Certican

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresivum, ATC kód: L04AA18.


Mechanismus účinku
Everolimus, inhibitor signálu proliferace, brání v modelech alotransplantace u hlodavců a primátů
rejekci alograftu. Jeho imunosupresivní účinek se projevuje inhibicí proliferace, a tím klonální
expanze, antigenem aktivovaných T buněk, které jsou řízeny interleukiny specifickými pro T buňky,
např. interlukinem-2 a interleukinem-15. Everolimus inhibuje intracelulární signální cestu, která je
spouštěna navázáním růstových faktorů těchto T buněk na jejich receptory, což má normálně za
následek buněčnou proliferaci. Blokáda tohoto signálu everolimem má za následek zablokování buněk
ve stádiu G1 buněčného cyklu.

Everolimus tvoří komplex s proteinem cytoplazmy FKBP-12 na molekulární úrovni. Za přítomnosti
everolimu je inhibována růstovým faktorem stimulovaná fosforylace p70 S6 kinázy. Protože
fosforylace p70 S6 kinázy je pod kontrolou FRAP (také nazývaný m-TOR), naznačují tyto nálezy, že
komplex everolimus-FKBP-12 se váže a tak interferuje s funkcí FRAP. FRAP je klíčovým
regulátorem proteinu, který reguluje buněčný metabolismus, růst a proliferaci; pak zablokování funkce
FRAP vysvětluje blokádu buněčného cyklu způsobenou everolimem.

Everolimus má tedy jiný mechanismus účinku než cyklosporin. V předklinických modelech
alotransplantací byla kombinace everolimu s cyklosporinem účinnější, než jednotlivé látky samotné.

Účinek everolimu není omezen na T buňky. Obecně inhibuje růstovým faktorem stimulovanou
proliferaci hemopoetických i ne-hemopoetických buněk, stejně jako buněk hladkého svalstva cév.
Růstovým faktorem stimulovaná proliferace buněk hladkého svalstva cév spouštěná poškozením
endoteliálních buněk, která vede k tvorbě neointimy, hraje klíčovou úlohu v patogenezi chronické
rejekce. V předklinických studiích s everolimem byla u potkanů, v modelu alotransplantace aorty,
zjištěna inhibice tvorby neointimy.

Klinická účinnost a bezpečnost
Transplantace ledvin
Ve třetí fázi klinického hodnocení (B201 a B251) byl u dospělých pacientů po de novo transplantaci
ledvin zkoumán Certican ve fixních dávkách 1,5 mg /den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními
dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů. Mykofenolát mofetil (MMF) v dávce 1 g 2x
denně byl použit jako srovnávací přípravek. Primárními parametry bylo selhání účinnosti (biopsií
potvrzená akutní rejekce, ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování pacienta) v 6 měsících;
ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování pacienta ve 12 měsících. Certican nebyl v těchto
studiích celkově horší než MMF. Výskyt biopsií potvrzené akutní rejekce po 6 měsících byl ve studii
B201 po dávce Certicanu 1,5 mg/den 21,6 %, po dávce 3,0 mg/den 18,2 % a po MMF 23,5 %. Ve
studii B251 byly incidence 17,1 %, 20,1 % a 23,5 % pro Certican 1,5 mg/den, Certican 3,0 mg/den a
pro MMF.

Snížená funkce alograftu se zvýšením hladiny kreatininu v séru byla pozorována častěji mezi jedinci,
kteří dostávali Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů
užívajících MMF. Tento účinek předpokládá, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporinu.
Farmakokinetická-farmakodynamická analýza ukázala, že renální funkce nebyla narušena snížením
expozice cyklosporinu při zachování účinnosti za podmínky, že jsou koncentrace everolimu udrženy
nad 3 ng/ml. Tento koncept byl dále potvrzen ve dvou studiích fáze IIIb (A2306 a A2307, zahrnujících
237 a 256 pacientů), ve kterých byla hodnocena účinnost a bezpečnost Certicanu v denních dávkách
1,5 mg a 3,0 mg (počáteční dávkování, následné dávkování bylo vedeno tak, aby minimální
koncentrace byla ≥ 3 ng/ml) v kombinaci se sníženou expozicí k cyklosporinu. V obou studiích byla
renální funkce zlepšena bez snížení účinnosti. V těchto studiích nicméně nebyla žádná non-Certican
srovnávací větev. Byla dokončena multicentrická randomizovaná otevřená kontrolovaná studie fáze III
A2309, ve které bylo randomizováno 833 příjemců de-novo renálních transplantací buď do jednoho ze
dvou režimů zahrnujících Certican, které se lišily dávkou a byly kombinovány se sníženou dávkou
cyklosporinu, nebo do standardního režimu natrium-mykofenolátu (MPA) a cyklosporinu. Pacienti
byli léčeni po 12 měsíců. Všem pacientům byla podána indukční terapie basiliximabem před
transplantací a 4. den po transplantaci. Po transplantaci mohly dle potřeby být podávány
kortikosteroidy.


Úvodní dávky ve dvou skupinách léčených Certicanem byly 1,5 mg/d a 3 mg/d, podávaných ve dvou
rozdělených dávkách, následně upravených od 5. dne dále k udržení cílových koncentrací everolimu
3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. Dávka natrium-mykofenolátu byla 1,44 g/d. Dávky cyklosporinu byly
upraveny k udržení cílových minimálních koncentrací dle tabulky 6. Skutečné naměřené hodnoty
krevních koncentrací everolimu a cyklosporinu (C0 a C2) jsou uvedeny v tabulce 7.

Přestože režim s vyšší dávkou Certicanu byl stejně účinný jako režim s nižší dávkou, celková
bezpečnost byla slabší a proto není režim s vyšší dávkou doporučován.

Doporučen je režim s nižší dávkou Certicanu (vid bod 4.2).

Tabulka 6 Studie A2309: Rozsah cílových minimálních koncentrací cyklosporinu v krvi
Cílová C0 cyklosporinu
(ng/ml)
Měs 1 Měs 2-3 Měs 4-5 Měs 6-Skupiny Certicanu 100-200 75-150 50-100 25-Skupina MPA 200-300 100-250 100-250 100-
Tabulka 7 Studie A2309: Naměřené minimální krevní koncentrace cyklosporinu a
everolimu
Minimální
koncentrace (ng/ml)
Skupina Certicanu (nízkodávkovaný
cyklosporin)
MPA (standardní
cyklosporin)
Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g
Cyklosporin C0 C2 C0 C2 C0 CDen 7 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± Měsíc 1 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99 762 ± 378 250 ± 119 992 ± Měsíc 3 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± Měsíc 6 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± Měsíc 9 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± Měsíc 12 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587± Everolimus (Cílová C0 3-8) (Cílová C0 6-12)
Den 7 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 -
Měsíc 1 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 -
Měsíc 3 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 -
Měsíc 6 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 -
Měsíc 9 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 -
Měsíc 12 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 -
Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot, C0 = minimální koncentrace, C2 =
hodnota 2 hodiny po podání dávky.
Primárním parametrem účinnosti byla kombinovaná hodnota selhání (biopsií prokázaná akutní rejekce
[BPAR], ztráta štěpu, smrt nebo ztráta pro sledování). Výsledek je uveden v tabulce 8.

Tabulka 8 Studie A2309: Kompositní a jednotlivé parametry účinnosti po 6 a 12 měsících
(incidence v ITT populaci)

Certican 1,5 mg
N=% (n)
Certican 3,0 mg
N=% (n)
MPA 1,44 g
N=% (n)
měs 12 měs 6 měs 12 měs 6 měs 12 měs
Kompositní parametr (1o
kritérium)
19,1 (53) 25,3 (70) 16,8 (47) 21,5 (60) 18,8 (52) 24,2 (67)
Rozdíl % (Certican - MPA)
95% CI
0,4 %
(-6,2;
6,9)
1,1 %
(-6,1;
8,3)
-1,9 %
(-8,3;
4,4)
-2,7 %
(-9,7;
4,3)
Jednotlivé parametry (2o
kritéria)

Léčená BPAR 10,8 (30) 16,2 (45) 10,0 (28) 13,3 (37) 13,7 (38) 17,0 (47)


Certican 1,5 mg
N=% (n)
Certican 3,0 mg
N=% (n)
MPA 1,44 g
N=% (n)
Ztráta štěpu 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9)
Smrt 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6)
Ztráta pro sledování 3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9)
Kombinované parametry (2o
kritéria)

Ztráta štěpu / Smrt 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15)
Ztráta štěpu / Smrt / Ztráta
sledování
9,4 (26) 10,8 (30) 8,2 (23) 10,0 (28) 5,8 (16) 8,7 (24)
měs = měsíc, 10 = primární, 20 = sekundární, CI = interval spolehlivosti, míra non-inferiority byla
10 %
Kompositní parametr: léčená biopsií prokázaná akutní rejekce (BPAR), ztráta štěpu, smrt, nebo ztráta
sledování

V tabulce 9 jsou uvedeny změny renálních funkcí demonstrované glomerulární filtrací (GFR) pomocí
MDRD vzorce.

Proteinurie byla hodnocena při plánovaných návštěvách kapkovou analýzou močových
bílkovin/kreatininu a kategorizována dle klinického významu, jak je uvedeno v tabulce 10. Několik
pacientů ve všech léčených skupinách dosáhlo limitu pro nefrotický syndrom, ale větší část pacientů
léčených Certicanem byla v kategorii sub-nefrotické, ve srovnání se skupinou léčenou MPA. Byl
prokázán vliv minimálních koncentrací everolimu, především Cmin nad 8 ng/ml, na míru proteinurie.

Nežádoucí účinky hlášené častěji v doporučeném (nízkodávkovaném) režimu Certicanu ve srovnání
s kontrolní skupinou léčenou MPA byly uvedeny v tabulce 4). Nižší frekvence virových infekcí byla
hlášena u pacientů léčených Certicanem, což bylo způsobeno především nižší mírou hlášených
případů CMV infekce (0,7 % versus 5,95 %) a infekce BK virem (1,5 % versus 4,8 %).

Tabulka 9 Studie A2309: Renální funkce (MDRD vypočítaná GFR) po 12 měsících (ITT
populace)

Certican 1,5 mg
N=Certican 3,0 mg
N=MPA 1,44 g
N=12měsíční průměrná GFR (ml/min/1,m2)
54,6 51,3 52,Rozdíl průměrů (everolimus - MPA)
95% CI
2,(-1,7; 6,4)
-0,(-5,0; 3,2)
Dopočet chybějících hodnot 12měsíční GFR : ztráta štěpu = 0; smrt nebo ztráta sledování renální
funkce = LOCF1 (přenesení poslední zaznamenané hodnoty 1: Konec léčby (po Měsíc 12)).
MDRD: modification of diet in renal disease

Tabulka 10 Studie A2309: Poměr bílkoviny a kreatininu v moči
Kategorie proteinurie (mg/mmol)
Léčba
normální
%(n)
(<3,39)
mírná %(n)
(3,39-<33,9)
sub-nefrotická
%(n)
(33,9-<339)
nefrotická
%(n) (>339)
Měsíc (TED)
Certican
1,5 mg
0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8)
Certican 3 mg 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16)
MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11)
mg/mmol = 8,84 mg/g
TED: Treatment endpoint (hodnota ve 12. měsíci nebo poslední pozorovaná hodnota přenesená dále)

Transplantace srdce

Ve fázi III klinického hodnocení (B253) po transplantaci srdce byly studovány obě dávky Certicanu
1,5 mg/den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a
kortikosteroidů ve srovnání s azathioprinem (AZA) v dávkách 1 - 3 mg/kg/den. Primární parametr se
skládal z výskytu akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A, akutní rejekce spojené s hemodynamickou
zátěží, ztráta štěpu, úmrtí pacienta nebo ztráta jeho sledování v 6, 12 nebo 24 měsících. Po podání
obou dávek Certicanu bylo jak po 6, tak i 12 a 24 měsících, dosaženo lepších výsledků než po podání
AZA. Incidence biopsií prokázané akutní rejekce, ≥ ISHLT stupeň 3A v 6. měsíci byla 27,8 % po
dávce Certicanu 1,5 mg/den; 19,0 % po dávce 3,0 mg/den a 41,6 % ve skupině léčených AZA
(p = 0,003 pro 1,5 mg ve srovnání s kontrolní skupinou a < 0,001 pro dávku 3,0 mg proti kontrole).

Na základě výsledků intravaskulárního vyšetření koronárních arterií ultrazvukem získaných u
podskupiny studované populace byly obě dávky Certicanu statisticky významně účinnější v prevenci
vaskulopatie alograftu než AZA. Vaskulopatie alograftu je důležitý rizikový faktor dlouhodobé ztráty
štěpu (byla definována jako zvýšení maximální tloušťky intimy o nejméně ≥ 0,5 mm od výchozí
hodnoty odpovídající plátu).

Zvýšení kreatininu v séru bylo častěji pozorováno mezi jedinci, kteří užívali Certican v kombinaci
s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů, kterým byl podáván AZA. Tyto
výsledky ukazují, že Certican zvyšuje cyklosporinem indukovanou nefrotoxicitu.

Studie A2411 byla randomizovaná, 12měsíční otevřená studie srovnávající Certican v kombinaci se
sníženou dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů s mykofenolát mofetilem (MMF) a
standardní dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů u pacientů po de novo transplantaci
srdce. Úvodní dávka Certicanu byla 1,5 mg/den a byla upravena tak, aby udržovací cílové minimální
koncentrace everolimu v krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml. Počáteční dávka MMF byla 1 500 mg 2x
denně. Dávky cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout následujících
minimálních koncentrací (ng/ml):

Tabulka 11 Cílové měsíční minimální koncentrace cyklosporinu
Cílová koncentrace
cyklosporinu C0 měsíc 1 měsíc 2 měsíc 3-4 měsíc 5-6 měsíc 7-Certican skupina 200-350 150-250 100-200 75-150 50-MMF skupina 200-350 200-350 200-300 150-250 100-
Skutečné naměřené koncentrace v krvi jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12 Studie A2411: Přehled statistiky koncentrací CsA v krvi* (mean ± SD)
Certican skupina
(N=91)
MMF skupina
(N=83)
Návštěva C0 C4.den 154 ± n=155 ± n=1.měsíc 245 ± n=308 ± n=3.měsíc 199 ± n=256 ± n=6.měsíc 157 ± n=219 ± n=9.měsíc 133 ± n=187 ± n=12.měsíc 110 ± n=180 ± n=* minimální koncentrace (C0) v celé krvi

Změny funkce ledvin jsou uvedeny v tabulce 13. Výsledný účinek je uveden v tabulce 14.


Tabulka 13 Studie A2411: Změny clearance kreatininu během studie (pacienti s párovanými
hodnotami)
Stanovená clearance kreatininu (Cockroft-Gault)*
ml/min
Výchozí
hodnota
Mean (± SD)
Hodnota
v době
podání
Mean (± SD)
Rozdíly mezi
skupinami
Mean (95% CI)
1. měsíc Certican (n=87) 73,8 (± 27.8) 68,5 (± 31.5) -7,3 (-18,1; 3,4) MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0)
6. měsíc Certican (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7) -5,0 (-13,6; 2,9) MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4)
12. měsíc Certican (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7) -1,8 (-11,2; 7,5) MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0)
* zahrnuje pacienty s oběma výchozími hodnotami a návštěvami

Tabulka 14 Studie A2411: Účinnost – poměr příhod (výskyt u ITT populace)
Parametr účinnosti Certican
n=MMF
n=Rozdíly v poměru příhod
mean (95% CI)
za 6 měsíců
Biopsií potvrzená akutní
rejekce
≥ ISHLT stupeň 3A
18 (19,6 %) 23 (27,4 %) -7,8 (-20,3; 4,7)
Souhrn selhání účinnosti* 26 (28,3 %) 31 (36,9 %) -8,6 (-22,5; 5,2)
za 12 měsíců
Biopsií potvrzená akutní
rejekce
≥ ISHLT stupeň 3A
21 (22,8 %) 25 (29,8 %) -6,9 (-19,9; 6,1)
Souhrn selhání účinnosti* 30 (32,6 %) 35 (41,7 %) -9,1 (-23,3; 5.2)
Úmrtí nebo ztráta štěpu/
retransplantace 10 (10,9 %) 10 (11,9 %) -
* Souhrn selhání účinnosti: jakákoli následná akutní rejekce ≥ stupeň 3A, akutní rejekce
s hemodynamickým postižením, ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování.

Studie A2310 je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III srovnávající 2 větve, Certican
v kombinaci se sníženou dávkou cyklosporinu proti standardní dávce mykofenolátu mofetil (MMF)
v kombinaci s dávkou cyklosporinu za 24 měsíců. Použití indukční terapie bylo specifické dle
jednotlivého centra (žádná indukce nebo basiliximab nebo thymoglobulin). Všichni pacienti obdrželi
kortikosteroidy.

Počáteční dávky ve skupinách s Certicanem byly 1,5 mg/den a 3 mg/den a byly upraveny tak, aby
udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml.
MMF dávka byla 3 g/den. Dávky cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout
koncentrací (ng/ml) uvedených ve studii A2411. Koncentrace everolimu a cyklosporinu v krvi jsou
uvedeny v tabulce 15.

Nábor pacientů pro léčbu vyššími dávkami Certicanu byl předčasně ukončen z důvodů zvýšeného
výskytu úmrtí zapříčených infekcí a kardiovaskulárními nemocemi vyskytujícími se během prvních
90 dní po první dávce.

Tabulka 15 Studie A2310: Naměřené minimální koncentrace cyklosporinu (CsA) a everolimu
v krvi (průměr ± SD)
Návštěva Certican 1,5 mg/snížená dávka CsA
(N=279)
MMF 3,g/ std.dávka CsA
(N=268)
everolimus (C0 ng/ml) cyklosporin (C0 ng/ml)
Den 4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101)

Návštěva Certican 1,5 mg/snížená dávka CsA
(N=279)
MMF 3,g/ std.dávka CsA
(N=268)
Měsíc 1 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99)
Měsíc 3 5,4 (2,6) 209 (86) 245 (90)
Měsíc 6 5,7 (2,3) 151 (76) 202 (72)
Měsíc 9 5,5 (2,2) 117 (77) 176 (64)
Měsíc 12 5,4 (2,0) 102 (48) 167 (66)
Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot s C0 = minimální koncentrací

Výsledek po 12 měsících je uveden v tabulce 16.

Tabulka 16 Studie A2310: Výskyt parametrů účinností (poměru příhod) během studie (ITT
populace – analýza 12 měsíců)

Certican 1,5mg
N=MMF
N=Parametry účinnosti n (%) n (%)
Primární: Souhrn selhání účinnosti 99 (35,1) 91 (33,6)
- Akutní rejekce související s HDC 11 (3,9) 7 (2,6)
- Biopsií potvrzená akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A 63 (22,3) 67 (24,7)
- Úmrtí 22 (7,8) 13 (4,8)
- Ztráta štěpu/ retransplantace 4 (1,4) 5 (1,8)
- Ztráta pro sledování 9 (3,2) 10 (3,7)
Kompozitní parametr selhání účinnosti: epizoda biopsií prokázané akutní rejekce [BPAR] >=
ISHLT stupeň 3A, Akutní rejekce (AR) s hemodynamickým postižením (HDC), ztráta štěpu,
smrt nebo ztráta pro sledování.

Vyšší úmrtnost v rameni s Certicanem oproti rameni s MMF byla především výsledkem zvýšeného
výskytu úmrtí zapříčených infekcí vyskytující se během prvních 3 měsíců u pacientů užívajících
Certican s thymoglobulinovou indukční terapií. Nerovnováha úmrtnosti v thymoglobulinové
podskupině byla zaznamenána zvláště u pacientů hospitalizovaných před transplantací a pacientů
s levostrannou mechanickou srdeční podporou (viz bod 4.4).

V průběhu studie A2310 byly renální funkce vyhodnoceny podle glomerulární filtrace (GFR)
vypočítané s použitím MDRD vzorce, hodnota GFR ve 12 měsíci byla nižší ve skupině s 1,5 mg
everolimu a činila 5,5 ml/min/1,73 m2 (97,5% CI -10,9, -0,2).

Tento rozdíl byl především pozorován v centrech, kde průměrné koncentrace cyklosporinu byly
v průběhu celého studijního období podobné u pacientů užívajících Certican a pacientů
randomizovaných do kontrolní větve. Tento nález zdůrazňuje význam ke snížení koncentrace
cyklosporinu, pokud je kombinován s everolimem, jak je uvedeno v tabulce 17 (viz také bod 4.2):

Tabulka 17 Cílové měsíční minimální koncentrace cyklosporinu
Cílové koncentrace
cyklosporinu C0 Mo1 Mo2 Mo3-4 Mo5-6 Mo7-Certican skupina 200-350 150-250 100-200 75-150 50-MMF skupina 200-350 200-350 200-300 150-250 100-
Dále, rozdíl byl způsoben především rozdílem vzniklým během 1. měsíce po transplantaci, kdy jsou
pacienti ještě v nestabilní hemodynamické situaci, která může zkreslovat analýzy renálních funkcí.
Poté pokles průměrné GRF (glomerulární filtrace) od měsíce 1 do měsíce 12 byl podstatně menší
ve skupině s everolimem než v kontrolní skupině (-6,4 vs -13,7 ml/min, p=0,002).

Proteinurie vyjádřená naměřenými hladinami kreatininu (proteinu v moči) ve vzorku moči vykazovala
u pacientů užívajících Certican zvýšení hodnot. Sub-nefrotické hodnoty byly zaznamenány u 22 %
pacientů užívajících Certican ve srovnání s pacienty užívajícími MMF (8,6 %). Byly také hlášeny
nefrotické hodnoty (0,8 %), což představuje 2 pacienty v každé léčené skupině (viz bod (4,4).


Nežádoucí reakce pro pacienty užívající everolimus 1,5 mg ve studii A2310 jsou v souladu
s nežádoucími reakcemi uvedenými v tabulce 4. Nižší výskyt virových infekcí byl hlášen u pacientů
užívajících Certican a vyplývá především z nižších četností hlášení pro CMV infekce ve srovnání
s MMF (7,2 % vs 19,4 %).

Transplantace jater
Ve třetí fázi studie (H2304) u dospělých pacientů po transplantaci jater byla podávána redukovaná
dávka takrolimu a Certican 1,0 mg dvakrát denně pacientům s první dávkou Certicanu podanou týdny po transplantaci a byla sledována oproti standardní dávce takrolimu. Ve větvi Certican +
redukovaná dávka takrolimu byla dávka Certicanu byla upravena tak, aby bylo dosaženo cílové
koncentrace everolimu v krvi mezi 3-8 ng/ml. Ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu byly
dávky takrolimu následně upraveny tak, aby bylo dosaženo cílových koncentrací mezi 3-8 ng/ml
během 12 měsíců.
Pouze 2,6 % účastníků studie H2304 bylo tmavé rasy, proto tato studie poskytuje pouze omezené
údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).

Ve 12 měsíční analýze byla celková incidence souborného koncového parametru (tBPAR, ztráta štěpu
nebo smrt) nižší ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu (6,7 %) v porovnání s kontrolní
skupinou s takrolimem (9,7 %) a po 24 měsících byly pozorovány obdobné výsledky (viz tabulka 18).

Výsledky jednotlivých složek souborného koncového parametru jsou uvedeny v tabulce 19.

Tabulka 18 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle Kaplan-Meier (KM) poměru
incidence primárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)
Statistika
EVR+redukovaný TAC
n=Kontrolní TAC
n=12 měsíců 24 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
Počet souborného selhání účinnosti (tBPAR,
ztráta štěpu nebo úmrtí) od randomizace do
24/12 měsíců
16 24 23 KM odhad poměru incidence souborného
selhání účinnosti (tBPAR*, ztráta štěpu nebo
úmrtí) ve 24./12. měsíci
6,7 % 10,3 % 9,7 % 12,5 %
Rozdíl v KM odhadech (vs. kontrola) -3,0 % 2,2 %
97,5% interval spolehlivosti (CI) pro rozdíl (-8,7 %, 2,6 %) (-8,8 %, 4,4 %)
P-hodnota Z-test (EVR+redukovaný TAC -
kontrola = 0)
(No difference test)
0,230 0,452
P-hodnota* Z-test (EVR+redukovaný TAC -
kontrola ≥0,12)
(Non-inferiority test)
<0,001 <0,001
* tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce

Tabulka 19 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle poměru incidence sekundárních
parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)
Parametry
účinnosti
EVR/redukovaný
TAC
n=n (%)
Kontrolní TAC
n=n (%)
Rozdíl rizika
(95% CI) P-hodnota*
Ztráta štěpu
12 měsíců 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8; 10,2) 0,24 měsíců 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8% (-3,2; 4,7) 0,Úmrtí
12 měsíců 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8; 10,1) 0,24 měsíců 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8% (-3,7; 5,2) 0,
BPAR1
12 měsíců 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2; -2,0) 0,24 měsíců 14 (6,1) 30 (13,3)
-7,2% (-13,5, -
0,9) 0,tBPAR2
12 měsíců 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0; -0,3) 0,24 měsíců 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9 % (-7,9; 2,2) 0,1 BPAR = biopsií prokázaná akutní rejekce
tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce
* Všechny P-hodnoty jsou pro dvoustranný test a byly porovnávány s 0,05 hladinou významnosti.

Srovnání léčebných skupin podle změn v eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] od randomizace (den 30)
do 12. a 24. měsíce prokázalo lepší renální funkce ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu
(viz tabulka 20).

Tabulka 20 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle eGFR (MDRD 4) ve 12. měsíci
(ITT populace – 12 a 24měsíční analýza)
Rozdíl vs kontrola
Léčba n
LS průměr
(SE)
LSM
průmě
(SE) 97,5% CI
P-
hodnota(1)
P-
hodnota(2)
EVR+redukovaný
TAC

12 měsíců 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74; 13,27) <0,001 <0,24 měsíců 245 -7,94 (1,53) 6,66 (2,12) (1,9; 11,42) <0,0001 0,Kontrolní TAC
12 měsíců 243 -10,73 (1,54)
24 měsíců 243 -14,60 (1,54)
Průměry nejmenších čtverců (LS), 97,5% interval spolehlivosti (CI) a p-hodnoty pocházejí
z ANCOVA modelu obsahujícího léčbu a HCV stav jako faktory a výchozí hodnotu eGFR jako
kovariát.
P-hodnota(1): test non-inferiority s hranicí NI = -6 ml/min/1,73m2 (jednostranná 0,0125 hladina).
P-hodnota(2): test superiority (dvoustranné 0,025 hladiny).

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a jater by se Certican neměl užívat. Evropská
agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Certican u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (viz bod 4.2).


Certican byl zkoumán u pediatrických příjemců alogenního transplantátu ledvin (1-18 let; n=106) v
12měsíční studii s 24měsíčním dalším sledováním. Tato multicentrická randomizovaná otevřená
studie se dvěma paralelními skupinami (1:1) hodnotila používání Certicanu v kombinaci se sníženou
dávkou takrolimu a vysazením kortikosteroidů 6 měsíců po transplantaci ve srovnání s mykofenolát
mofetilem se standardní dávkou takrolimu. Po 12 měsících byla účinnost Certicanu se sníženou
dávkou takrolimu a vysazením kortikosteroidů srovnatelná s mykofenolát mofetilem se standardní
dávkou takrolimu [9,6 % (5/52) vs. 5,6 % (3/54)] pro cílový ukazatel primárního složeného selhání
účinnosti BPAR, ztráty štěpu a úmrtí. Všechny příhody, ke kterým došlo, byly BPAR, nedošlo k úmrtí
ani ztrátě štěpu. Po 36 měsících sledování byl primární cílový ukazatel CEF podobný v obou
léčebných skupinách, zatímco léčený BPAR se vyskytl u pěti pacientů v každé skupině. Ztráta štěpu
byla hlášena u jednoho pacienta (2,1 %) ve skupině užívající Certican se sníženým obsahem takrolimu
oproti dvěma pacientům (3,8 %) ve skupině užívající mykofenolát mofetil se standardním takrolimem.
Během studie nebyla hlášena žádná úmrtí. Extrapolace údajů dospělých pacientů užívajících Certican
po transplantaci ledvin na data z pediatrických studií a literatury ukázala, že primární kompozitní
parametr účinnosti byl nižší než u dospělých. Renální funkce stanovená pomocí odhadované
glomerulární filtrace (eGFR) byla mezi oběma studovanými skupinami srovnatelná.


Celkem 35 % (18/52) pacientů ze skupiny Certicanu vs. 17 % (9/54) pacientů z kontrolní skupiny bylo
vyřazeno ze studie z důvodu výskytu nežádoucích účinků/infekcí. Většina nežádoucích účinků/infekcí
vedoucích k předčasnému ukončení užívání studijní medikace byly ojedinělé příhody, které nebyly
pozorovány u více než jednoho pacienta. Ve skupině Certicanu se sníženou dávkou takrolimu byli
nahlášeni dva pacienti s post-transplantační lymfoproliferativní poruchou (PTLD = post-transplant
lymphoproliferative disease) a jeden pacient s hepatocelulárním karcinomem.


Certican v kombinaci se sníženou dávkou takrolimu nebo cyklosporinem byl u pediatrických příjemců
transplantátu jater (1 měsíc – 18 let; n=56), kteří dostali buď jaterní štěp v plné velikosti nebo
technicky modifikovaný jaterní štěp od zemřelého či živého dárce, hodnocen v 24měsíční
multicentrické jednoramenné studii. Selhání účinnosti bylo definováno jako kombinovaný cílový
parametr skládající se z následujících složek: tBPAR, ztráta štěpu nebo úmrtí po 12 měsících.
Z celkového počtu 56 pacientů, 2 pacienti dosáhli primárního kombinovaného selhání účinnosti nebo
některé z jeho složek. Za dobu 24 měsíců nebyly zaznamenány žádné případy ztráty štěpu nebo úmrtí
pacienta. Zlepšení renální funkce, měřené jako, zvýšení eGFR od randomizace do 12 měsíců bylo
(6,3 ml/min/1,73 m2 Zlepšení renální funkce bylo také pozorováno po 24 měsících, kde zvýšení
průměrné eGFR od základní hladiny dosáhlo hodnoty 4,5 ml/min/1,73 m2.
U pediatrických pacientů po transplantaci jater nebyl pozorován žádný negativní vliv na růst nebo
pohlavní zrání. Nicméně z analýzy bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci jater
v porovnání s dospělými a publikovanou literaturou byla identifikována 3 hlavní bezpečnostní rizika.
Byl zde vyšší poměr předčasného ukončení užívání studijní medikace, výskytu závažných infekcí,
vedoucích k hospitalizaci a PTLD. Poměr výskytu PTLD ve skupině 2 - <18 let, a zejména u EBV
negativních dětí mladších 2 let, byl vyšší v porovnání s dospělými a publikovanou literaturou. Na
základě údajů o bezpečnosti poměr rizika a přínosu nepodporuje doporučení k užívání.