Kapruvia

Farmaceutická skupina: všechny jiné terapeutické přípravky, jiné terapeutické přípravky,
ATC kód: V03AX
Mechanismus účinku

Difelikefalin je selektivní agonista kappa opioidního receptoru s nízkým průnikem do centrálního
nervového systému.
Fyzikálně-chemické vlastnosti difelikefalinu s velkou plochou polárního povrchu a nábojem při fyziologickém pHnervového systému.
Předpokládá se, že patofyziologie pruritu spojeného s chronickým onemocněním ledvin je
multifaktoriální a zahrnuje systémový zánět a nerovnováhu v endogenním opioidním systému
receptorůopioidního receptoru se zmírňuje svědění a dochází k vyvolání imunomodulačních účinků.
Má se za to, že aktivace kappa opioidních receptorů na periferních senzorických neuronech
a imunitních buněk difelikefalinem je mechanicky odpovědná za antipruritické a protizánětlivé účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Placebem kontrolované studie
Ve dvou pivotních klinických studiích fáze 3 podobného dvojitě zaslepeného randomizovaného
placebem kontrolovaného designu onemocněním ledvin na hemodialýze se středně závažným až závažným pruritem intravenózně buď
placebo, nebo 0,5 mikrogramu/kg difelikefalinu 3krát týdně po hemodialýze po dobu 12 týdnů.
Pacientům, u kterých byla provedena během daného týdne jedna další dialýza, bylo povoleno podat
maximálně 4 dávky přípravku za týden. Primárním cílovým ukazatelem v obou studiích bylo procento
pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli zmírnění pruritu nejméně o 3 body od výchozího stavu na stupnici
Worst Itching-Numerical Rating Scale studiích byla procenta pacientů se zlepšením na stupnici WI-NRS o nejméně 4 body po 12 týdnech
a změny v závažnosti pruritu a kvalitě života spojené s pruritem měřené podle celkové stupnice
Skindex-10 a 5-D stupnice pruritu. Byla zahrnuta také analýza respondentů založená na celkovém
dojmu změny stavu pacienta Do pivotních studií bylo zařazeno celkem 851 pacientů se středně závažným až závažným pruritem
a starších a 11,1 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších; 60 % pacientů byli muži. Průměrná skóre
WI-NRS ve výchozím stavu byla 7,18 v rameni s difelikefalinem i v rameni s placebem; medián skóre
WI-NRS ve výchozím stavu byl 7,13 s difelikefalinem a placebem srovnatelné: doba od diagnózy chronického onemocnění ledvin
určených k úlevě od pruritu jako například antihistaminik, kortikosteroidů, gabapentinu nebo
pregabalinu 12 týdnů zlepšoval kvalitu života spojenou s pruritem, jak ukazuje tabulka 2.

Tabulka 2: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledných ukazatelů ve studii
KALM-1 a KALM-2 ve 12. týdnu
Cílový ukazatel na konci
12. WêGQH
KALM-1 Difelikefalin
Placebo
Difelikefalin
Placebo
3ULPiUQtWI-156
Pacienti se zlepšením
o ≥ 3 body 51,0 %
27,6 % 54,0 %
42,2 %
6HNXQGiUQtXND]DWHOH

WI-156
Pacienti se zlepšením
o ≥ 4 body 38,9 %
18,0 % 41,2 %
28,4 %
6NLQGH[-10
Změna od výchozího stavu
[celkové skóre]
−17,−12,0 −16,−14,5-'Změna od výchozího stavu
[celkové skóre]
−5,−3,7 −4,Neuplatňuje seí
 Nebylo testováno z důvodu hierarchického pořadí testů.

Obrázek 1 zobrazuje průměrné procento hodnot studie KALM-1 a KALM-2 se zlepšením o ≥ 3 body
od výchozího stavu ve skóre WI-NRS po týdnech studie. Na základě poměru pravděpodobnosti bylo
statisticky významné zlepšení u skupiny s difelikefalinem pozorováno ve studii KALM-1 do 3. týdne
a ve studii KALM-2 do 2. týdne a v obou studiích přetrvávalo v každém následujícím týdnu až do
12. týdne.

Obrázek 1: Procento pacientů se zlepšením o ≥ 3 body ve skóre WI-NRS po týdnech ve studii
KALM-1 a KALM-2
KALM-
Výchozí stav 1 týden 2. týden 3. týden 4. týden 5. týden 6. týden 7. týden 8. týden 9. týden 10. týden 11. týden 12. týden
Návštěva

LéčbaDifelikefalinPlacebo

Procento průměru stanoveného metodou LS
KALM-
Výchozí stav 1 týden 2. týden 3. týden 4. týden 5. týden 6. týden 7. týden 8. týden 9. týden 10. týden 11. týden 12. týden
Návštěva

LéčbaDifelikefalinPlacebo
CI = interval spolehlivosti squares
Otevřené prodloužené studie

Byl hodnocen účinek léčby difelikefalinem po dobu až 52 týdnů pomocí 5-D stupnice pruritu
v jednom rameni otevřeného prodloužení studie KALM-1 a KALM-2 se 712 pacienty.
U pacientů, kteří na konci dvojitě zaslepené fáze přešli z placeba na difelikefalin, bylo po 4 týdnech
léčby pozorováno zlepšení ve skóre 5-D pruritu s průměrem výchozího stavu srovnatelným s pacienty, kteří dostávali difelikefalin od začátku studie: −6,0 oproti −5,7 52. týdne léčby.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s difelikefalinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, u které je léčen pruritus spojený
s chronickým onemocněním ledvin