Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Carzap HCT 8 mg/12,5 mg tablety
Carzap HCT 16 mg/12,5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Carzap HCT 8 mg/12,5 mg:
Jedna tableta obsahuje 8 mg kandesartan-cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Carzap HCT 16 mg/12,5 mg:
Jedna tableta obsahuje 16 mg kandesartan-cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Pomocné látky se známým účinkem:

Carzap HCT 8 mg/12,5 mg obsahuje 111,43 mg laktózy.
Carzap HCT 16 mg/12,5 mg obsahuje 103,83 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Carzap HCT 8 mg/12,5 mg: bílé až téměř bílé bikonvexní kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné straně
a vyraženým CH/8 na stejné straně o průměru přibližně 8 mm. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.
Carzap HCT 16 mg/12,5 mg: bílé až téměř bílé bikonvexní kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné
straně a vyraženým CH/16 na stejné straně o průměru přibližně 8 mm. Tabletu lze rozdělit na dvě
stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Carzap HCT je indikován k:

- Léčbě esenciální hypertenze u dospělých, u kterých není monoterapie kandesartan-cilexetilem
nebo hydrochlorothiazidem dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Carzap HCT je jedna tableta denně.

Doporučuje se titrace dávky jednotlivými složkami (kandesartan-cilexetilem a hydrochlorothiazidem).
Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na přípravek Carzap HCT. Při
přechodu z monoterapie hydrochlorothiazidem se doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu.

Přípravek Carzap HCT může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován
monoterapií kandesartan-cilexetilem nebo hydrochlorothiazidem nebo přípravkem Carzap HCT
v nižších dávkách.
Maximálního antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne do 4 týdnů po zahájení léčby (viz body
4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky.

Deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s rizikem vzniku hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu,
se doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu (u těchto pacientů lze zvážit počáteční dávku
kandesartan-cilexetilu 4 mg).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu) se doporučuje titrace dávky. Přípravek Carzap HCT je u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu)
kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírným až středně těžkým chronickým onemocněním jater se doporučuje titrace dávky
kandesartan-cilexetilu.
Přípravek Carzap HCT je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a/nebo cholestázou
kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Carzap HCT u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Carzap HCT se může užívat nezávisle na jídle.
Biologická dostupnost kandesartanu není jídlem ovlivněna.
Mezi hydrochlorothiazidem a jídlem není klinicky významná interakce.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na léčivé látky odvozené od sulfonamidu. Hydrochlorothiazid je léčivou látkou odvozenou od
sulfonamidu.
- 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu).
- Těžká porucha funkce jater a/nebo cholestáza.
- Refrakterní hypokalémie a hyperkalcémie.
- Dna.
- Současné užívání přípravku Carzap HCT s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin
Podobně jako u jiných léků inhibujících systém renin-angiotensin-aldosteron, lze, u sensitivních
pacientů léčených přípravkem Carzap HCT, očekávat změny ve funkci ledvin.

Transplantace ledvin
U pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledvin, jsou jen omezené zkušenosti s podáváním
kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid.

Stenóza renální artérie
Léčivé látky, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, včetně antagonistů receptoru
angiotensinu II, mohou u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou artérie u
solitérní ledviny zvyšovat hladinu močoviny v krvi a sérový kreatinin.

Deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu a/nebo deplecí sodíku se může objevit symptomatická
hypotenze, podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron. Léčba
přípravkem Carzap HCT se proto nedoporučuje, dokud se tento stav neupraví.

Anestézie a chirurgický zákrok
U pacientů léčených antagonisty angiotensinu II se může v důsledku blokády renin-angiotensin-
aldosteronového systému v průběhu anestézie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze. Ve
velmi vzácných případech může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat podání tekutin a/nebo
vazopresorů intravenózně.

Porucha funkce jater
Při používání thiazidů u pacientů s poškozením jaterních funkcí nebo progresivním onemocněním jater
je třeba opatrnosti, protože i malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vést k hepatálnímu
komatu. U pacientů s poškozením jater nejsou s podáváním kombinace kandesartan-
cilexetil/hydrochlorothiazid žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně (hypertrofická obstrukční kardiomyopatie)
Stejně jako u jiných vasodilatátorů, je nutné věnovat zvláštní pozornost pacientům s hemodynamicky
významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenzní léčivé látky, které
působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron. Užívání přípravku Carzap HCT
se z tohoto důvodu u těchto pacientů nedoporučuje.

Nerovnováha elektrolytů
Ve vhodných intervalech se musí sledovat hladiny elektrolytů v séru. Thiazidy, včetně
hydrochlorothiazidu, mohou zapříčinit nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hyperkalcémie,
hypokalémie, hyponatrémie, hypomagnesémie a hypochloremická alkalóza).


Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné
zvýšení koncentrací vápníku v séru. Významná hyperkalcémie může být známkou skrytého
hyperparathyroidismu. Před testováním parathyroidálních funkcí se thiazidy mají vysadit.

Hydrochlorothiazid v závislosti na dávce zvyšuje vylučování draslíku močí, což může vést k
hypokalémii. Zdá se, že v kombinaci s kandesartan-cilexetilem je tento účinek hydrochlorothiazidu
méně výrazný. Riziko hypokalémie může být zvýšeno u pacientů s cirhózou jater, se zvýšenou
diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a při současném užívání kortikosteroidů
nebo adrenokortikotropního hormonu (ACTH).

Léčba kandesartan-cilexetilem může způsobit hyperkalémii, zvláště u pacientů se srdečním selháním
a/nebo renálním poškozením. Současné použití přípravku Carzap HCT a ACE inhibitorů, aliskirenu,
kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek soli nebo dalších léčiv, které by mohly
zvýšit hladiny sérového draslíku (např. sodná sůl heparinu, ko-trimoxazol, též známý jako
trimethoprim/sulfamethoxazol), mohou vést ke zvýšeným hladinám draslíku v séru. Hladiny kalia se
mají podle potřeby sledovat. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může
způsobit hypomagnesémii.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidovými diuretiky může narušit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku
antidiabetik včetně insulinu. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.
S léčbou thiazidovými diuretiky je spojováno zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů. Při dávkách
obsažených v přípravku Carzap HCT byly pozorovány jen minimální účinky. Thiazidová diuretika
zvyšují koncentraci kyseliny močové v séru, a tak mohou u citlivých jedinců vyprovokovat záchvat
dny.

Fotosenzitivita
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud
se během léčby fotosenzitivní reakce vyskytnou, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud se má za to, že je
opětovné podání diuretika nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem nebo
umělým zářením UVA.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC – non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC – basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC – squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolest očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.

Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz bod 4.8).

Obecná upozornění
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-
angiotensin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo závažným
renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), byla léčba léčivy, která ovlivňují tento systém,
včetně antagonistů receptoru angiotensinu II, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie, oligurie
nebo vzácně akutního renálního selhání. Podobně jako u jiných antihypertensiv může náhlé snížení
krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo aterosklerotickou cerebrovaskulární
chorobou vést k infarktu myokardu nebo k náhlé cévní mozkové příhodě. U pacientů s alergií nebo
bronchiálním astmatem v anamnéze i u pacientů bez této anamnézy se mohou vyskytnout
hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid, nicméně u pacientů s těmito stavy v anamnéze jsou
pravděpodobnější. Při užívání thiazidových diuretik byla hlášena exacerbace nebo aktivace
systémového lupus erythematodes.

Antihypertenzní účinek přípravku Carzap HCT může být zvýšen jinými antihypertenzivy.

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Carzap HCT
vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Těhotenství
Antagonisté receptoru angiotensinu II (AIIRA)
Léčba antagonisty angiotensinu II se v těhotenství nesmí nasazovat. Pacientky plánující otěhotnění
mají být převedeny na alternativní způsoby léčby vysokého krevního tlaku se zavedeným
bezpečnostním profilem v těhotenství, ledaže by léčba antagonisty angiotensinu II byla nezbytná. Při
zjištění těhotenství se léčba antagonisty angiotensinu II má ihned ukončit, a pokud je to vhodné, má se
zahájit alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Látky, které byly hodnoceny v klinických farmakokinetických studiích, zahrnují warfarin, digoxin,
perorální kontraceptiva (tj. ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid a nifedipin. V těchto studiích
nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Lze předpokládat, že účinky hydrochlorothiazidu vedoucí k depleci draslíku budou potencovány
dalšími léčivými přípravky, které jsou spojovány se ztrátami draslíku a hypokalémií (např. další

kaliuretická diuretika, laxativa, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, deriváty kyseliny
salicylové, steroidy, ACTH).
Současné užívání přípravku Carzap HCT a kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku, nebo náhražek
soli nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat hladiny draslíku v séru (např. sodná sůl heparinu, ko-
trimoxazol, též známý jako trimethoprim/sulfamethoxazol), může vést ke zvýšeným hladinám draslíku
v séru. Je vhodné sledovat hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Diuretiky navozená hypokalémie a hypomagnesémie predisponují k možným kardiotoxickým
účinkům digitalisových glykosidů a antiarytmik. Pokud se přípravek Carzap HCT podává spolu
s takovými léčivými látkami anebo s dalšími léčivými látkami, které mohou navodit torsades de
pointes, doporučuje se pravidelné sledování draslíku v séru:

- Antiarytmika Ia. třídy (tj. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
- Antiarytmika III. třídy (tj. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Některá antipsychotika (tj. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperiodol).
- Ostatní (tj. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin,
pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Při současném podávání ACE inhibitorů nebo hydrochlorothiazidu s lithiem byl hlášen reverzibilní
vzestup koncentrací lithia v séru s projevy toxicity. Podobný účinek byl hlášen při současném
podávání antagonistů angiotensinu II. Použití kandesartanu a hydrochlorothiazidu s lithiem se
nedoporučuje. Pokud je podání této kombinace nezbytné, doporučuje se pečlivé monitorování
plasmatických hladin lithia.

Při současném podávání antagonistů angiotensinu II s nesteroidními antiflogistiky (NSAID) (tj.
selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a s neselektivními
nesteroidními antiflogistiky) může docházet k oslabení antihypertenzního účinku.

Podobně jako u ACE inhibitorů může současné užívání antagonistů angiotensinu II a NSAID vést ke
zvýšenému nebezpečí zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení
sérového draslíku, zvláště pak u pacientů se stávající špatnou funkcí ledvin. Tato kombinace se musí
podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni a po zahájení
souběžné léčby je dále potřeba v pravidelných intervalech věnovat pozornost monitorování funkce
ledvin. Diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek hydrochlorothiazidu je NSAID oslaben.

Vstřebávání hydrochlorothiazidu je sníženo kolestipolem nebo cholestyraminem.
Hydrochlorothiazid může potencovat účinky nedepolarizujících muskuloskeletálních myorelaxancií
(např. tubokurarinu).

Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladiny kalcia v důsledku snížení jeho exkrece. V případě nutnosti
podávání doplňků kalcia nebo vitaminu D je třeba sledovat hladiny kalcia v séru a podle toho upravit
dávkování.
Thiazidy mohou zvyšovat hyperglykemické účinky beta-blokátorů a diazoxidu.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik
thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Thiazidy
mohou zvyšovat riziko vzniku nežádoucích účinků způsobených amantadinem. Thiazidy mohou
snižovat renální exkreci cytotoxických léčiv (např. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovat jejich
myelosupresivní účinky. Současné požití alkoholu, barbiturátů nebo anestetik může zhoršit posturální
hypotenzi. Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukózovou toleranci. Může být potřeba upravit
dávkování antidiabetických léčiv, včetně insulinu. Metformin se má užívat s opatrností vzhledem
k riziku laktátové acidózy, která může být způsobená selháním funkce ledvin souvisejícím
s hydrochlorothiazidem.


Hydrochlorothiazid může způsobit arteriální reakci na presorické aminy (např. adrenalin) snižující, ale
ne zcela vylučující presorický účinek.
Hydrochlorothiazid může zvýšit riziko akutní renální insuficience, zvláště při vysokých dávkách
jodovaných kontrastních látek.

Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a dnavých komplikací.
Souběžná léčba s baklofenem, amifostinem, tricyklickými antidepresivy nebo neuroleptiky může vést
ke zvýšení antihypertenzního účinku a může indukovat hypotenzi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté receptoru angiotensinu II (AIIRA)
Užívání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání AIIRA je
během 2. a 3. trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyly průkazné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují
kontrolované epidemiologické údaje o riziku u antagonistů receptoru angiotensinu II (AIIRA), mohou
u této skupiny léčivých látek existovat podobná rizika.

Pokud není pokračování léčby antagonistou receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné,
pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se
zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství.

Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být
zahájena alternativní léčba.


Je známo, že expozice léčbě AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní
fetotoxicitu (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a
neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola
funkce ledvin a lebky.
Děti matek, které AIIRA užívaly, musí být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz body 4.3 a
4.4).

Hydrochlorothiazid
S hydrochlorothiazidem jsou v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, omezené zkušenosti. Studie na
zvířatech nejsou dostačující. Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického
mechanismu účinku hydrochlorothiazidu, může jeho užívání v druhém a třetím trimestru těhotenství
oslabit feto-placentální perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, poruchy
elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi ani preeklampsii, a
to kvůli riziku snížení objemu plasmy a hypoperfúze placenty, bez přínosných účinků na průběh
choroby.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných
situací, kdy nelze použít jiný způsob léčby.


Kojení

Antagonisté receptoru angiotensinu II (AIIRA):
Protože o používání kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid během kojení nejsou k
dispozici žádné informace, přípravek Carzap HCT se nedoporučuje a přednost se dává alternativním
způsobům léčby se zavedenějším profilem bezpečnosti pro použití během kojení, zvláště při kojení
novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vyšších dávkách
způsobující intenzivní diurézu mohou zastavit tvorbu mléka. Užívání přípravku Carzap HCT se během
kojení nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel
nebo obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že se během léčby přípravkem Carzap HCT mohou
vyskytnout závratě nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

V kontrolovaných klinických studiích s kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazidem byly nežádoucí
účinky mírné a přechodné. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo u kandesartan-
cilexetil/hydrochlorothiazidu (2,3-3,3 %) a placeba (2,7-4,3 %) podobné.
V klinických studiích s kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazidem byly nežádoucí účinky omezeny
jen na takové, které byly předtím hlášeny s kandesartan-cilexetilem a/nebo hydrochlorothiazidem.
Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s kandesartan-cilexetilem z klinických studií a zkušeností po
uvedení na trh. V souhrnné analýze údajů z klinických studií u hypertenzních pacientů byly nežádoucí
účinky kandesartan-cilexetilu stanovené na základě výskytu nežádoucích účinků s kandesartan-
cilexetilem nejméně o 1 % vyšší, než byl výskyt pozorovaný u placeba.

Četnosti používané v tabulkách v bodě 4.8 jsou následující:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Infekce dýchacích cest
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi vzácné Leukopenie, neutropenie a
agranulocytóza
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hyperkalémie, hyponatrémie
Poruchy nervového systému Časté Závrať/vertigo, bolesti hlavy
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi vzácné Kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné Nauzea
Není známo Průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšení jaterních enzymů,
abnormální funkce jater nebo
hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné Angioedém, vyrážka, kopřivka,
svědění
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné Bolesti v zádech, artralgie,
myalgie

Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné Porucha funkce ledvin, včetně
selhání ledvin u citlivých
pacientů (viz bod 4.4)

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s monoterapií hydrochlorothiazidem obvykle v dávkách 25 mg
nebo vyšších.

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
Není známo Nemelanomové kožní nádory
(bazaliomy a spinaliomy)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné Leukopenie,
neutropenie/agranulocytóza,
trombocytopenie, aplastická
anémie, útlum kostní dřeně,
hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hyperglykémie, hyperurikémie,
poruchy rovnováhy elektrolytů
(včetně hyponatrémie a
hypokalémie)
Psychiatrické poruchy Vzácné Poruchy spánku, deprese, neklid
Poruchy nervového systému Časté Pocit točení hlavy, vertigo
Vzácné Parestézie
Poruchy oka Vzácné Přechodné rozostřené vidění
Není známo Akutní myopie, akutní glaukom
s uzavřeným úhlem, choroidální
efuze
Srdeční poruchy Vzácné Srdeční arytmie
Cévní poruchy Méně časté Posturální hypotenze
Vzácné Nekrotizující angiitida
(vaskulitida, kožní vaskulitida)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné Dechová tíseň (včetně
pneumonitidy a plicního edému)
Velmi vzácné Syndrom akutní respirační tísně
(ARDS) (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy Méně časté Anorexie, ztráta chuti k jídlu,
podráždění žaludku, průjem,
zácpa
Vzácné Pankreatitida
Poruch jater a žlučových cest Vzácné Žloutenka (intrahepatální
cholestatická žloutenka)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté

Vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní reakce
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza
Není známo Systémový lupus
erythematodes, kožní lupus
erythematodes
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Vzácné Svalový spasmus
Poruchy ledvin a močových cest Časté Glykosurie
Vzácné Porucha funkce ledvin a
intersticiální nefritida

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Slabost
Vzácné Horečka
Vyšetření Časté Zvýšené hladiny cholesterolu a
triglyceridů
vzácné Zvýšení močoviny a sérového
kreatininu v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování
kandesartan-cilexetilu bude symptomatická hypotenze a závratě. V jednotlivých hlášených případech
předávkování (až 672 mg kandesartan-cilexetilu) nedošlo u pacienta ke zdravotním komplikacím.
Hlavními projevy předávkování hydrochlorothiazidu jsou ztráty tekutin a elektrolytů. Lze zpozorovat
symptomy, jako jsou závratě, hypotenze, žízeň, tachykardie, ventrikulární arytmie, sedace či ztráta
vědomí a svalové křeče.

Opatření
Specifické informace o léčbě předávkování kombinací kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid nejsou
k dispozici. V případě předávkování se však navrhují následující opatření.

Pokud je to indikováno, lze zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. V případě symptomatické
hypotenze je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient musí být
uložen do polohy vleže s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, měla by se podat
infúze fyziologického roztoku pro zvětšení intravaskulárního objemu. Je nutno monitorovat sérové
elektrolyty a acidobazickou rovnováhu a v případě potřeby je upravit. Pokud výše uvedená opatření
nejsou dostačující, lze podat sympatomimetika.

Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou. Není známo, do jaké míry lze touto metodou odstranit
hydrochlorothiazid.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů
pro angiotensin II (ARB) a diuretika.
ATC kód: C09DA

Mechanismus účinku
Angiotenzin II je primárním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také
významnou úlohu v patogenezi orgánové hypertrofie a u orgánových poškození. Hlavní fyziologické
účinky angiotensinu II (např. vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a
minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány stimulací receptoru typu (AT1).

Farmakodynamické účinky
Kandesartan-cilexetil je proléčivem, které se v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu
hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan.
Kandesartan je selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT1), s pevnou vazbou
na receptor a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu. Kandesartan neovlivňuje
angiotensin konvertující enzym (ACE) ani jiné enzymy, tak jako inhibitory ACE. Neovlivňuje
degradaci kininů, ani metabolismus dalších látek (např. substance P), je nepravděpodobné, že by
AIIRA vyvolávaly kašel. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan-cilexetil s
ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem.

Kandesartan se neváže na další hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou
důležité v systému kardiovaskulární regulace, ani je neblokuje. Blokáda receptorů AT1 vyvolává na
dávce závislý vzestup plasmatických hladin reninu, angiotensinu I a II a pokles plasmatické
koncentrace aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost
V randomizovaném klinickém hodnocení u 4 937 starších pacientů (věk 70 až 89 let, z toho 21 %
80letých a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí sledovaných v průměru 3,7 roku byl
hodnocen účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8–16 mg (střední hodnota
12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).

Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou
podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním kritériu hodnocení, což byly
závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní ischemická mozková
příhoda a nefatální infarkt myokardu), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Ve skupině pacientů léčených kandesartanem se vyskytlo 26,7 příhod na 1 000 pacientů/rok, v
porovnání se 30 případy na 1 000 pacientů/ rok v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89; 95%
konfidenční interval spolehlivosti 0,75 až 1,06; p = 0,19).
Hydrochlorothiazid inhibuje aktivní reabsorpci sodných iontů převážně v distálních tubulech ledvin, a
zvyšuje tak exkreci sodných a chloridových iontů a vody. Renální exkrece draselných a hořečnatých
iontů se zvyšuje v závislosti na dávce diuretika, zatímco vápník se reabsorbuje ve zvýšené míře.
Hydrochlorothiazid snižuje objem plasmy a extracelulární tekutiny a snižuje srdeční výdej a krevní
tlak. Při dlouhodobé léčbě přispívá snížení periferní cévní rezistence ke snížení krevního tlaku.
Výsledky velkých klinických studií ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.
Kandesartan a hydrochlorothiazid mají aditivní antihypertenzní účinek.

U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid na dávce závislý
dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku bez reflexního zvýšení tepové frekvence. Nejsou žádné
poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo
tzv. "rebound" efektu po přerušení léčby. Po jednorázovém podání kandesartanu-
cilexetilu/hydrochlorothiazidu dochází obvykle k nástupu antihypertenzního účinku v průběhu 2 hodin.
Při trvalém podávání je maximálního antihypertenzního účinku dosaženo v průběhu 4 týdnů a tento
účinek je při dlouhodobé léčbě zachován. Kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid užívaný jednou
denně účinně a rovnoměrně snižuje krevní tlak po celý 24hodinový dávkový interval, pouze s malým
rozdílem mezi maximálním a minimálním účinkem během dávkového intervalu.

Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byla kontrola krevního tlaku dosažena u
signifikantně více pacientů ve skupině léčené kandesartanem-cilexetilem/hydrochlorothiazidem
16 mg/12,5 mg v dávce jednou denně, než ve skupině léčené kombinací losartan/hydrochlorothiazid
50 mg/12,5 mg jednou denně. Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byl
výskyt nežádoucích účinků, obzvláště kašle, při léčbě kandesartanem-
cilexetilem/hydrochlorothiazidem nižší než při léčbě kombinací ACE inhibitorů a hydrochlorothiazidu.

Ve dvou klinických studiích (randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
paralelních skupin) zahrnujících 275, respektive 1 524 randomizovaných pacientů, měla kombinace
kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg za následek snížení krevního
tlaku o 22/15 mmHg, respektive o 21/14 mmHg a byla signifikantně účinnější než příslušné
samostatné látky.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii paralelních skupin s 1 975 randomizovanými
pacienty, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dávkou 32 mg kandesartan-cilexetilu jednou denně,
mělo přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg nebo 25 mg za následek další snížení krevního tlaku.
Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/25 mg byla signifikantně účinnější než
kombinace 32 mg/12,5 mg a celkové průměrné snížení krevního tlaku bylo 16/10 mmHg, respektive
13/9 mmHg.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid je u pacientů podobně účinná bez ohledu na věk
nebo pohlaví.

V současné době nejsou k dispozici údaje o použití kombinace kandesartan-
cilexetil/hydrochlorothiazidu u pacientů s renálním onemocněním nefropatií, sníženou funkcí levé
komory (městnavým srdečním selháním) a u pacientů po infarktu myokardu.


Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23-1,35)
u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci,
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách
(~25 000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod
4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podávání kandesartan-cilexetilu a hydrochlorothiazidu nemělo vzájemně klinicky významný
účinek na farmakokinetiku druhé složky.

Absorpce a distribuce

Kandesartan-cilexetil
Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměnován na aktivní látku kandesartan. Po perorálním
podání roztoku kandesartan-cilexetilu je absolutní biologická dostupnost asi 40 %. Relativní
biologická dostupnost po perorálním podání tablet ve srovnání s perorálním roztokem je asi 34 % s
velmi malou variabilitou. Střední hodnota maximální plazmatické koncentrace (Cmax) se dosahuje za až 4 hodiny po užití tablety. V terapeutickém rozmezí se plasmatické koncentrace kandesartanu
zvyšují lineárně s dávkou. Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky kandesartanu v závislosti na
pohlaví. Plocha pod křivkou plasmatických koncentrací kandesartanu v závislosti na čase (AUC) není
příjmem potravy
významně ovlivněna.

Kandesartan je z více než 99 % vázán na plasmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem
kandesartanu (Vd) je 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se po perorálním podání rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu s absolutní
biologickou dostupností přibližně 70 %. Současný příjem potravy zvyšuje absorpci o asi 15 %.
Biologická dostupnost se může snižovat u pacientů se srdečním selháním a výraznými edémy.

Hydrochlorothiazid se asi ze 60 % váže na plazmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem (Vd) je
přibližně 0,8 l/kg.

Biotransformace a eliminace

Kandesartan-cilexetil
Kandesartan je eliminován převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře je
metabolizován v játrech (CYP2C9). Dostupné interakční studie neukazují žádný vliv na CYP2C9 a
CYP3A4. Podle výsledků in vitro se předpokládá, že by se v podmínkách in vivo neměla vyskytnout
interakce s léčivy, jejichž metabolismus závisí na izoenzymech cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4. Eliminační biologický poločas kandesartanu
(t1/2) je asi 9 hodin. Po opakovaném podání nedochází k akumulaci. Po podání kandesartan-cilexetilu v
kombinaci s hydrochlorothiazidem se poločas kandesartanu nemění (asi 9 hodin). Po opakovaných
dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci kandesartanu.
Celková plasmatická clearance kandesartanu je asi 0,37 ml/min/kg, přičemž renální clearance je asi

0,19 ml/min/kg. Na renální eliminaci kandesartanu se podílí jak glomerulární filtrace, tak aktivní
tubulární sekrece. Po perorálním podání 14C značeného kandesartan-cilexetilu je asi 26 % dávky
vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolit, zatímco 56 % dávky se zjistí ve
stolici jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolit.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se nemetabolizuje a je téměř úplně vyloučen v nezměněné formě glomerulární
filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Eliminační biologický poločas hydrochlorothiazidu (t1/2) je asi hodin. V průběhu 48 hodin se eliminuje močí asi 70 % podané dávky. Po podání hydrochlorothiazidu
v kombinaci s kandesartan-cilexetilem se poločas hydrochlorothiazidu nemění (asi 8 hodin).
Po opakovaných dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci
hydrochlorothiazidu.

Farmakokinetika u vybraných populací

Kandesartan-cilexetil
U starších osob (nad 65 let věku) se ve srovnání s mladými lidmi zvyšuje hodnota Cmax, resp. AUC o
50 %, resp. 80 %. Nicméně vliv podané dávky kandesartanu cilexetilu/hydrochlorothiazidu na krevní
tlak i incidenci výskytu nežádoucích účinků je u starších a mladších pacientů podobný (viz bod 4.2).

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se při opakovaném podání zvyšují
hodnoty Cmax a AUC asi o 50 %, resp. 70 %, nicméně terminální t1/2 v porovnání s pacienty s normální
funkcí ledvin změněn nebyl. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly
přibližně 50 %, resp. 110 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 dvakrát
delší. Farmakokinetika kandesartanu u hemodialyzovaných pacientů je podobná jako u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin.
Ve dvou studiích, které zahrnovaly pacienty s mírnou až středně závažnou jaterní nedostatečností, bylo
zvýšení AUC kandesartanu asi o 20 % v jedné studii a o 80 % ve druhé studii (viz bod 4.2). U
pacientů s těžkou jaterní nedostatečností nejsou zkušenosti.

Hydrochlorothiazid
U pacientů s poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 hydrochlorothiazidu prodloužen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U kombinace nebyly v porovnání s každou ze složek zjištěny žádné kvalitativně nové skutečnosti
ohledně toxicity. V předklinických bezpečnostních studiích vykazoval kandesartan ve vysokých
dávkách účinek na ledviny a na parametry červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic.
Kandesartan působil redukci parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit).
Kandesartan vyvolal účinky na ledviny (jako např. regenerace, dilatace a basofilie tubulů, zvýšení
plasmatických koncentrací močoviny a kreatininu), které mohou být sekundární v důsledku hypotenze,
vedoucí k narušení renální perfuze. Přidání hydrochlorthiazidu zvyšuje nefrotoxicitu kandesartanu.
Kandesartan může též vyvolat hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny jsou
důsledkem farmakologického účinku kandesartanu a mají jen malý klinický význam.

V pokročilých stádiích březosti byla pozorována fetotoxicita. Přidání hydrochlorothiazidu
signifikantně neovlivnilo výsledky fetálních vývojových studií na potkanech, myších nebo králících
(viz bod 4.6).

Kandesartan i hydrochlorothiazid vykazují při podání velmi vysokých dávek genotoxickou aktivitu.
Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testů naznačují, že je nepravděpodobné, aby kandesartan za
klinických podmínek vykazoval mutagenní nebo klastogenní aktivitu.

U kandesartanu nebyla prokázána karcinogenita.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Hyprolóza (E 463)
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Magnesium-stearát (E 572)
Triethyl-citrát (E 1505)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr
Velikosti balení: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Carzap HCT 8 mg/12,5 mg tablety: 58/771/11-C
Carzap HCT 16 mg/12,5 mg tablety: 58/772/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 3.


10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 6.