Erlotinib teva b. v.

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EB
Mechanismus účinku
Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy, receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský
epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje
intracelulární fosforylaci EGFR. EGFR je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V
neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich
smrt.
Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních signálních
cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace
EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR.
Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk
prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto
aktivujících mutací EGFR je pozorována regrese nádoru.

Klinická účinnost

Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivujícími mutacemi
EGFR (erlotinib podávaný v monoterapii):
Účinnost erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR byla
prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla
provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB a IV),
kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro
pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece
v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem
v dávce 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.

Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky
účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii
ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012)




Tabulka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu versus chemoterapie v klinické studii ML20650 (EURTAC)

erlotinib Chemo-
terapie
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Předem
plánovaná
průběžná
analýza (35 %
dat nutných
pro analýzu
celkového
přežití)
(n=153)

Ukončení sběru
údajů: srpen n=77 n=76
Primární cílový
parametr: Doba přežití
bez progrese (medián
v měsících)*
Hodnoceno řešiteli**

Nezávislé hodnocení**





9,
10,




5,
5,



0,[0,27; 0,64]
0.[0,27; 0,78]




p<0,
p=0,Četnost objektivní
odpovědi (CR/PR)
54,5 %

10,5 % p<0,
Celkové přežití (měsíce) 22,9 18,8 0,[0,47; 1,37]
p=0,Explorativní
analýza
(40 % dat
nutných pro
analýzu
n=86 n=87
Doba přežití bez
progrese (medián
v měsících), Hodnoceno
řešiteli
9,7 5,2 0,[0,27; 0,54]
p<0,

celkového
přežití)
(n=173)

Ukončení sběru
údajů: leden
Četnost objektivní
odpovědi (CR/PR)
58,1 % 14,9 % p<0,
Celkové přežití (měsíce) 19,3 19,5 1,[0,65; 1,68]
p=0,Aktualizovaná
analýza (62 %
dat nutných
pro analýzu
celkového
přežití)
(n=173)

Ukončení sběru
údajů: duben

n=86 n=87
Doba přežití bez
progrese (medián
v měsících)
10,4 5,1 0,[0,23; 0,49]
p<0,
Celkové přežití ***
(měsíce)
22,9 20,8 0,[0,64; 1,36]
p=0,CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď
* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí
** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém hodnocení byla
70 %
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo
následnou léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli
následnou léčbu erlotinibem.

Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (erlotinib podávaný v monoterapii):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s
nemalobuněčným karcinomem plic byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s
lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, který neprogredoval po
cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě
erlotinibem v dávce 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci.
Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní
demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře
vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s
významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou.

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití
bez progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového
přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované explorativní
analýze pozorován u pacientů s aktivujícím typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán
významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10; 95% interval
spolehlivosti 0,04-0,25; p<0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval
spolehlivosti; 0,34–2,02). 67 % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivující mutací
EGFR, bylo ve druhé nebo další linii léčeno inhibitory TKI.

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly
prokázány EGFR-aktivující mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých
nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie (platinový dublet).
Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu v 1.
linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr

účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených erlotinibem v udržovací léčbě
nepotvrdilo superioritu ve srovnání s erlotinibem podaným ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR
aktivujících mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním
cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán
rozdíl mezi léčbou erlotinibem a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval
spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48).

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno erlotinib používat u pacientů bez
EGFR-aktivujících mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii.

Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (erlotinib podávaný v
monoterapii)

Účinnost a bezpečnost erlotinibu jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu
chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván
erlotinib v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové parametry
studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), celkovou
četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel,
dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě
třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2 dle ECOG a
% mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem bylo 93 %
resp. 92 % všech pacientů v předchozím režimu léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů
mělo předchozí terapii s taxanem.

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž
bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální
zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené erlotinibem, resp. 21,% ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené erlotinibem
byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) ve srovnání se 4,7 měsíce (95% interval
spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek erlotinibu na
celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí stav výkonnosti stupně 2-3 (dle ECOG)
(HR = 0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti:
0,6-0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval
spolehlivosti: 0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9)
nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u pacientů s jedním
předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo více než jedním
předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace
kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61,
95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% interval
spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval
spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval
spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval
spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stadiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti:
0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití
HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již
kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).

Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval

spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti:
0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy
pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně
než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa,
byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98).

Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené erlotinibem byl 9,týdne (95% interval spolehlivosti: 8,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo
podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne).

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 %
(95% interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná
odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).

Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších.
Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo
stabilizace choroby, byl ve skupině léčené erlotinibem 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s placebem
(p=0,004).

Prospěšný vliv léčby erlotinibem na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž nebylo
dosaženo objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr
rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí
byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění.

Podávání erlotinibu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do
zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (MO22162, CURRENTS) porovnávající dvě
dávky erlotinibu (300 mg a 150 mg) u stávajících kuřáků (střední doba kouření 38 balíčkoroků) s
lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie nebyl
prokázán žádný přínos dávky 300 mg erlotinibu z hlediska PFS ve srovnání s doporučenou dávkou
(7,00 resp. 6,86 týdne).

Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u pacientů
léčených erlotinibem 300 mg a 150 mg denně (HR 1,03, 95% CI 0,80 až 1,32) nebyl zjištěn žádný
rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u
pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení výskytu vyrážky,
intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly
prokázány žádné přínosy pro vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou mg u aktivních kuřáků.

Pacienti ve studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2.

Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl erlotinib podáván současně s gemcitabinem):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla stanovena v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s lokálně
pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli randomizováni
k podávání erlotinibu nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným intravenózním podáváním
gemcitabinu (1000 mg/m2, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a
následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené dávkování a harmonogram pro
karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]). Erlotinib nebo placebo byly podávány perorálně
jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo k nepřijatelným projevům toxicity.
Primárním cílovým parametrem studie byla celková doba přežití.


Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg erlotinibu a gemcitabin nebo placebo
a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění,
s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené erlotinibem a gemcitabinem oproti
skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin:

Vstupní charakteristiky erlotinib placebo
Ženy 51 % 44 %
Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=0 31 % 32 %
Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=1 51 % 51 %
Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=2 17 % 17 %
Metastazující onemocnění 77 % 76 %

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů
získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s
metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy
podskupin).

Proměnná erlotinib
(měsíce)
placebo
(měsíce)
Rozdíl
(měsíce)
Interval
spolehlivosti
rozdílu
HR Interval
spolehlivosti
HR
p-
hodnota
Celková populace
Střední doba
celkového
přežití
6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64

0,

0,69-0,

0,Průměrná
doba
celkového
přežití
8,8 7,6 1,16 -0,05-2,Nemocní s metastazujícím onemocněním
Střední doba
celkového
přežití
5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56

0,

0,66-0,

0,Průměrná
doba
celkového
přežití
8,1 6,7 1,43 0,17-2,Nemocní s lokálně pokročilým onemocněním
Střední doba
celkového
přežití
8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96

0,

0,65-1,

0,Průměrná doba
celkového
přežití
10,7 10,5 0,19 -2,43-2,










Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie
(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba erlotinibem více
prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity bolesti.

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podáván erlotinib a u kterých se objevila
vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (medián
celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo
k výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby erlotinibem, střední doba do výskytu vyrážky
byla 10 dní.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s erlotinibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom plic a
karcinom pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).