Leflunomid sandoz

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Farmakologie u člověka
Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.

Farmakologie u zvířat
Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací,
zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační /
imunosupresivní vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými
vlastnostmi. U zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li
podáván v časné fázi progrese choroby.

In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se,
že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu
(DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida
Účinnost přípravku Leflunomid Sandoz v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve kontrolovaných studiích (jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo
randomizováno 402 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg
(n=95), 10 mg (n=101) nebo 25 mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců.
Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po
dobu 3 dnů.
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
(n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. Studie
MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez
placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a
sulfasalazinu.
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce
20 mg/den (n=501) nebo k methotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498).
Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
(n=182), methotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118).
Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích
MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků
revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle
ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 %
u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost
klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie
MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby, byla četnost klinické
odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie
MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů léčených
sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacientů léčených
methotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než methotrexát. Ve
studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a methotrexátem u
primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a
sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby,
stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby.

Randomizovaná, dvojitě slepá non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou
odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost
byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší
bezpečnostní profil.

Pediatrická populace
Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně
kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) s
polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikularním průběhem JRA
bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni methotrexátem nebo leflunomidem. V této studii
byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a
>40 kg. Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch
methotrexátu. Definice zlepšení (DOI) ≥30 % (p=0,02). U pacientů reagujících na léčbu se tato
léčebná odpověď udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2). Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a
methotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za
následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují stanovit efektivní a bezpečné
doporučené dávkování.

Psoriatická artritida
Účinnost přípravku Leflunomid Sandoz byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou
léčených dávkou 20 mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala měsíců.

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve
zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC
(kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině placebo
29,7 % po 6 měsících (p <0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů
byl mírný.

Studie po uvedení přípravku na trh
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA,
kteří dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou
paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období
bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při
použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly v
souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a
zvýšení hodnot jaterních enzymů.