Ogivri

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, kód ATC: L01XC
Ogivri je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u karcinomu žaludku za použití
imunohistochemie hybridizace IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu s nadměrnou expresí
HER2 mají kratší dobu přežití bez známek nemoci ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají
nadměrnou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu
nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích
na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře
exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované
cytotoxicity nádorových buňkách s nadměrnou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez nadměrné
exprese HER2.

Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER
Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu
Trastuzumab má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou nadměrnou expresi
HER2 nebo amplifikaci genu HER2, stanovenou přesnou a ověřenou metodou. Nadměrná exprese
HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením bod 4.4Léčba přípravkem Ogivri je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně nadměrná exprese HERvyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.


Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
v tabulce 2:

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického u karcinomu prsu

Skóre Charakteristika barvení Posouzení nadměrné
exprese HER0 Žádné barvení nebo membránové barvení u < 10 % nádorových
buněk.
Negativní
1+ Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení u > 10 %
nádorových buněk. Buňky jsou obarvené jen na části své
membrány.
Negativní
2+ Slabé až středně silné barvení na celé membráně u > 10 %
nádorových buněk.
Nejednoznačný nález
3+ Silné barvení na celé membráně u > 10 % nádorových buněk. Pozitivní

Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HERv jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny
více než 4 kopie genu HER2 v jedné nádorové buňce v případě, že chromozom 17 není použit jako
kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba,
aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření.
Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese
HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední HER2.

Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu žaludku
K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měla být použita pouze přesná
a validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem
metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných
a reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený
personál. Mají být použity úplné pokyny pro provádění testu a interpretaci výsledků uvedené
v informaci poskytované s použitým testem.

Ve studii ToGA nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Podle výsledků studie byl přínos většinou omezen na
pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při
vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH
vyšetření.


V systematické srovnávací studii k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku vysoký stupeň konkordance
metodou na bázi imunohistochemie použití SISH nebo FISH ve fixovaných blocích nádorové tkáně.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
v tabulce 3:

Tabulka 3 Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického u karcinomu žaludku

Skóre Chirurgický vzorek –
charakteristika barvení
Bioptický vzorek – charakteristika
barvení
Posouzení
nadměrné
exprese HER0 Žádná reakce nebo reakce na
membráně u < 10 %
nádorových buněk
Žádná reakce nebo reakce na membráně
u žádné nádorové buňky
Negativní
1+ Slabá/sotva znatelná reakce na
membráně u ≥ 10 %
nádorových buněk; buňky
reagují jen na části své buněčné
membrány
Shluk nádorových buněk se slabou/sotva
znatelnou reakcí na membráně bez ohledu
na procento nádorových buněk, které byly
zbarveny
Negativní
2+ Slabá až středně výrazná úplná,
basolaterální nebo laterální
reakce na membráně u ≥ 10 %
nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se slabou až
středně výraznou úplnou, basolaterální
nebo laterální reakcí na membráně bez
ohledu na procento zbarvených buněk
Nejednoznačný
nález
3+ Silná úplná, basolaterální nebo
laterální reakce na membráně
u ≥ 10 % nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se silnou
úplnou, basolaterální nebo laterální reakcí
na membráně bez ohledu na procento
zbarvených buněk
Pozitivní

SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom prsu

V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientů s metastazujícím karcinomem
prsu, kteří měli nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů
chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění
Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientů, kteří
dosud nebyli léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacienti, kteří byli dříve léčeni
režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byli léčeny paklitaxelem tříhodinové infuzipodstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacienti byli léčeny trastuzumabem do progrese
onemocnění.

Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří dříve nepodstoupili adjuvantní
chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla
účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.


Kritériem pro zařazení pacientů do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo
s trastuzumabem a paklitaxelem byla nadměrná exprese HER2, která byla zjištěna pomocí
imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za
použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacienti s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byli
zařazeni do studie, při barvení 0 nebo 1+ byli vyřazeni. Více než 70 % zařazených pacientů
vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný užitek byl větší u pacientů s vyšší
úrovní nadměrné exprese HER2
Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo
bez něj byla imunohistochemie. U menšiny pacientů byl proveden test za použití fluorescenční in situ
hybridizace zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4:

Tabulka 4 Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná terapie
Trastuzumabn = Trastuzumab
a paklitaxeln = Paklitaxeln = Trastuzumab
a docetaxeln = Docetaxeln = Výskyt odpovědí
spolehlivosti18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
Střední doba
sledování spolehlivosti9,8,4,11,5,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,3,11,6,Medián celkového
přežití spolehlivosti16,24,17,31,22,„ne“ označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
Studie M77001: Celková analýza 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu a anastrozolu
Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HERa pozitivitou hormonálních receptorů receptoru [PR]zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u celkové odpovědí klinické prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento

rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 5 jsou shrnuty výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou
léčbou:

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná terapie
Trastuzumabn = Trastuzumabn = Trastuzumab
a paklitaxeln = Trastuzumab
a docetaxeln = Výskyt odpovědí
spolehlivosti24 %
27 %
59 %
73 %
Medián doby
trvání odpovědi
10,7,10,13,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,12,13,Medián přežití
spolehlivostine ne ne 47,3 „ne“ označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
Studie WO16229: nasycovací dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné
hmotnosti v třítýdenních intervalech
Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně × 3, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v třítýdenních intervalech
Studie BO4 Studie MO
Místa progrese onemocnění
U pacientek léčených kombinací trastuzumabu a paklitaxelu byla významně snížena frekvence
progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než
při léčbě samotným paklitaxelem.
Časný karcinom prsu,
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.

Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných
klinických studiích:

– Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu
v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté a dvouleté léčby trastuzumabem. Pacienti zařazení do
skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg
jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.


– Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo
zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii
režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím
doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel
– Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po
předchozí chemoterapii AC, nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů
s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii HERA byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní
adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti
nádoru nejméně 1 cm v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako
operabilní karcinom prsu u žen s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními
uzlinami nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika
receptorů
Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo
vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo
jaderný stupeň 2–3, nebo věk < 35 let.


Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při střední době sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny
v tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO
Medián doby sledování
12 měsíců*
Medián doby sledování
let**
Parametr Sledování
n = Trastuzumabum
rok
n = Sledování
n=1697***
Trastuzumabum
rok
n=1702***
Přežití bez nemoci
– Počet pacientů s příhodou 219 – Počet pacientů bez příhody 1474 P-hodnota ve srovnání se sledováním < 0,0001 < 0,Poměr rizik ve srovnání se sledováním 0,54 0,Přežití bez rekurence
– Počet pacientů s příhodou 208 – Počet pacientů bez příhody 1485 P-hodnota ve srovnání se sledováním < 0,0001 < 0,Poměr rizik ve srovnání se sledováním 0,51 0,Přežití bez vzdálené nemoci
– Počet pacientů s příhodou 184 – Počet pacientů bez příhody 1508 P-hodnota ve srovnání se sledováním < 0,0001 < 0,Poměr rizik ve srovnání se sledováním 0,50 0,Celkové přežití – Počet pacientů s příhodou 40 – Počet pacientů bez příhody 1653 P-hodnota ve srovnání se sledováním 0,24 0,Poměr rizik ve srovnání se sledováním 0,75 0,* Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1 rok oproti při sledování dosáhl předem
specifikované hranice statistické významnosti
** Konečná analýza *** Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů randomizovaných až po
datu hodnocení při střední době sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily parametry
účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po střední době sledování 12 měsíců byl
poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků nemoci, přičemž zjištěný rozdíl
7,6 procentuálních bodů
Konečná analýza byla provedena při střední době sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby
trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 95 % interval spolehlivosti 0,67–0,86přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby trastuzumabem.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo
výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech
zařazených pacientů 1,13kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky
V rameni s dvouletou léčbou byla u vyššího počtu pacientů zaznamenána alespoň jedna nežádoucí
příhoda stupně 3 nebo 4
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem
následně po chemoterapii režimu AC.

Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:
– doxorubicin 60 mg/m² intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.
– cyklofosfamid 600 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve
cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:
– intravenózní paklitaxel – 80 mg/m² v kontinuální intravenózní infuzi podávaný každý týden po
12 týdnů.
nebo
– intravenózní paklitaxel – 175 mg/m² v kontinuální intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny
ve 4 cyklech
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů
v rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG Nv době konečné analýzy přežití bez nemoci*:

Parametr AC→P
AC→PH
Poměr rizik ve srovnání AC→P
p-hodnota
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou

261
133
0,48 p < 0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou


193
96
0,47 p < 0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou

92
62
0,67 p = 0,014**
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
* Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH
oproti AC→P

Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu
k paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu ramene AC→PH
Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při střední době
sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez
nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumab přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52 % snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu
k chemoterapii paklitaxelem vedlo rovněž k 37 % snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí AC→PH
v porovnání s AC→P rank p-hodnoty < 0,0001a 79,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 %
Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou
shrnuty níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG
N
Parametr AC→P
AC→PH
p-hodnota ve
srovnání
AC→P
Poměr rizik
ve srovnání
AC→P
spolehlivostiÚmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou 418 A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla
provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci
přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů
v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci
stanovena na 77,2 % prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC
Docetaxel byl podáván následovně:
– intravenózní docetaxel – 100 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech nebo
– intravenózní docetaxel – 75 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny v 6 cyklech následně:
– karboplatina na cílovou hodnotu AUC = 6 mg/ml/min. podávaná v intravenózní infuzi trvající
30–60 minut, opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Střední doba sledování byla 2,9 roku
v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.


Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D oproti AC→DH

Parametr AC→D
AC→DH
Poměr rizik oproti ramenu AC→D
p-hodnota
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou
195 134 0,61 p < 0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou
144 95 0,59 p < 0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou
80 49 0,58 p = 0,AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin a cyklofosfamid, následně
docetaxel a trastuzumab; CI = interval spolehlivosti

Tabulka 10 Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D oproti DKarbH

Parametr AC→D
DCarbH
Poměr rizik oproti ramenu
AC→D
p-hodnota
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou
195 145 0,67 p = 0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou
144 103 0,65 p = 0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou
80 56 0,66 p = 0,AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab;
CI = interval spolehlivosti

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr
rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu oproti 80,9 %80,9 %
Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH AC→DH Karnofského ≤ 90 bez nemoci AC→D oproti AC→D

Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP
B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11:

Tabulka 11 Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831 a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro
stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

AC→PH
AC→DH
DCarbH
Primární analýza účinnosti
Poměr rizik přežití bez nemoci
p-hodnota
0,p < 0,0,p < 0,0,p = 0,Analýza účinnosti
dlouhodobého sledování**
Poměr rizik přežití bez nemoci
p-hodnota
0,p < 0,0,p < 0,0,p = 0,Post-hoc explorativní analýza
s dobou přežití bez nemoci
a symptomatickými kardiálními
příhodami
Dlouhodobé sledování**
Poměr rizik
0,67
0,0,77
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
CI = interval spolehlivosti
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni
AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
** Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku 12,1sledování pro studii BCIRG 006 byl 10,3 roku jak v rameni AC→D DCarbH
Časný karcinom prsu
Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie
zahrnující jak antracyklin, tak taxan, a následného adjuvantního podávání tastuzumabu do celkové
doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým
randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním
podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.


Ve studii MO16432 byl trastuzumab dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny
– doxorubicin 60 mg/m² a paklitaxel 150 mg/m², každé 3 týdny, 3 cykly,

následně
– paklitaxel 175 mg/m², každé 3 týdny, 4 cykly,

následně
– CMF 1. den a 8. den každé 4 týdny po 3 cyklech,

a po operaci následovaly
– další cykly trastuzumabu v adjuvanci
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Střední doba sledování v rameni
s trastuzumabem byla 3,8 roku:

Tabulka 12 Výsledky účinnosti ve studii MO
Parametr Chemoterapie
+ trastuzumab
Chemoterapie
samotná

Přežití bez příhody

Počet pacientů s příhodou




Poměr rizik spolehlivosti0,65 p = 0,Celková patologická úplná
odpověď*
40 %
20,7 %
p = 0,Celkové přežití

Počet pacientů s příhodou




Poměr rizik spolehlivosti0,59 p = 0,* definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách

Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů
ve prospěch ramene s trastuzumabem
Metastazující karcinom žaludku

Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA s chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

Chemoterapie byla podávána následovně:

– kapecitabin – 1000 mg/m² perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů večera dne 1 do rána dne 15 každého cyklunebo
– intravenózně fluoruracil – 800 mg/m²/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní
podaná každé 3 týdny, 6 cyklů

Každý z nich byl podáván společně s:

– cisplatinou – 80 mg/m² každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO
Parametr FP:
n = FP+H:
n = Poměr rizik spolehlivostip-
hodnota
Celkové přežití, medián měsíců 11,1 13,8 0,74 měsíců
5,5 6,7 0,71 měsíců
5,6 7,1 0,70 FP: Fluoropyrimidin/cisplatina
a Poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně
pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního
spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení
doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.
V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 rameni a 167 s nádorovým onemocněním.

Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory
s vyšší hladinou proteinu HER2 s vysokou expresí HER2 byl 11,8 oproti 16 měsícům, poměr rizik spolehlivosti 0,51–0,83spolehlivosti 0,51–0,79ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58
V explorativní analýze podskupin provedené ve studii TOGA trastuzumabu žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné
výkonnosti spolehlivosti 0,51-1,790,87-3,66
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím trastuzumab u všech podskupin pediatrické populace
pro karcinom prsu a žaludku