Cerezyme

Farmakoterapeutická skupina: Enzym- Imigluceráza glukocerebrosidázy
Mechanismus účinku

Gaucherova choroba je vzácná recesivně dědičná metabolická porucha, která je důsledkem nedostatku
lysozomálního enzymu kyselé -glukosidázy. Tento enzym štěpí glukosylceramidy, klíčové složky
tukové struktury buněčných membrán, na glukózu a ceramid. U jedinců s Gaucherovou chorobou je
štěpení glukosylceramidu nedostatečné, což vede k hromadění velkého množství této látky v lysozomu
makrofágů
Gaucherovy buňky se typicky nacházejí v játrech, slezině a kostní dřeni a příležitostně také v plicích,
v ledvinách a ve střevě. Klinicky je Gaucherova choroba heterogenní fenotypové spektrum.
Nejčastějšími příznaky jsou hepatosplenomegalie, trombocytopenie, anémie a patologie kostí.
Abnormality kostí jsou často nejvíce oslabujícím a zneschopňujícím rysem Gaucherovy choroby. Tyto
kostní příznaky zahrnují prosáknutí kostní dřeně, osteonekrózu, bolesti kostí a kostní krize, osteopenii
a osteoporózu, patologické zlomeniny a poruchy růstu. Gaucherova choroba je spojována se zvýšenou
produkcí glukózy a zvýšeným vydáním energie na odpočinek, což může přispívat k únavě a kachexii.
Pacienti s Gaucherovou chorobou mohou také být náchylní k infekcím. Navíc bývá Gaucherova
choroba spojována se zvýšeným rizikem poruch imunoglobulinu jako je hyperimunoglobulinemie,
polyklonální gammopatie nestanoveného významu Gaucherovy choroby obvykle vykazuje progresy s rizikem nezvratitelných komplikací vznikajících
v různých orgánech během času. Klinické projevy Gaucherovy choroby mohou negativně ovlivnit
kvalitu života. Gaucherova choroba je spojována se zvýšenou nemocností a časnou úmrtností.
Příznaky a symptomy přítomné v dětství obvykle představují závažnější formu Gaucherovy choroby.
U dětí může Gaucherova choroba vést ke zpomalenému růstu a opožděné pubertě.

Plicní hypertenze je známou komplikací Gaucherovy choroby. Pacienti, kterým byla odstraněna
slezina, jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku plicní hypertenze. Léčba přípravkem Cerezyme
snižuje ve většině případů nutnost odstranění sleziny a včasná léčba přípravkem Cerezyme je také
spojována se sníženým rizikem vzniku plicní hypertenze. Doporučuje se rutinní vyšetření k zjištění
plicní hypertenze po stanovení diagnózy Gaucherovy choroby a později. Zvláště pacienti, u nichž byla
diagnostikována plicní hypertenze, by měli dostávat odpovídající dávku přípravku Cerezyme, aby se
zajistila kontrola základní Gaucherovy choroby, a měli by být dále vyšetřeni z důvodu potřeby další
léčby určené pro plicní hypertenzi.

Farmakodynamické účinky

Imigluceráza hydrolyzuje glukosylceramidy, a tak napravuje původní patofyziologii a předchází sekundární
patologii. Přípravek Cerezyme snižuje velikost sleziny a jater, zlepšuje nebo normalizuje
trombocytopenii a anémii, zlepšuje nebo normalizuje minerální hustotu kostí nebo zatížení kostní
dřeně, a omezuje nebo eliminuje bolest kostí nebo kostní krizi. Přípravek Cerezyme snižuje výdej
energie na odpočinek. Přípravek Cerezyme se ukázal jako zlepšující jak mentální tak fyzické aspekty
kvality života s Gaucherovou chorobou. Přípravek Cerezyme snižuje chitotriosidázu, biomarker
akumulovaných glukosylceramidů v makrofázích a odpověď na léčbu. U dětí prokázal přípravek
Cerezyme schopnost normálního pubertálního vývoje a napomohl dohonit růst, což vede k normální
výšce a denzitě kostního minerálu v dospělosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Tempo a rozsah odpovědi na léčbu přípravkem Cerezyme závisí na dávce. Obecně mohou být
zaznamenána zlepšení u orgánů s rychlejším tempem obnovy, jako je hematologický systém, spíše než
u těch s pomalejší obnovou, jako jsou kosti.
V analýze ICGG Gaucherově registru velké skupiny pacientů destiček, koncentrace hemoglobinu, objem sleziny a jaterkg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny. Pacienti léčeni dávkou 60 jednotek na 1 kg tělesné
hmotnosti každé dva týdny vykazovali rychlejší zlepšení a větší maximum léčebných účinků
v porovnání s pacienty, kteří dostávali nižší dávky.

Obdobně v analýze ICGG Gaucherově registru denzity kostního minerálu za použití duální rentgenové
absorpciometrie minerálu při dávce přípravku Cerezyme 60 jednotek na 1 kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny, ale
ne s nižšími dávkami 15 a 30 jednotek na 1 kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny 2007
V klinickém hodnocení zkoumajícím 2 skupiny pacientů léčených s průměrnou dávkou 80 jednotek na
kg tělesné hmotnosti každé 4 týdny a průměrnou dávku 30 jednotek na 1 kg tělesné hmotnosti každé
týdny, mezi pacienty se skórem zatížení kostní dřeně  6, více pacientů ve skupině s vyšší dávkou
s pacienty ve skupině s nižší dávkou
Léčba přípravkem Cerezyme v dávce 60 jednotek na 1 kg tělesné hmotnosti každé dva týdny
prokázala zmírnění bolesti kostí již po 3 měsících léčby, snížení kostní krize během 12 měsíců a
zlepšení denzity kostního minerálu po 24 měsících léčby
Obvyklá četnost infúze je jednou za dva týdny stejné kumulované dávce jako dávka jednou za dva týdny se stabilní residuální Gaucherovou chorobou typu 1. Změny výchozích hodnot hemoglobinu,
destiček, objemu jater a sleziny, kostní krize, a onemocnění kostí zahrnovaly primární cíle léčby
Gaucherovy nemoci. 63 % pacientů v režimu Q4 a 81 % pacientů v Q2 dosáhlo cílů ve 24 měsíci;
rozdíl nebyl statisticky významný 95 % CI pacientů Q2 režimu dosáhlo terapeutický cíl; rozdíl nebyl statisticky významný 95% CI 0,060Gaucherovou nemocí typu I, klinická data jsou však omezená.

Nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie účinku přípravku Cerezyme na neurologické
projevy této choroby. Nelze tedy vyvozovat žádné závěry ohledně účinků enzymové substituční
terapie na neurologické projevy choroby.

Lékaři nebo zdravotničtí pracovníci by měli zaregistrovat pacienty trpící Gaucherovou chorobou,
včetně pacientů s chronickými neuronopatickými projevy, do registru „ICGG Gaucher Registry“.
Údaje o pacientech shromažďované v tomto registru jsou anonymní. Cílem registru „ICGG Gaucher
Registry“ je rozšířit pochopení Gaucherovy choroby a vyhodnotit účinnost enzymové substituční
terapie, což má v konečném důsledku vést ke zlepšení v oblasti bezpečného a účinného používání
přípravku Cerezyme.