Piramil combi

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Mechanismus účinku ramiprilu:
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidyl-karboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k
vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferního arteriálního odporu. Obvykle nedochází k
velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu
pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzatorního zvýšení
tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzího účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá hodin.
17
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný rebound vzestup krevního tlaku.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali
pacienti buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické
koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle
tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle
sledování ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický
krevní tlak. Střední i vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického, tak
i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní dávku zvyšující, randomizované,
dvojitě zaslepené studie u 218 pediatrických pacientů ve věku mezi 6-16 lety (75 % s primární
hypertenzí), kdy následně byl přípravek vysazen. Oba krevní tlaky, systolický i diastolický,
vykázaly nízký rebound fenomén, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při
všech třech velikostech zkoušené dávky [nízká dávka (0,625 mg – 2,5 mg); střední dávka (2,mg – 10 mg); vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril
nevykázal lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.

Mechanismus účinku amlodipinu:
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem
pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje transmembránový
přestup kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cév.

Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu spočívá v jeho přímém relaxačním účinku na
hladké svalstvo cév.

18
U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní
tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku nedochází po jeho
podání k akutní hypotenzi.

Amlodipin nebyl spojován se žádným nežádoucím metabolickým účinkem na lipidy ani se
změnami jejich plazmatických koncentrací a je vhodný k použití u pacientů s astmatem, diabetem
či dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy
II–IV podle klasifikace NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení
klinického stavu hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické
symptomatologie.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE), navržená pro hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy
III–IV podle klasifikace NYHA a léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE, ukázala, že podání
amlodipinu nevedlo ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity u pacientů se
srdečním selháním.

V následné, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním třídy III a IV podle klasifikace NYHA bez klinických příznaků nebo objektivního
nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky inhibitorů ACE,
digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné
skupině pacientů bylo podávání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie léčby v prevenci infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), sledovala srovnání léčby novějšími léky:
amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako
léčba první volby proti léčbě thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den v léčbě mírné až
středně závažné hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí od 55 let věku bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně IM nebo CMP v
anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie), nebo jiné dokumentované aterosklerotické
onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 3,5 mg/dl (11,6 %),
hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), současné kouření
cigaret (21,9 %).

Primární cílový parametr byl souborem fatálních příhod ICHS či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 [95 % CI (0,90-1,07) p=0,65]. Mezi sekundárními cílovými parametry
byla incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového
parametru) významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající
chlortalidon [10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI (1,25-1,52) p<0,001]. Nicméně nebyl zjištěn
žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem
[RR 0,96, 95 % CI (0,89-1,02), p=0,20].

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starších)

Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s převážně sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že
dávky amlodipinu 2,5 mg i 5 mg snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl
mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.

19
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v
dospělosti nebyla rovněž vyhodnocena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Piramil Combi u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).