Xalkori

Souhrnbezpečnostního profiluudospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLC
Níže uvedená data reflektují vystavení vlivu přípravku XALKORI u 1669pacientů s ALK-pozitivním
pokročilým NSCLC, kteří se zúčastnili 2randomizovanýchstudií fáze32jednoramenných studií NSCLC, kteří se zúčastnili jednoramenné studie1001, celkem tedy u1722pacientů pacienti dostávali zahajovací dávku 250 mg perorálně dvakrát denně bez přerušení.Ve studiičinil medián doby trváníhodnocené léčby 47týdnů u pacientů vramenis krizotinibemmedián doby trváníléčby u pacientů, kteří přešli zramenes chemoterapiína léčbu krizotinibem
ramenis krizotinibemsROS1-pozitivním pokročilým NSCLC ve studii1001 101týdnů.
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky u1722pacientů s ALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLC byly hepatotoxicita, ILD/pneumonitida, neutropeniea prodloužení QTintervalu
transaminázy, únava, snížená chuť kjídlu,závrať a neuropatie.
Nejčastějšími nežádoucími účinky spřerušením léčby byly neutropenie spojenými se snížením dávky byly zvýšené transaminázy účinky zjakýchkoli příčin spojené strvalým vysazením léčby se vyskytly u302přičemž nejčastějšími Seznam nežádoucích účinků vtabulkovém formátu
Tabulka7uvádí nežádoucí účinky hlášené u1722pacientů s ALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLC, kteří byli léčeni krizotinibem ve 2randomizovanýchstudiíchfáze3Nežádoucí účinky uvedené vtabulce7jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvencí, které
jsou definovány jako: velmi častéčastéklesající závažnosti.
Tabulka7.Nežádoucí účinky hlášené vklinickýchstudiíchskrizotinibemsystémů
Velmi častéČastéMéně časté
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropeniea AnemiebPoruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť kjídlu
Hypofosfatemie Poruchy nervového
systému
NeuropatiedDysgeusie Poruchy okaPoruchy zrakue 0.ůzříf pP.ý1BradykardiegSrdeční selháníhProdloužení QT na EKG
Synkopa Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Intersticiální plicní
onemocněníiGastrointestinální
poruchy
Zvracení Průjem Nauzea Zácpa Bolest břicha jEzofagitidakDyspepsie Gastrointestinální
perforacelPoruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení transamináz m
Zvýšení hladiny alkalické
fosfatázy vkrvi Selhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Poruchy ledvin a
močových cest
Ledvinová cystan Zvýšený kreatinin vkrvioAkutní renální
selhání Renální selhání
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
OtokypÚnava VyšetřeníSnížený testosteron
vkrviq Zvýšená
kreatinfosfokináza
vkrvi Termíny označující příhody, které odpovídají stejnému zdravotnímu stavu, byly pro potřeby tabulky7seskupeny
ahlášeny vrámci téhož nežádoucího účinkuléčivého přípravku. Termíny skutečně hlášené vrámci studie až do
datauzavření údajů análežící kpříslušným nežádoucím účinkůmléčivého přípravkujsou uvedeny vzávorkách
níže.
* Kreatinfosfokináza nebyla vklinickýchhodnoceníchstandardním laboratorním testem.
a. Neutropenie b. Anemie c. Leukopenie d. Neuropatie motorická dysfunkce, svalová atrofie, svalová slabost, neuralgie, neuritida, periferní neuropatie, neurotoxicita,
parestezie, periferní motorická neuropatie, periferní senzomotorická neuropatie, periferní senzorická
neuropatie,obrna nervus peroneus,polyneuropatie, senzitivní poškození, pálení kůžee. Poruchy vidění percepce jasu, poruchy zraku, vizuální perseverace, sklivcové zákalkyf.Závrať g. Bradykardie h.Srdeční selhání edémsrdečního selhání, 8i. Intersticiální plicní onemocnění pneumonitidaj. Bolest břicha břišní citlivostk. Ezofagitidal. Gastrointestinální perforace m. Zvýšené transaminázy gamaglutamyltransferázy, zvýšené jaterní enzymy, abnormální jaterní funkce, abnormální funkční jaterní test,
zvýšené transaminázyn. Renálnícysta o. Zvýšený kreatinin vkrvi p. Otok edémq. Snížený testosteron vkrviSouhrn bezpečnostního profilu upediatrických pacientů
Populace pro analýzu bezpečnosti u110pediatrických pacientů se všemi typy nádorů <18letALCL nebo s neresekovatelným, rekurentním nebo refrakterním ALK-pozitivním IMT,je založena na
pacientech, kteří dostávali krizotinib vrámci 2jednoramenných studií, studii0912 astudii1013 130mg/m2, 165mg/m2, 215mg/m2, 280mg/m2nebo 365mg/m2dvakrát denně. Ve studii1013 se
krizotinib podával vzahajovací dávce 250mg dvakrát denně. Celkovápopulace zahrnovala
25pediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL ve věku od 3do <18let a16pediatrických
pacientů sALK-pozitivním IMT ve věku od 2do <18let. Zkušenosti spoužitím krizotinibu
upediatrických pacientů vrůzných podskupinách vyvodit definitivní závěry. Bezpečnostní profily byly konzistentní napříč podskupinami podle věku,
pohlavíarasy, mezi podskupinami však byly mírné rozdíly včetnostech nežádoucích účinků.
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvýšené aminotransferázy, zvracení, neutropenie, nauzea, průjem aleukopenie. Nejčastějším
závažným nežádoucím účinkem Medián doby trvání léčby upediatrických pacientů se všemi typy nádorů byl 2,8měsíce. U11 pacientů byla léčba trvale ukončena vdůsledku nežádoucí příhody. U47přerušeno podávání au15Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně3 nebo4 Medián doby trvání léčby upediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL byl 5,1měsíce.
U1pacientů sALK-pozitivním ALCL trvale ukončilo léčbu krizotinibem zdůvodu následné transplantace
hematopoetických kmenových buněk au4zvracení, zvýšené aminotransferázy, neutropenie, leukopenie anauzea. Nejčastějšími nežádoucími
účinky stupně3 nebo4 Medián doby trvání léčby upediatrických pacientů sALK-pozitivním IMT byl21,8měsíce.
U4bylo přerušeno podávání au4Bezpečnostní profil krizotinibu upediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo
sALK-pozitivním IMT byl obecně konzistentní stím, který byl dříve stanoven udospělých
sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC, avšak snějakými odchylkami
včetnostech. Nežádoucí účinky stupně3 nebo4 vpodobě neutropenie, leukopenie aprůjmu byly
hlášeny svyšší četností ALK-pozitivním IMT než udospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC.
Věk, komorbidity azdravotní stav pacientů vtěchto 2populacích jsou různé, což by mohlo
vysvětlovat rozdíly včetnostech.
Nežádoucí účinky upediatrických pacientů se všemi typy nádorů uvedené vtabulce8 jsou seřazeny
podle tříd orgánových systémů afrekvencí, které jsou definovány jako: velmi častéčastévzácnénežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka8.Nežádoucí účinky hlášené upediatrických pacientů XP.ý1ÚěMD7Úc61TžNeutropenieaLeukopeniebAnemiecTrombocytopeniedPoruchy metabolismu
avýživy
Hypofosfatemie Snížená chuť kjídlu Poruchy nervového
systému
NeuropatieeDysgeusie Poruchy okaPoruchy zrakuf Srdeční poruchyBradykardiegZávratě Prodloužení QT na EKG Gastrointestinální poruchyZvracení Průjem Nauzea Zácpa Dyspepsie Bolest břichahEzofagitida Poruchy jater ažlučových
cest
Zvýšení aminotransferáziZvýšení hladiny alkalické fosfatázy
vkrvi Poruchy kůže apodkožní
tkáně
Vyrážka Poruchy ledvin amočových
cest
Zvýšený kreatinin vkrvi Celkové poruchy areakce
vmístě aplikace
OtokyjÚnava Datum uzavřeníúdajů: 3.záříTermíny označující příhody, které odpovídají stejnému zdravotnímu stavu, byly pro potřeby
tabulky8 seskupeny ahlášeny jako jedennežádoucíúčinek. Termíny skutečně hlášené vrámci
studie až do data uzavření údajů análežící kpříslušným nežádoucím účinkům jsou uvedeny
vzávorkách níže.
a. Neutropenie b. Leukopenie c. Anemie hemoglobin, hyperchromní anemie, hypochromní anemie, hypoplastická anemie, mikrocytární
anemie, normochromní normocytární anemie)
d. Trombocytopenie e. Neuropatie neuropatie, periferní senzorická neuropatie)
f. Poruchy vidění sklivcové zákalky)
g. Bradykardie h. Bolest břicha břicha, břišní citlivost)
i. Zvýšené aminotransferázyzvýšení gamaglutamyltransferázy)
j. Otok Přestože vklinických hodnoceních spediatrickými pacienty nebylypozorovány všechny nežádoucí
účinky zjištěné udospělépopulace, je třeba upediatrických pacientů brát vúvahu stejné nežádoucí
účinky jako udospělých pacientů. Upediatrických pacientů je také třeba brát vúvahu stejná
upozornění aopatření jako udospělých pacientů.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hepatotoxicita
Upacientů má být sledována hepatotoxicita akontrolována podle doporučení vbodech4.2 a4.Dospělí pacienti sNSCLC
Vklinických studiích došlo kvýskytu lékemindukované hepatotoxicity sfatálním průběhem u 0,1%
ze1722dospělých pacientůsNSCLC léčených krizotinibem. Současná zvýšení ALTa/nebo
AST≥3×ULN a celkovéhobilirubinu≥2×ULN bez významných zvýšeníalkalické fosfatázy
Zvýšení ALTnebo ASTna stupeň3 nebo 4 byla pozorována u187pacientůvtomto pořadí. U sedmnáctizvýšenými transaminázami, což naznačuje, že tyto příhody byly obecně zvládnutelné úpravami
dávkování popsanými v tabulce3zvýšení ALT nebo AST na stupeň3 nebo 4 u 15% a 8% pacientů užívajících krizotinib oproti 2% a
1% pacientů léčených chemoterapií. Vrandomizované studii1007 fáze3byla pozorována zvýšení
ALTnebo ASTna stupeň3 nebo4 u18% a 9% pacientů užívajících krizotinib a 5% a <1%
pacientů léčených chemoterapií.
Zvýšení aminotransferázse obvykle objeviloběhem prvních 2měsíců léčby. Napříč studiemi
skrizotinibem u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC činilmedián
doby do nástupu zvýšení aminotransferáz1. nebo 2. stupně23dní. Medián doby do nástupu zvýšení
aminotransferázstupně3 nebo4 činil43dní.
Zvýšení aminotransferázna stupeň3 a 4 byloobecně reversibilní po přerušení léčby. Napříč studiemi
skrizotinibem u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC vyskytla snížení dávky spojená se zvýšením aminotransferázu76U sedmnáctiPediatričtí pacienti
Vklinických studiích se 110pediatrickými pacienty srůznými typy nádorů léčenými krizotinibem
mělo 70% pacientů zvýšení AST a75% pacientů zvýšení ALT, přičemž u7% pacientůse jednalo
ozvýšení na stupeň3 nebo4au6% se jednalo ozvýšení na stupeň3 nebo4.
Gastrointestinální účinky
Podpůrná léčba má zahrnovat podávání antiemetik. Další podpůrná léčba upediatrických pacientů viz
bod4.Dospělí pacienti sNSCLC
Nauzeagastrointestinálními příhodamizjakýchkoli příčinudospělých pacientů sALK-pozitivním nebo
ROS1-pozitivním NSCLC. Většina těchto příhod byla lehkáaž středně těžká. Medián doby do nástupu
nauzey a zvracení byl 3dnya četnost výskytu těchto příhod klesla po 3týdnechléčby. Medián doby
do nástupu průjmubyl 13dnůa do nástupu zácpy17dnů. Podpůrná léčba uprůjmu a zácpy má
zahrnovat podávání standardních léků proti průjmům, resp. projímadel.
Vklinických studiích sdospělými pacienty sNSCLC léčenými krizotinibem byly hlášeny případy
gastrointestinální perforace. Vrámci užívání krizotinibupo jeho uvedení na trh byly hlášeny fatální
případy gastrointestinální perforace Pediatričtí pacienti
Vklinických hodnoceních byly nejčastěji uváděnými gastrointestinálními příhodami zjakýchkoli
příčin u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů léčenýchkrizotinibem zvracení průjem ALCL nebo ALK-pozitivním IMT léčenýchkrizotinibem byly nejčastěji uváděnými
gastrointestinálními příhodami zjakýchkoli příčin zvracení bolest břicha nebo IMT způsobovat těžké gastrointestinální toxicity.
Prodloužení QTintervalu
ProdlouženíQT může vést karytmii aje rizikovým faktorem náhlé smrti. ProdlouženíQT se může
klinicky manifestovat jako bradykardie, závrať asynkopa. Nerovnováha elektrolytů, dehydratace
abradykardie mohou dále zvyšovat riziko prodlouženíQTc, aproto se upacientů sgastrointestinální
toxicitou doporučuje periodický monitoring EKG ahladin elektrolytů Dospělí pacienti sNSCLC
Napříč studiemi u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
byl QTcF z1619pacientůsalespoň 1provedeným vyšetřenímEKG po vstupu do studiea maximální zvýšení
oproti výchozí hodnotě uQTcF≥60ms bylo pozorováno u79vyšetřením EKGa alespoň 1provedeným vyšetřenímEKG po vstupu do studie.Prodloužení QT na
EKG stupně3 a4 z jakýchkoli příčin bylo hlášeno u274.5a5.2Vjednoramenné dílčí studii EKGudospělých pacientůruční měřeníEKG, mělo 11pacientů 1pacientQTcF≥480ms. Analýza centrální tendence ukazuje, že největší průměrná změna oproti výchozím
hodnotám QTcF byla 12,3ms zanalýzy rozptylu [ANOVA]hranice 90%CI pro průměrnou změnu LS oproti výchozím hodnotám QTcF ve všech časových
bodech 1.dne 2.cyklu byly ˂20ms.
Pediatričtí pacienti
Vklinickýchstudiích skrizotinibem u 110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů bylo
prodloužení QT na EKGhlášeno u4%pacientů.
Bradykardie
Souběžné podávání léčivých přípravkůspojených sbradykardií je nutné pečlivě zhodnotit. Pacienty,
unichž se rozvine symptomatická bradykardie, je třeba léčit podle doporučení uvedených vbodech
Úprava dávky a Upozornění a opatření Dospělí pacienti sNSCLC
Ve studiích skrizotinibem udospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLC se bradykardie zjakýchkoli příčin vyskytla u219léčených krizotinibem. Většina příhod byla co do závažnosti lehká. Celkem 259z1666pacientů salespoň 1posouzením životních funkcí po vstupu do studie mělo tepovou frekvenci
<50tepů za minutu.
Pediatričtí pacienti
Vklinickýchstudiích skrizotinibem u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů byla
bradykardie zjakýchkoli příčin hlášena u14% pacientů, včetně bradykardie stupně3 u1% pacientů.
Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida
Pacienti splicními příznaky ukazujícími na ILD/pneumonitidu mají být sledováni. Další potenciální
příčiny ILD/pneumonitidy mají být vyloučeny Dospělí pacienti sNSCLC
Upacientů léčených krizotinibemse může vyskytovat těžké,život ohrožující nebo fatální
ILD/pneumonitida. Napříč studiemiu dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
NSCLC příčin, včetně 18Podle analýzy pacientů sALK-pozitivním NSCLC 20se obecně vyskytly do 3měsíců od zahájení léčby.
Pediatričtí pacienti
ILD/pneumonitida byla vklinických studiích skrizotinibem upediatrických pacientů srůznými typy
nádorů hlášena u1pacienta Pokud poruchy zraku přetrvávají nebo se zhorší jejich závažnost, doporučuje se oftalmologické
vyšetření. Upediatrických pacientů je třeba provést počáteční akontrolní oftalmologická vyšetření
Dospělí pacienti sNSCLC
Vklinickýchstudiích skrizotinibem u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLC u4Poruchy zraku všech stupňů zjakýchkoli příčin, nejčastěji poškození zraku, fotopsie, rozmazané
vidění asklivcové zákalky, byly zaznamenány u1084krizotinibem. Z1084pacientů sporuchou zraku mělo 95% pacientů příhody, jejichž závažnost byla
lehká. U sedmi sporuchou zrakusnížena dávka. U žádného z1722pacientů léčených krizotinibem nedošlo k trvalému
ukončení léčby vsouvislosti sporuchou zraku.
Podle údajů z dotazníků pro vyhodnocení zrakových symptomů léčení krizotinibemvestudii1007 a studii1014vyšší incidenciporuch zraku než pacienti léčení
chemoterapií. Poruchy zraku obecně začaly nastupovat během prvního týdne podávání léčivého
přípravku. Většina pacientů vrameniléčenémkrizotinibemv randomizovaných studiích1007 a fáze3četností 4až 7dnů za týden, trvaly až 1minutu a měly lehkýnebo žádný vliv na denní činnosti
Byla provedena oftalmologická dílčí studie využívající přesně daná oční vyšetření vurčených
časových bodech u 54dospělých pacientů sNSCLC, kteří užívali krizotinib v dávce 250mg dvakrát
denně. U třiceti osmivyskytla běhemléčby,řadící se do třídy orgánových systémů Poruchy oka, přičemž u 30pacientů bylo
provedeno oční vyšetření. Ztěchto 30pacientů byla hlášena oční abnormalita jakéhokoli typu u
14týkaly biomikroskopie štěrbinovou lampouostrostionemocnění, ježmohly přispět kočním nálezům, a nebylo možné přesvědčivě prokázatkauzální vztah
ke krizotinibu.Nevyskytly se žádné nálezy vsouvislosti svyšetřenímpočtu buněk vkomorové voděa
záblesku vpřední komoře oční. Zdá se, že žádná ze zrakových poruch spojených sužíváním
krizotinibu nesouvisí se změnami nejlepší korigované zrakové ostrosti, sklivce, sítnice či zrakového
nervu.
U dospělých pacientů snovým vznikem těžké ztráty zraku stupně4je třeba léčbu krizotinibem
přerušit aje třeba provést oční vyšetření.
Pediatričtí pacienti
Vklinických studiích skrizotinibem u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů byly
poruchy zraku hlášeny u48vidění Vklinických studiích skrizotinibem u41pediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo
ALK-pozitivním IMT byly poruchy zraku hlášeny u25pacienty, ukterých se vyskytly poruchy zraku, měl jeden pacient sIMT myopickou poruchu optického
nervu stupně3, která byla při vstupu do studie stupně1. Nejčastějšími zrakovými příznaky byly
rozmazané vidění Všechny příznaky byly stupně1 neboÚčinky na nervový systém
Dospělí pacienti sNSCLC
Neuropatiezjakýchkoli příčin,jak je definována v tabulce7, byla zaznamenána u 435z1722dospělých pacientůsALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC léčených
krizotinibem.Vtěchto studiích byly také velmičasto uváděnyporuchy chuti, které byly primárně
1.stupně závažnosti.
Pediatričtí pacienti
Vklinických studiích skrizotinibem u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů byla hlášena
neuropatie u26% adysgeuzie u9% pacientů.
Renálnícysty
Upacientů, unichž se rozvinou renálnícysty, je třeba zvážit pravidelné sledování pomocí
zobrazovacích technik a analýzymoči.
Dospělí pacienti sNSCLC
Komplexní renální cysty zjakýchkoli příčin byly zaznamenány u52sALK-pozitivnímnebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC léčených krizotinibem. Uněkterých
pacientů byla pozorována lokální cystická invaze mimo oblast ledvin.
Pediatričtí pacienti
Vklinických studiích skrizotinibem u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů nebyly
renální cysty hlášeny.
Neutropenie a leukopenie
Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů má být sledován dle klinické potřeby,
sčastějším opakováním testování vpřípadě, že jsou pozorovány abnormality stupně3 nebo4, nebo
pokud se objeví horečka či infekce. Pacienti, unichž se rozvinou hematologické laboratorní
abnormality, viz bod4.Dospělí pacienti sNSCLC
Napříč studiemi u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
Medián doby do nástupu jakéhokoli stupně neutropenie byl89 dní. Neutropenie byla spojena se
snížením dávky nebo trvalým ukončením léčby u 3% a <1% pacientů. Vklinických studiích
skrizotinibem byla febrilní neutropenie zaznamenána uméně než 0,5% pacientů.
Napříč studiemi u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
Medián doby do nástupu jakéhokoli stupně leukopenie byl 85dní.Leukopenie byla spojena se
snížením dávky u <0,5% pacientů a u žádných pacientů nebyla léčba krizotinibemtrvale ukončena
vsouvislosti sleukopenií.
V klinických studiích krizotinibu u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLCbyla pozorována snížení leukocytů a neutrofilů na stupeň3 nebo 4 sfrekvencí
4%, resp. 13%.
Pediatričtí pacienti
Vklinických studiích skrizotinibem u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů byla
neutropenie hlášena u71% pacientů, včetně neutropenie stupně3 nebo4 u58Febrilní neutropenie se vyskytla u4včetně leukopenie stupně3 nebo4 pozorované u18Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.