Dexmedetomidine b. braun

Farmakokinetika dexmedetomidinu se vyhodnocovala po krátkodobém i.v. podávání zdravým
dobrovolníkům a dlouhodobé infuzi u populace na JIP.

Distribuce
Dexmedetomidin se projevuje jako dvoukompartmentový dispoziční model. U zdravých dobrovolníků
projevuje rychlou distribuční fázi s centrálním odhadem poločasu distribuce (t1/2α) asi 6 minut.
Průměrný odhad poločasu konečné eliminace (t1/2) činí přibližně 1,9 až 2,5 h (min. 1,35, max. 3,68 h)
a průměrný odhad objemu distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí zhruba 1,16 až 2,16 l/kg (90 až
151 litrů). Plasmatická clearance (Cl) má průměrnou odhadovanou hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,až 51,1 l/h). Průměrná tělesná hmotnost pojící se s těmito odhady Vss a Cl byla 69 kg. Plazmatická
farmakokinetika dexmedetomidinu je obdobná v populaci na JIP po infuzi > 24 h. Odhadované
farmakokinetické parametry: t1/2 přibližně 1,5 h, Vss přibližně 93 litrů a Cl přibližně 43 l/h.
Farmakokinetika dexmedetomidinu je lineární v rozmezí dávkování od 0,2 do 1,4 mikrogramů/kg/h
a neakumuluje se u léčby trvající až 14 dní. Dexmedetomidin je z 94 % vázán na plazmatické
proteiny. Vazba na plazmatické proteiny je konstantní v rozmezí koncentrace od 0,85 do 85 ng/ml.
Dexmedetomidin se váže jak na albumin v lidském séru, tak na alfa-1-kyselý glykoprotein
s albuminem v séru jako hlavní vazebný protein dexmedetomidinu v plazmě.

Biotransformace a eliminace
Dexmedetomidin se eliminuje extenzivním metabolismem v játrech. Existují tři typy počátečních
metabolických reakcí; přímá N-glukuronidace, přímá N-metylace a cytochromem P450 katalyzovaná
oxidace. Nejčetnějšími cirkulujícími metabolity dexmedetomidinu jsou dva izomerické
N-glukuronidy. Metabolit H-1, N-methyl-3-hydroxymethyldexmedetomidin O-glukuronid, je také
hlavním cirkulujícím produktem biotransformace dexmedetomidinu. Cytochrom P450 katalyzuje
tvorbu dvou vedlejších cirkulujících metabolitů, 3-hydroxymethyldexmedetomidinu vytvořeného
hydroxylací ve 3-methylové skupině dexmedetomidinu a H-3 vytvořeného oxidací v imidazolovém
prstenci. Dostupné údaje naznačují, že tvorba oxidovaných metabolitů je zprostředkovaná několika
formami CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tyto metabolity mají
zanedbatelnou farmakologickou aktivitu.

Po i.v. podávání radioaktivně značeného dexmedetomidinu se v průměru 95 % radioaktivity vyloučilo
v moči a 4 % ve stolici po devíti dnech. Hlavními metabolity v moči jsou dva izomerní
N-glukuronidy, jež společně tvořily přibližně 34 % dávky, a N-methyl-
3-hydroxymethyldexmedetomidin O-glukuronid, který tvořil 14,51 % dávky. Vedlejší metabolity
dexmedetomidinu, kyselina karboxylová, 3-hydroxymethyldexmedetomidin a jeho O-glukuronid,
individuálně tvořily 1,11 až 7,66 % dávky. Méně než 1% nezměněného výchozího léčiva se vyloučilo
v moči. Přibližně 28 % močových metabolitů jsou neidentifikované vedlejší metabolity.

Zvláštní populace



Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly na základě pohlaví nebo věku.

Vazba dexmedetomidinu na plazmatický protein se snižovala u subjektů s poruchou funkce jater
v porovnání se zdravými subjekty. Průměrný procentuální podíl nevázaného dexmedetomidinu v
plazmě se pohyboval od 8,5 % u zdravých subjektů do 17,9 % u subjektů s těžkou poruchou funkce
jater. Subjekty s různými stupni poruchy funkce jater (Childova-Pughova třída A, B nebo C) měly
sníženou hepatální clearance dexmedetomidinu a prodlouženou plazmatickou eliminaci t1/2.
Průměrné hodnoty plazmatické clearance nevázaného dexmedetomidinu u subjektů s lehkou, středně
těžkou a těžkou poruchou funkce jater činily 59 %, 51 % a 32 % hodnot pozorovaných u normálních
zdravých subjektů. Průměrný t1/2 u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
se prodloužil na 3,9; 5,4 a 7,4 hodin. I když se dexmedetomidin podává podle účinku, může být nutné
zvážit snížení počáteční/udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater v závislosti na stupni
poruchy a na reakci.

Farmakokinetika dexmedetomidinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) se v porovnání se zdravými subjekty nemění.

Údaje u novorozenců (28.-44. gestační týden) a dětí do věku 17 let jsou omezené. Poločas
dexmedetomidinu u dětí (1 měsíc až 17 let) je obdobný jako u dospělých, ale u novorozenců (do
měsíce věku) je vyšší. Ve věkových skupinách 1 měsíc až 6 let se zdá, že plazmatická clearance
vzhledem k hmotnosti je vyšší, ale u starších dětí klesá. Plazmatická clearance vzhledem k hmotnosti
se jeví u novorozenců (věk do 1 měsíce) nižší (0,9 l/h/kg) než u starších skupin, z důvodu nezralosti.
Dostupné údaje jsou shrnuty v následující tabulce:

Průměr (95% IS)
Věk n Cl (l/h/kg) t1/2 (h)
Do 1 měsíce 28 0,93 (0,76; 1,14) 4,47 (3,81; 5,25)
měsíc až
< 6 měsíců 1,(0,99; 1,48)
2,(1,59; 2,65)
měsíců až
< 12 měsíců 1,(0,94; 1,31)
2,(1,81; 2,22)
12 měsíců až
< 24 měsíců 1,(0,87; 1,29)
1,(1,62; 2,39)
roky až < 6 let 26 1,11 (1,00; 1,23) 1,75 (1,57; 1,96)
až < 17 let 28 0,80 (0,69; 0,92) 2,03 (1,78; 2,31)