Tecfidera

Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze esterázami a je
přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jenž je také aktivní. Množství dimethyl-
fumarátu po užití přípravku Tecfidera v plazmě nelze stanovit. Proto se všechny farmakokinetické
analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s plazmatickými koncentracemi monomethyl-
fumarátu. Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých
dobrovolníků.

Absorpce

Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky
přípravku Tecfidera obsahují mikrotablety, které jsou chráněny enterosolventním potahem, absorpce
přípravku začíná až ve chvíli, kdy opouští žaludek 240 mg dvakrát denně spolu s potravou byl medián nejvyšší koncentrace expozice vyjádřená jako plocha pod křivkou 8,02 h.mg/l. Všeobecně platí, že hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly přibližně proporčně podle dávkování
přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou sklerózou byly podány dvě dávky odpovídající 240 mg v intervalu 4 hodin jako součást dávkování
třikrát denně. To vedlo k minimálnímu vzestupu expozice způsobující zvýšenou hodnotu mediánu Cmax
o 12 % ve srovnání s dávkováním dvakrát denně třikrát denně
Potrava nemá žádný klinicky signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Přípravek Tecfidera se
však doporučuje užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí gastrointestinálních nežádoucích účinků
Distribuce

Distribuční objem po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l a
90 l. Monomethyl-fumarát se obvykle váže na humánní plazmatické proteiny v rozsahu 27 % až 40 %.

Biotransformace

U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného
množství se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování
esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka
dostává do krevního oběhu. Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové
bez zapojení systému cytochromu P450 v množství 240 mg pomohla určit glukózu jako hlavní metabolit v lidské plazmě. Mezi další cirkulující
metabolity patřila kyselina fumarová, kyselina citronová a monomethyl-fumarát. Metabolismus kyseliny
fumarové postupuje přes cyklus kyseliny trikarboxylové a jako hlavní cesta vylučování se uplatňuje
vydechování CO2.

Eliminace

Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je
exhalace CO2. Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %,
respektive 0,9 % aplikované dávky.

Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci dimethyl-fumarátu nebo
monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek podle terapeutického plánu.

Linearita

Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při jednorázové i
opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Na základě výsledků analýzy rozptylu ve vztahu k expozici bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.

Pohlaví a věk neměly žádný klinický význam na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu. Farmakokinetika
nebyla hodnocena u pacientů ve věku od 65 let.

Porucha funkce ledvin

Vylučování ledvinami je sekundární cesta eliminace dimethyl-fumarátu, pomocí které se zpracovává
méně než 16 % podané dávky. Z toho důvodu nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku
přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez
zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů
s poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé,
otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RR RS Farmakokinetika přípravku Tecfidera u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti
jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů AUC0-12hod.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l