Zoledronic acid teva

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA
Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.

Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále
neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci
bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které
by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:
- In vivo: Inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk a antiangiogenní aktivita, analgetický
účinek.
- In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a proapoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léčivými
přípravky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
maligního onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu
zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k
výskytu alespoň jedné kostní příhody snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod
ukázaly, ve srovnání s placebem, 36% snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou
mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří
dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících kyselinu
zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl
léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina
zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody
na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7% snížení
rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání
s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti
Jakákoliv SRE 㐀㐀㐀一SREs 38mnohočetných
příhod**  - NA NA NA NA
p-hodnota  NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti
Jakákoliv SRE 㐀㐀㐀一SREs 39mnohočetných
příhod**  - NA NA NA NA
p-hodnota  NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla
v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu . Analýza mnohočetných příhod
odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16% ve srovnání
s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti
Jakákoliv SRE 㐀90 mg
Kyselina
㐀90 mg
Kyselina
㐀90 mg
N 561 555 561 555 561 Procento pacientů s
SREs 48瀀⠀摮376瀀mnohočetných
příhod** 16 - NA NA NA NA
p-hodnota  NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg
studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen
účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod celkového počtu kostních příhod celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg
kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou
zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE pacientů s nejméně jednou příhodou SRE léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6% ve skupině s placebem první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl
signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem příhod SRE o 41% dle analýz mnohočetných příhod placebem.

Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v
průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti Inventory BPIzoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.

Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu významné rozdíly jsou vyznačeny zoledronové vs. placebo




















Studie CZOL446EUS122/SWOG

Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu
zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle
klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
vědecké poznatky a běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo doporučeno provést základní
zubní vyšetření, které však nebylo povinné.

Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní
výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla vyšší u pacientů
s mnohočetným myelomem Trvání studie %3,SRþiWHþQtPX
VWDYX

Placebo ∆
Kyselina zoledronová 
potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru
a vylučováním kalcia močí. V studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední
hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním přibližně 1,2 - 2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu, byly výsledky
dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po
dávce 8 mg kyseliny zoledronové byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již
4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra
odpovědí:

Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

Den 4 Den 7 Den Kyselina zoledronová 4Kyselina zoledronová 8偡浩搀⩰ 
Medián doby k dosažení normokalcemie byl 4 dny. Medián doby do relapsu korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/lrozdíl.

V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mgodpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52%. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové
nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.

V klinických studiích provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním
a pamidronát 90 mg
Pediatrická populace
Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku
rok až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta I, III a IVpamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla
12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně
týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové 0,35 mgzoledronové účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou
nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby
kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu
kostní denzity bederní páteře podobné, ale design studie nebyl dostatečně robustní k průkazu non-inferiority účinnosti kyseliny
zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti.
Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24% 14% oproti 12% a 5% pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu
na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou
a pamidronátem byl srovnatelný: 43% ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako
součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti četností jsou uvedené v tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté časté
Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta1.

Poruchy nervového systému
Časté:Srdeční poruchy 
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Gastrointestinální poruchy: 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
kostí 
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Vyšetření 
㄀Nežádoucí účinky s četností < 5% byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto
případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím kyselinu zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace
při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů
s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihujícího kosti viz bod 4.2