivým rizikovým profilem.

Obr. 4: Kaplan-Meierovy křivky PFS





















Přežití bez progrese dle BICR Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + kabozantinib
323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 Sunitinib
328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1
Nivolumab + kabozantinib Sunitinib Pravd
ěpodobnost
pře
žití bez progrese



Obr. 5: Kaplan-Meierovy křivky OS
























Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + kabozantinib
323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 Sunitinib
328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 Nivolumab + kabozantinib Sunitinib
Hepatocelulární karcinom
Kontrolovaná studie u pacientů, kteří byli dříve léčeni sorafenibem Bezpečnost a účinnost přípravku CABOMETYX byly hodnoceny v randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii fáze 3. Pacienti kteří byli dříve léčeni sorafenibem pro pokročilé onemocnění, byli randomizování k užívání kabozantinibu ještě i jinou systémovou terapii pokročilého onemocnění. Randomizace byla stratifikována podle
etiologie nemoci ostatní oblasti
Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití byly přežití bez progrese Response Evaluation Criteria in Solid Tumours každých 8 týdnů. Pacienti po radiologicky potvrzené progresi nemoci pokračovali v zaslepené
hodnocené léčbě, pokud jim přinášela klinický přínos nebo dokud nepotřebovali následnou systémovou
nebo na játra zaměřenou lokální protinádorovou léčbu. Přechod z placeba na kabozantinib nebyl během
zaslepené fáze léčby povolen.

Prav
děpodobnost přežití


Výchozí demografické parametry a charakteristiky onemocnění byly v rameni s kabozantinibem a
s placebem podobné, jak je uvedeno u všech 707 randomizovaných pacientů níže.
Většina pacientů pacientů byli Asiaté. Padesát tři procent ECOG 1. Téměř všichni pacienti patřilo do třídy B Child-Pugh. Etiologie HCC zahrnovala ze 38 % virus hepatitidy B virus hepatitidy C pacientů mělo makroskopické cévní invaze a/nebo rozšíření nádoru mimo játra, 41 % pacientů mělo
hladiny alfa-fetoproteinu embolizací nebo infuzní chemoterapií, 37 % před léčbou kabozantinibem podstoupilo radioterapii.
Medián doby léčby sorafenibem byl 5,32 měsíce. Sedmdesát dvě procenta k léčbě pokročilého onemocnění 1 a 28 % 2 předchozí režimy systémové léčby.
U kabozantinibu bylo v porovnání s placebem prokázáno statisticky významné zlepšení celkového
přežití
Zjištění týkající se PFS a ORR jsou shrnuta v tabulce
Tabulka 8: Výsledky účinnosti u HCC
CABOMETYX
Placebo
Celkové přežití
Medián OS HR Hodnota p1 p=0,

Přežití bez progrese HR Hodnota p1 p<0,Kaplan-Meierův přibližný odhad
procenta pacientů bez příhody po měsících

% Výskyt objektivní odpovědi n ORR Hodnota p1,4 p=0,Stabilní onemocnění 282 Progrese nemoci 98 Dvoustranný stratifikovaný log-rank test zahrnující jako stratifikační faktory [s HCV nebo bez HCV], HCV [bez HBV] nebo jinározšíření nemoci a/nebo makrovaskulární invazi odhadnuto pomocí Coxova proporčního modelu rizik
podle vyhodnocení zkoušejícím podle RECIST 1.4 stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův

Obr. 6: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití


Obr. 7: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese


Incidence neradiační systémové a lokální na játra cílené systémové neprotokolové protinádorové léčby
léčení těmito terapiemi museli hodnocenou léčbu vysadit. Explorativní analýza celkového přežití
cenzorovaná na použití stratifikačních faktorů rank hodnota p = 0,0005
v rameni léčeném kabozantinibem versus 6,9 měsíce v rameni léčeném placebem, odhadovaný rozdíl
v mediánech 4,2 měsíce.

Kvalita života prvních týdnů léčby byl v porovnání s placebem pozorován negativní vliv kabozantinibu na funkční
skóre indexu EQ-5D. Po tomto období jsou o kvalitě života k dispozici pouze omezené údaje.

Diferencovaný karcinom štítné žlázy Placebem kontrolovaná studie u dospělých pacientů, kteří podstoupili předchozí systémovou léčbu a
jsou refrakterní nebo nezpůsobilí k léčbě radioaktivním jódem Bezpečnost a účinnost přípravku CABOMETYX byla v hodnocena v randomizované zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným karcinomem štítné žlázy, který progredoval po
maximálně dvou předchozích terapiích cílených na VEGFR sorafenibujódem. Pacienti s měřitelným onemocněním a dokumentovanou radiografickou progresí hodnocenou
zkoušejícím pomocí podle RECIST 1,1, během nebo po léčbě TKI cílené na VEGFR, byli
randomizováni placeba
Randomizace byla stratifikována podle předchozího podávání lenvatinibu vs. > 65 letpotvrzení progresivního onemocnění zaslepenou nezávislou radiologickou revizní komisí Pacienti pokračovali v zaslepené studijní léčbě, dokud pociťovali klinický přínos nebo dokud
nedocházelo k nepřijatelné toxicitě. Primárními ukazateli výsledné účinnosti bylo přežití bez progrese
což bylo hodnoceno pomocí BIRC podle RECIST 1.1. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých týdnů po randomizaci během prvních 12 měsíců studie a poté každých 12 týdnů. Celkové přežití bylo dalším cílovým parametrem.

Primární analýza PFS zahrnovala 187 randomizovaných pacientů, 125 k léčbě kabozantinibem a k užívání placeba. Základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly pro obě léčebné
skupiny obecně vyvážené. Medián věku byl 66 let 13 % bylo ve věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši ženy. Histologicky mělo 55 % potvrzenou diagnózu papilárního karcinomu štítné žlázy, 48 % mělo
folikulární karcinom štítné žlázy, včetně 17 % pacientů s karcinomem štítné žlázy z Hürthleových
buněk. Metastázy byly přítomny u 95 % pacientů: v plicích u 68 %, v lymfatických uzlinách u 67 %,
v kostech u 29 %, na pohrudnici u 18 % a v játrech u 15 %. Pět pacientů nedostalo předchozí RAI
z důvodu nezpůsobilosti, 63 % dříve dostávalo lenvatinib, 60 % dříve užívalo sorafenib a 23 % užívalo
sorafenib i lenvatinib. Základní výkonnostní stav ECOG byl 0 Medián doby léčby byl 4,4 měsíce v rameni s kabozantinibem a 2,3 měsíce v rameni s placebem.

Výsledky primární analýzy PFSPFSrandomizovaných k léčbě kabozantinibem prokázala statisticky významné zlepšení PFS randomizovaných k léčbě kabozantinibem Byla provedena aktualizovaná analýza PFS a OS Analýza celkového přežití byla zkreslena tím, že subjekty užívající placebo s potvrzenou progresí
onemocnění měly možnost přejít na kabozantinib.


Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie COSMIC- Primární analýza1 CABOMETYX
Placebo
CABOMETYX
Placebo
Přežití bez progrese*
Počet příhod, Progrese nemoci 25 Úmrtí 6 Medián PFS v měsících
Poměr rizik Hodnota p4 < 0,0001
Celkové přežití
Příhody, n
Poměr rizik3 Primární analýzaVýskyt objektivní
odpovědi CABOMETYX Celková odezva, Kompletní odpověď 0 Částečná odpověď 10 Progrese nemoci 4 * Primární analýza PFS zahrnovala cenzorovaná data protinádorové léčby. Výsledné PFS u cenzorovaných i necenzorovaných
dat bylo konzistentní.
CI, interval spolehlivosti; NE, nelze stanovit
Datum uzávěrky primární analýzy je 19. srpna 2020.
Datum uzávěrky sekundární analýzy je 8. února 2021.
Odhadnuto pomocí Coxova modelu proporčních rizik.
Log-rank test stratifikovaný podle stratifikačních faktorů Na základě prvních 100 pacientů zahrnutých do studie s mediánem sledování 8,9 měsíce, n=67 ve skupině CABOMETYX a
n=33 ve skupině s placebem. Zlepšení ORR nebylo statisticky významné.


Obr. 4: Kaplan-Meierova křivka Přežití bez progrese Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky některých studií
s přípravkem CABOMETYX u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě solidních
maligních tumorů
ADVL
Children Oncology Group pacientů se solidními tumory. Vhodní pacienti byli ve věku ≥2 roky a ≤18 let. V této studii byli pacienti
zařazeni do 3 úrovní dávek: 30 mg/m2, 40 mg/m2 a 55 mg/m2 jednou denně v kontinuálním dávkovacím
schématu dávkován na základě plochy povrchu těla Cílem bylo definovat toxicitu omezující dávku dávku fáze 2 prozkoumat účinnost u solidních tumorů. Bylo zařazeno 41 pacientů, z nichž 36 bylo plně
hodnotitelných. Pacienti měli různé solidní tumory: MTC rhabdomyosarkom hepatoblastom další Z 36 pacientů v hodnotitelné populaci měli čtyři pacienti odpověď Z 12 pacientů s PR nebo SD po dobu delší nebo rovnající se 6 cyklům bylo 10 pacientů ve skupině
užívající kabozantinib v dávce 40 mg/m2 Na základě centrálního posouzení byly částečné odpovědi pozorovány u 2/5 pacientů s MTC, jednoho
pacienta s Wilmsovým tumorem a u jednoho pacienta se sarkomem ze světlých buněk.

ADVL
Studie ADVL1622 hodnotila aktivitu kabozantinibu u vybraných pediatrických solidních tumorů. Tato
multicentrická, otevřená dvoustupňová studie fáze 2 zahrnovala následující skupiny solidních tumorů:
skupinu non-osteosarkomu rhabdomyosarkomů měkkých tkání CABOMETYX
Placebo
Pravděpodobnost
přežití bez progrese

Měsíce Počet pacientů s rizikem:
CABOMETYX
Placebo

solidních tumorů hepatocelulárního karcinomu tumorů28denních cyklů v dávce 40 mg/m2/den nomogramuhorní věkové hranice ≤18 let pro MTC, RCC a HCC.
U skupin non-osteosarkomu a vzácných tumorů byla primárním cílovým parametrem míra objektivní
odpovědi cílový parametr objektivní odpověď Tumours pediatrických a dospívajících pacientů byla hodnocena FK kabozantinibu
Souhrn výsledků účinnosti

K termínu uzávěrky dat Každá statistická kohorta ve skupině non-osteosarkomu zahrnovala 13 pacientů. V těchto statistických
kohortách nebyly pozorovány žádné odpovědi. Skupina osteosarkomu zahrnovala celkem 29 pacientů,
z nichž bylo 17 dětí
Ve skupině osteosarkomu všichni pacienti dostali předchozí systémovou léčbu. PR byla pozorována
u jednoho dospělého a jednoho dítěte. Míra kontroly onemocnění 34,5 %
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání kabozantinibu se jeho maximální koncentrace v plazmě dosáhne za 3–4 hodiny po
podání dávky. Profily plazmatické koncentrace v čase ukázaly druhou maximální absorpci přibližně hodin po podání, což naznačuje možnost, že kabozantinib podstupuje enterohepatální recirkulaci.

Podávání opakované denní dávky kabozantinibu 140 mg po dobu 19 dní vedlo k přibližně čtyř až
pětinásobné průměrné akumulaci kabozantinibu jednorázové dávky; rovnovážný stav byl dosažen přibližně 15. den.

Jídlo bohaté na tuky středně zvýšilo hodnoty Cmax a AUC lačno u zdravých dobrovolníků, kterým byl kabozantinib podán v jednorázové perorální dávce 140 mg.
Informace o přesném účinku jídla požitého hodinu po podání kabozantinibu nejsou k dispozici.

Bioekvivalenci mezi tobolkami a tabletami s obsahem kabozantinibu po jednotlivé dávce 140 mg
u zdravých dobrovolníků nebylo možné prokázat. U tablet byla pozorována o 19 % vyšší hodnota Cmax
než u tobolek. U hodnot AUC byl zjištěn méně než 10% rozdíl mezi tabletami a tobolkami
kabozantinibu.

Distribuce
Kabozantinib je in vitro v lidské plazmě vysoce vázaný na proteiny farmakokinetického populačního
Biotransformace
Kabozantinib byl metabolizován in vivo. V plazmě byly přítomny čtyři metabolity s expozicí vyšší než 10 % mateřské látky: XL184-oxid, rozkladný produkt XL184-amid, hydroxosíran XL184 a
rozkladný produkt 6-desmethyl-amid síran. Oba nekonjugované metabolity produkt XL184-amidkabozantinibem, představují <10 % celkové plazmatické expozice spojené s léčivem.

Kabozantinib je in vitro substrátem CYP3A4 metabolismu jako neutralizační protilátka CYP3Ainhibující tvorbu metabolitu XL184 N-oxidu o > 80 % při inkubaci katalyzované NADPH v lidských

jaterních mikrosomech; naproti tomu neutralizační protilátky CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1 nemají žádný účinek na tvorbu metabolitů kabozantinibu. Neutralizační
protilátky CYP2C9 vykazovaly minimální účinek na tvorbu metabolitů kabozantinibu snížení
Eliminace
V populační farmakokinetické analýze kabozantinibu s použitím dat od 1883 pacientů a 140 zdravých
dobrovolníků po perorálním podání dávek v rozmezí 20 - 140 mg byl terminální plazmatický poločas
kabozantinibu přibližně 110 hodin. Průměrná hodnota clearance odhadnuta na 2,48 l/h. Během 48denního období sběru po jednorázové dávce 14C-kabozantinibu
podaného zdravým dobrovolníkům bylo zachyceno přibližně 81 % celkové podané radioaktivity, z toho
54 % ve stolici a 27 % v moči.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů

Porucha funkce ledvin
Ve studii poruchy funkce ledvin provedené s jednorázovou dávkou 60 mg kabozantinibu byly poměry
geometrického průměru celkového kabozantinibu v plazmě metodou nejmenších čtverců, Cmax a
AUC0-inf o 19 % a 30 % vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin 91,60-155,51 %; AUC0-inf 98,79–171,26 %poruchou funkce ledvin s normální funkcí ledvin. Geometrický průměr volného kabozantinibu v plazmě metodou nejmenších
čtverců AUC0-inf byl o 0,2 % vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin o 17 % vyšší s normální funkcí ledvin. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebyli studováni.

Porucha funkce jater
Na základě integrované populační farmakokinetické analýzy kabozantinibu u zdravých subjektů a
pacientů s rakovinou poruchou funkce jater plasmatické expozice kabozantinibu. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater k dispozici jen omezené údaje podle kritérií NCI-ODWG Dysfunction working Groupkabozantinibu hodnocena.

Rasa
Farmakokinetická populační analýza nezjistila klinicky relevantní rozdíly mezi rasami ve
farmakokinetice kabozantinibu.

Pediatrická populace
Údaje získané ze simulace provedené s populačním farmakokinetickým modelem vyvinutým
u zdravých subjektů i dospělých pacientů s různým typem malignity ukazují, že u dospívajících pacientů
ve věku 12 let a starších dávka 40 mg kabozantinibu jednou denně pro pacienty < 40 kg nebo dávka mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 40 kg vede k podobné plazmatické expozici, jaká je
dosažená u dospělých léčených 60 mg kabozantinibu jednou denně
Ve dvou klinických studiích provedených COG u pediatrických pacientů se solidními tumory
dávkovacího nomogramu s použitím dostupných 20mg a 60mg tablet určených pro dospělé. Mezi pacienty byl medián věku 13 let postavena na použití farmakokinetických dat shromážděných v obou studiích. Farmakokinetika
kabozantinibu byla přiměřeně popsána na dvoukompartmentovém modelu s procesy eliminace kinetikou
prvního řádu a procesy absorpce kinetikou prvního řádu. Nebylo prokázáno, že by věk, pohlaví, rasa,
etnická příslušnost a typ nádoru ovlivňovaly farmakokinetiku kabozantinibu u dětí a dospívajících
pacientů. Ukázalo se, že BSA je jediným významným prediktorem farmakokinetiky kabozantinibu. Ve
vytvořeném modelu nebyla pozorována žádná závislost na dávce napříč třemi testovanými dávkovacími

hladinami BSA 40 mg/m² jsou podobné expozicím u dospělých s fixní dávkou 60 mg jednou denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na
zvířatech při expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické
použití:

Ve studiích toxicity po opakované dávce u potkanů a psů v délce trvání až 6 měsíců byly cílovými
orgány toxicity gastrointestinální trakt, kostní dřeň, lymfoidní tkáně, ledviny, tkáně nadledvin a
reprodukčního systému. Hodnota, po které nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky při těchto zjištěních nižší než hladiny klinické expozice u člověka při zamýšlené terapeutické dávce.

Ve standardní sadě genotoxických testů nevykazoval kabozantinib žádný mutagenní nebo klastogenní
potenciál. Kancerogenní potenciál kabozantinibu byl hodnocen u dvou druhů: transgenních myší rasHa potkanů Sprague-Dawley. Ve dvouleté studii kancerogenity u potkanů zahrnovaly neoplastické nálezy
související s kabozantinibem u obou pohlaví a při expozicích mnohem nižších než je zamýšlená
expozice u člověka zvýšený výskyt benigního feochromocytomu, samotného nebo v kombinaci
s maligním feochromocytomem/komplexním maligním feochromocytomem dřeně nadledvin. Klinický
význam neoplastických lézí pozorovaných u potkanů je nejistý, ale pravděpodobně bude malý.
Kabozantinib neměl kancerogenní účinky v myším modelu rasH2 při expozici mírně vyšší, než je
terapeutická expozice při zamýšleném použití u člověka.

Studie fertility u potkanů prokázaly sníženou samčí i samičí plodnost. Navíc po expozicích nižších než
hladiny klinické expozice u člověka při zamýšlené terapeutické dávce byla u samců psů pozorována
hypospermatogeneze.

Studie embryofetálního vývoje byly provedeny u potkanů a králíků. U potkanů kabozantinib způsobil
postimplantační ztráty, fetální edém, rozštěp patra/rtu, dermální aplazii a zalomený nebo rudimentární
ocas. U králíků kabozantinib způsoboval změny fetálních měkkých tkání malý nebo chybějící střední lalok plicembryofetální toxicitě a teratogenních zjištěních byly nižší než hladiny klinické expozice u člověka při
zamýšlené terapeutické dávce.

Mláďata potkanů vykazovala zvýšené hodnoty leukocytů, sníženou hematopoézu, pubescentní/nevyzrálý samičí
reprodukční systém v kostech a sníženou kostní denzitu, pigmentaci jater a lymfoidní hyperplazii lymfatických uzlin.
Nálezy na děloze/vaječnících a snížení hematopoezy se zdály být přechodné, zatímco účinky na kostní
parametry a pigmentaci jater byly trvalé. Mláďata potkanů systému v lumen nadvarlatkabozantinibu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tablety
mikrokrystalická celulóza
laktóza
hyprolóza
sodná sůl kroskarmelózy
koloidní bezvodý oxid křemičitý

magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
hypromelóza oxid titaničitý triacetin
žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s PP dětským bezpečnostním uzávěrem, 3 pouzdra se silikagelovým vysoušedlem a
polyesterovou vatou. Lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Cabometyx 20 mg potahované tablety
EU/1/16/
Cabometyx 40 mg potahované tablety
EU/1/16/
Cabometyx 60 mg potahované tablety
EU/1/16/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. září Datum posledního prodloužení registrace: 21. dubna


10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.



























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Patheon France
40 Boulevard de Champaret
38300 Bourgoin-Jallieu
Francie

Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 4879 AC Etten-Leur
Nizozemsko

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelderstrasse 51 – D-59320 Ennigerloh
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku



























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE


























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CABOMETYX 20 mg potahované tablety
cabozantinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta
30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Zlikvidujte v souladu s místními požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

cabometyx 20 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CABOMETYX 40 mg potahované tablety
cabozantinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum 40 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta
30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Zlikvidujte v souladu s místními požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

cabometyx 40 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CABOMETYX 60 mg potahované tablety
cabozantinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum 60 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta
30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Zlikvidujte v souladu s místními požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

cabometyx 60 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CABOMETYX 20 mg potahované tablety
cabozantinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CABOMETYX 40 mg potahované tablety
cabozantinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum 40 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CABOMETYX 60 mg potahované tablety
cabozantinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství ekvivalentním cabozantinibum 60 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

CABOMETYX 20 mg potahované tablety
CABOMETYX 40 mg potahované tablety
CABOMETYX 60 mg potahované tablety
cabozantinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod
4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je CABOMETYX a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CABOMETYX užívat
3. Jak se CABOMETYX užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak CABOMETYX uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je CABOMETYX a k čemu se používá


Co je CABOMETYX
CABOMETYX je přípravek k léčbě rakoviny obsahující léčivou látku kabozantinib.
Používá se u dospělých k léčbě:
- pokročilé rakoviny ledvin, která se nazývá pokročilý renální karcinom.
- rakoviny jater v případě, kdy léčba určitým přípravkem k léčbě rakoviny zhoršování onemocnění.

CABOMETYX se také používá u dospělých k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího
diferencovaného karcinomu štítné žlázy, což je typ rakoviny štítné žlázy, v případech, kdy léčba
radioaktivním jódem a protinádorovými léky již nezastavuje postup onemocnění.

CABOMETYX může být podáván v kombinaci s nivolumabem k léčbě pokročilé rakoviny ledvin. Je
důležité, abyste si přečetlse těchto léků, zeptejte se svého lékaře.

Jak CABOMETYX působí

CABOMETYX blokuje působení určitých bílkovin nazývaných receptorové tyrozinkinázy, které se
podílejí na růstu buněk a vzniku nových krevních cév, které je zásobují. Tyto bílkoviny mohou být
v nádorových buňkách přítomny ve velkém množství a zablokováním jejich funkce může tento
přípravek zpomalit rychlost růstu nádoru a pomoci přerušit zásobování krví, které nádor potřebuje.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CABOMETYX užívat

Neužívejte CABOMETYX
- jestliže jste alergickýv bodě 6
Upozornění a opatření

Před užitím přípravku CABOMETYX se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
- jestliže máte vysoký krevní tlak
- jestliže máte nebo jste mělstěně cévy,
- jestliže máte průjem
- jestliže jste nedávno prodělal- jestliže jste během posledního měsíce podstoupilchirurgické zákroky naplánované- jestliže máte zánětlivé onemocnění střev divertikulitidu nebo zánět slepého střeva- jestliže jste v nedávné době mělsrdeční příhodu - jestliže máte potíže se štítnou žlázou. Informujte svého lékaře, pokud se při užívání tohoto léku
snadněji unavíte, celkově cítíte chlad více než jiní lidé nebo se vám prohloubí hlas.
- jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin.

Informujte svého lékaře, jestliže se Vás něco z výše uvedeného týká.

Možná u Vás bude potřebné tyto stavy léčit, nebo lékař rozhodne změnit dávku přípravku
CABOMETYX, případně léčbu úplně ukončit. Viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“.
O tom, že užíváte tento přípravek, byste mělléčby tímto přípravkem dodržoval
Děti a dospívající

CABOMETYX se nedoporučuje podávat dětem ani dospívajícím. Účinky tohoto přípravku u osob do
18 let nejsou známy.

Další léčivé přípravky a CABOMETYX

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je to proto, že CABOMETYX může
ovlivnit způsob, jak některé léky fungují. Také jiné léky mohou ovlivnit způsob, jak funguje
CABOMETYX. Může to znamenat, že lékař bude potřebovat změnit dávkubyste lékaře informovat o všech lécích, zejména pokud užíváte:

- přípravky k léčbě plísňových onemocnění, jako například itrakonazol, ketokonazol a posakonazol
- přípravky k léčbě bakteriálních infekcí rifampicin
- přípravky k léčbě alergie, jako například fexofenadin
- přípravky k léčbě anginy pectoris ranolazin
- přípravky k léčbě epilepsie nebo záchvatů, jako například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital
- rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou k léčbě deprese nebo stavů spojených s depresí, jako například úzkosti
- přípravky používané k ředění krve, jako například warfarin a dabigatran-etexilát,
- přípravky k léčbě vysokého krevního tlaku nebo jiných onemocnění srdce, jako například aliskiren,
ambrisentan, digoxin, talinolol a tolvaptan

- přípravky k léčbě cukrovky - přípravky k léčbě dny, jako například kolchicin
- přípravky k léčbě HIV nebo AIDS, jako například efavirenz, ritonavir, maravirok a emtricitabin
- přípravky k prevenci odmítnutí transplantátu revmatoidní artritidě a lupénce

CABOMETYX s jídlem

Po dobu užívání tohoto přípravku se vyhněte konzumaci výrobků s obsahem grapefruitu, protože mohou
zvyšovat hladinu přípravku CABOMETYX v krvi.

Těhotenství, kojení a plodnost

Během léčby přípravkem CABOMETYX se vyvarujte otěhotnění. Pokud Vy nebo Vaše partnerka
můžete otěhotnět, používejte vhodnou antikoncepci během léčby a po dobu alespoň 4 měsíců po
skončení léčby. Obraťte se na svého lékaře, aby Vám poradil, které metody antikoncepce jsou vhodné
při užívání tohoto přípravku
Informujte svého lékaře, jestliže otěhotníte nebo Vaše partnerka otěhotní, nebo jestliže plánujete
těhotenství během léčby tímto přípravkem.

Obraťte se na svého lékaře PŘEDTÍM, než začnete užívat tento přípravek, jestliže Vy nebo Vaše
partnerka zvažujete nebo plánujete mít dítě po skončení léčby. Je možné, že Vaše plodnost bude léčbou
tímto přípravkem ovlivněna.

Ženy užívající tento přípravek nesmí během léčby a alespoň 4 měsíce po jejím skončení kojit, protože
kabozantinib a/nebo jeho metabolity se mohou vylučovat do mateřského mléka a mohou být škodlivé
pro dítě.

Jestliže užíváte perorální antikoncepci antikoncepce může být neúčinná. Během užívání tohoto přípravku a alespoň 4 měsíce po skončení léčby
byste měl
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů buďte opatrní. Mějte na paměti, že léčba
přípravkem CABOMETYX může způsobovat, že se budete cítit unavenýovlivnit Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

CABOMETYX obsahuje laktózu
Tento přípravek obsahuje laktózu poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

CABOMETYX obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se CABOMETYX užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistýporaďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Musíte pokračovat v užívání tohoto přípravku, dokud lékař nerozhodne Vaši léčbu zastavit. Pokud se
objeví závažné nežádoucí účinky, lékař může rozhodnout, že Vám změní dávku nebo zastaví léčbu
dříve, než se původně plánovalo. Lékař Vám sdělí, jestli je potřebná úprava dávky.


CABOMETYX se užívá jednou denně. Obvyklá dávka je 60 mg, nicméně o správné dávce pro Vás
rozhodne lékař.
Pokud se tento přípravek podává v kombinaci s nivolumabem k léčbě pokročilé rakoviny ledvin,
doporučená dávka přípravku CABOMETYX je 40 mg jednou denně.

CABOMETYX nesmíte užívat s jídlem. Nesmíte nic jíst nejméně 2 hodiny před užitím a 1 hodinu po
užití tohoto přípravku. Tabletu spolkněte a zapijte plnou sklenicí vody. Tablety nedrťte.

Jestliže jste užil
Jestliže jste užilnebo jděte přímo do nemocnice a vezměte s sebou tablety a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl
- Jestliže zbývá ještě 12 hodin nebo více do užití další dávky, užijte zapomenutou dávku ihned,
jakmile si vzpomenete. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
- Jestliže do užití další dávky zbývá méně než 12 hodin, pak vynechanou dávku neužívejte. Další
dávku užijte v obvyklou dobu.

Jestliže jste přestalUkončení léčby může znamenat, že lék přestane účinkovat. Neukončujte léčbu tímto přípravkem, pokud
jste se neporadil
Jestliže je Vám tento přípravek podáván v kombinaci s nivolumabem, bude Vám nejdříve podán
nivolumab a poté CABOMETYX.

Seznamte se s příbalovou informací pro nivolumab, abyste porozuměljakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
u každého. Pokud se u Vás vyskytnou nežádoucí účinky, lékař Vám může sdělit, abyste užívaldávku přípravku CABOMETYX. Na zvládnutí nežádoucích účinků Vám lékař rovněž může předepsat
jiné léky.

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících nežádoucích
účinků – možná budete potřebovat okamžitou lékařskou péči:

• Příznaky zahrnující bolest v břiše, pocit na zvracení Mohou to být příznaky gastrointestinální perforace - otvoru, který se vytvoří v žaludku nebo ve
střevě a který může ohrožovat život. Gastrointestinální perforace je častá než 1 z 10 osob• Silné nebo nekontrolovatelné krvácení s příznaky jako: zvracení krve, černá stolice, krev
v moči, bolest hlavy, vykašlávání krve. Toto je časté • Pocit ospalosti, zmatenosti nebo ztráty vědomí. To může být důsledkem potíží s játry, které jsou
časté • Otok nebo dušnost. Toto je velmi časté • Rána, která se nehojí. Toto je méně časté • Epileptické záchvaty, bolest hlavy, zmatenost nebo obtíže se soustředěním. Mohou to být
příznaky onemocnění nazývaného syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie je méně častý
• Bolest v ústech, zubech a/nebo v čelisti, otok nebo boláky v ústech, necitlivost nebo pocit těžké
čelisti, nebo uvolnění zubu. Mohlo by se jednat o známky poškození kosti v čelisti

Další nežádoucí účinky při užívání samotného přípravku CABOMETYX zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky
• Anémie • Snížená funkce štítné žlázy; příznaky mohou zahrnovat únavu, zvyšování tělesné hmotnosti,
zácpu, pocit chladu a suchou kůži
• Snížená chuť k jídlu, změněné vnímání chuti
• Snížené množství hořčíku nebo draslíku v krvi
• Snížené množství bílkoviny zvané albumin v krvi léky a enzymy
• Bolest hlavy, závrať
• Vysoký krevní tlak • Krvácení
• Obtíže při mluvení, chrapot • Podrážděný žaludek včetně průjmu, pocitu na zvracení, zvracení, zácpy, poruch trávení a bolest
břicha
• Zarudnutí, otok nebo bolest v ústech nebo v krku • Kožní vyrážka, někdy s puchýři, svědění, bolest rukou nebo chodidel, vyrážka
• Bolest v pažích, rukách, nohách nebo chodidlech
• Pocit únavy nebo slabosti, zánět sliznice úst nebo trávicího traktu, otok nohou a rukou
• Ztráta tělesné hmotnosti,
• Změny v krevních testech používaných ke sledování funkce jater enzymů aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy
Časté nežádoucí účinky
• Absces • Nízký počet bílých krvinek • Dehydratace • Snížené množství fosfátu, sodíku a vápníku v krvi
• Zvýšené množství draslíku v krvi
• Zvýšené množství odpadní látky bilirubinu v krvi nebo očí• Zvýšení • Zánět nervů • Zvonění v uších • Krevní sraženiny v žilách
• Krevní sraženiny v plicích
• Zánět slinivky břišní, bolestivé trhliny nebo abnormální propojení tkání v těle gastroezofageální refluxní nemoc ústech a bolest v ústech, potíže s polykáním
• Silné svědění kůže, alopecie ztluštění vnější vrstvy kůže, zarudnutí kůže
• Svalové křeče, bolest kloubů
• Bílkovina v moči • Změny v krevních testech používaných ke sledování funkce jater enzymů alkalické fosfatázy a gamaglutamyltransferázy v krvi• Změny v krevních testech používaných ke sledování funkce ledvin v krvi
• Zvýšené množství enzymu, který rozkládá tuky • Zvýšení hladiny cholesterolu nebo triglyceridů • Plicní infekce
Méně časté nežádoucí účinky
• Epileptický záchvat • Velmi vysoký krevní tlak
• Krevní sraženiny v tepnách
• Snížení odtoku žluči z jater
• Pálení nebo bolestivý pocit na jazyku • Srdeční příhoda
• Sraženina/vmetek, který prošel Vašimi tepnami a zaklínil se
• Kolaps plic se vzduchem v prostoru mezi plícemi a hrudní stěnou, což často způsobuje dušnost

Není známo
• Rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy • Zánět krevních cév v kůži
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užívání přípravku CABOMETYX v kombinaci
s nivolumabem:

Velmi časté
• Infekce horních cest dýchacích
• snížená funkce štítné žlázy; příznaky mohou zahrnovat únavu, zvyšování tělesné hmotnosti,
zácpu, pocit chladu a suchou kůži
• zvýšená činnost štítné žlázy; příznaky mohou zahrnovat rychlý srdeční tep, pocení a ztrátu
tělesné hmotnosti
• snížená chuť k jídlu, změněné vnímání chuti
• bolest hlavy, závrať
• vysoký krevní tlak • obtíže při mluvení, chrapot • žaludeční potíže zahrnující průjem, pocit na zvracení, zvracení, zažívací potíže, bolest břicha a
zácpu
• zarudnutí, otok a bolest v ústech nebo v krku • vyrážka na kůži někdy s puchýři, svědění, bolest rukou nebo chodidel, vyrážka nebo silné
svědění kůže
• bolest kloubů • bílkovina v moči • pocity únavy nebo slabosti, horečka a otok
• abnormální testy funkce jater alaninaminotransferázy nebo alkalické fosfatázy v krvi, vyšší hladina odpadní látky bilirubinu
v krvi• abnormální testy funkce ledvin • zvýšená • anemie srážení krve• zvýšená hladina enzymu, který štěpí tuky • snížené množství fosfátu
• zvýšené nebo snížené množství draslíku
• snížené nebo zvýšené hladiny vápníku, hořčíku nebo sodíku v krvi
• snížení tělesné hmotnosti


Časté
• závažná plicní infekce • zvýšení počtu některých bílých krvinek nazývaných eosinofily
• alergická reakce • snížené vylučování hormonů produkovaných nadledvinami • dehydratace • zánět nervů • zvonění v uších • suché oko a rozmazané vidění
• změny rytmu nebo rychlosti srdečního tepu, rychlý srdeční tep
• krevní sraženiny v krevních cévách
• zánět plic v plíci, tekutina v okolí plic
• krvácení z nosu
• zánět tlustého střeva hemoroidy
• zánět jater • suchá kůže a zarudnutí kůže
• alopecie • zánět kloubů • selhání ledvin • bolest, bolest na hrudi
• zvýšená hladina triglyceridů v krvi
• zvýšená hladina cholesterolu v krvi

Méně časté
• alergické reakce spojené s infuzí nivolumabu
• zánět podvěsku mozkového • přechodný zánět nervů, který způsobuje bolest, slabost a ochrnutí končetin syndrom• zánět mozku
• zánět oka • zánět srdečního svalu
• sraženina/vmetek, který prošel Vašimi tepnami a zaklínil se
• zánět slinivky břišní • kožní onemocnění se zesílenými červenými skvrnami na kůži, často se stříbřitými šupinami
• kopřivka • svalová citlivost nebo slabost nezpůsobené cvičením bolestivé trhliny nebo abnormálně vzniklé propojení mezi dvěma tkáněmi v těle • zánět ledvin
• kolaps plic se vzduchem v prostoru mezi plícemi a hrudník stěnou, což často způsobuje dušnost

Není známo
• Zánět krevních cév v kůži • Postupující destrukce a ztráta žlučovodů uvnitř jater a žloutenka



Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání
více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak CABOMETYX uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky a krabičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co CABOMETYX obsahuje

Léčivou látkou je cabozantinibi malas.

CABOMETYX 20 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství
ekvivalentním cabozantinibum 20 mg.
CABOMETYX 40 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství
ekvivalentním cabozantinibum 40 mg.
CABOMETYX 60 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje cabozantinibi malas v množství
ekvivalentním cabozantinibum 60 mg.

Dalšími složkami jsou:
- Obsah tablety: mikrokrystalická celulóza, laktóza, hyprolóza, sodná sůl kroskarmelózy,
koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát - Potahová vrstva: hypromelóza, oxid titaničitý
Jak CABOMETYX vypadá a co obsahuje toto balení

CABOMETYX 20 mg potahované tablety jsou žluté, kulaté bez půlicí rýhy a s označením XL na jedné
straně a číslicí 20 na straně druhé.
CABOMETYX 40 mg potahované tablety jsou žluté, trojúhelníkového tvaru bez půlicí rýhy a
s označením XL na jedné straně a číslicí 40 na straně druhé.
CABOMETYX 60 mg potahované tablety jsou žluté, oválné bez půlicí rýhy a s označením XL na jedné
straně a číslicí 60 na straně druhé.

CABOMETYX je dostupný v baleních obsahujících jednu plastovou lahvičku s 30 potahovanými
tabletami. Lahvička obsahuje 3 nádobky se silikagelovým vysoušedlem a polyesterovou vatu
k zabránění poškození potahovaných tablet. Uchovávejte nádobky a polyesterovou vatu v lahvičce a
nepolykejte nádobky s vysoušedlem.


Držitel rozhodnutí o registraci

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francie

Výrobce

Patheon France
40 Boulevard de Champaret
38300 Bourgoin Jallieu
Francie

Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 4879 AC Etten-Leur
Nizozemsko

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelderstrasse 51 – D-59320 Ennigerloh, Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg Italia
Ipsen NV Ipsen SpA
België /Belgique/Belgien Tel: + 39 02 39 22 Tél/Tel: + 32 9 243 96 00

България Latvija
PharmaSwiss EOOD Ipsen Pharma representative office
Тел.: +359 2 8952 110 Tel: +371
Česká republika Lietuva
Ipsen Pharma, s.r.o Ipsen Pharma SAS Lietuvos filialas
Tel. +370 700 33305 Tel: + 420 242 481
Danmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ísland Magyarország
Institut Produits Synthèse Sverige/Ruotsi/Svíþjóð
IPSEN Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 555 Tlf/Puh/Tel/Sími: +46 8 451 60 00

Deutschland, Österreich Nederland
Ipsen Pharma GmbH Ipsen Farmaceutica B.V.
Tel.: +49 89 2620 432 89 Tel: + 31 Eesti Polska
Centralpharma Communications OÜ Ipsen Poland Sp. z o.o.
Tel: +372 60 15 540 Tel.: + 48 22 653 68
Ελλάδα, Κύπρος, Malta Portugal
Ipsen Μονοπρόσωπη EΠΕ Ipsen Portugal – Produtos Farmacêuticos S.A.

Ελλάδα Tel: + 351 21 412 Τηλ: + 30 210 984 3324

España România
Ipsen Pharma, S.A.U. Ipsen Pharma România SRL
Tel: + 34 936 858 100 Tel: + 40 21 231 27
France Slovenija
Ipsen Pharma PharmaSwiss d.o.o.
Tél: + 33 1 58 33 50 00 Tel: + 386 1 236 47
Hrvatska Slovenská republika
Bausch Health Poland sp. z.o.o. podružnica Zagreb Ipsen Pharma, organizačná zložka
Tel: +385 1 6700 750 Tel: + 420 242 481
Ireland, United Kingdom Ipsen Pharmaceuticals Limited
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována


Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.