Tibsovo

K charakteristice klinické farmakologie ivosidenibu přispělo celkem 10 klinických studií. Pět studií
bylo provedeno u zdravých osob a 3 studie byly provedeny u pacientů s pokročilými malignitami,
včetně 2 studií u pacientů s cholangiokarcinomem. Dvě studie byly provedeny u pacientů s nově
diagnostikovanou AML, kterým byl podáván ivosidenib v kombinaci s azacitidinem.
Farmakokinetické parametry byly hodnoceny v plazmě a moči. Farmakodynamické parametry byly
hodnoceny v plazmě, moči, nádorové biopsii a kostní dřeni malignitamiFarmakokinetika ivosidenibu 500 mg v ustáleném stavu byla u pacientů s nově diagnostikovanou
AML a cholangiokarcinomem srovnatelná.

Absorpce

Po podání jedné perorální dávky 500 mg byl medián doby do dosažení Cmax diagnostikovaných pacientů s AML léčených kombinací ivosidenibu a azacitidinu a u pacientů s
cholangiokarcinomem přibližně 2 hodiny.

U pacientů s nově diagnostikovanou AML léčených kombinací ivosidenibu azacitidinu byla průměrná hodnota Cmax v ustáleném stavu 6 145 ng/ml hodnota AUC v ustáleném stavu 106 326 ng - hod/ml
U pacientů s cholangiokarcinomem byla průměrná hodnota Cmax 4 060 ng/ml jednorázové dávce 500 mg a 4 799 ng/ml 86 382 ng/hod/ml
Poměr akumulace byl přibližně 1,6 pro AUC a 1,2 pro Cmax u pacientů s nově diagnostikovanou AML
léčených kombinací ivosidenibu a azacitidinu a přibližně 1,5 pro AUC a 1,2 pro Cmax u pacientů s
cholangiokarcinomem v průběhu jednoho měsíce, kdy byl ivosidenib podáván v dávce 500 mg denně.
Ustálených plazmatických hladin bylo dosaženo do 14 dnů po podání dávky jednou denně.

Po podání jedné dávky s jídlem s vysokým obsahem tuku
Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy je průměrný zdánlivý distribuční objem ivosidenibu v
ustáleném stavu kombinací ivosidenibu a azacitidinu a 2,97 l/kg léčených monoterapií ivosidenibem.

Biotransformace

Ivosidenib byl převažující složkou je metabolizován oxidačními cestami, které jsou z velké části zprostředkovány CYP3A4, s menším
přispěním N-dealkylace a hydrolyzace.

Ivosidenib indukuje CYP3A4 indukovat CYP2C19 a UGT. Proto může snižovat systémovou expozici substrátům těchto enzymů

Ivosidenib inhibuje P-gp in vitro a má potenciál indukovat P-gp. Proto může změnit systémovou
expozici léčivým látkám, které jsou převážně transportovány P-gp
Údaje in vitro naznačují, že ivosidenib má potenciál inhibovat OAT3, OATP1B1 a OATP1B3 v
klinicky relevantních koncentracích, a proto může zvýšit systémovou expozici substrátům OAT3,
OATP1B1 nebo OATP1B3
Eliminace

U pacientů s nově diagnostikovanou AML léčených kombinací ivosidenibu a azacitidinu byla
průměrná zdánlivá clearance ivosidenibu v ustáleném stavu 4,6 l/hod terminálním poločasem 98 hodin
U pacientů s cholangiokarcinomem byla průměrná zdánlivá clearance ivosidenibu v ustáleném stavu
6,1 l/hod
U zdravých jedinců bylo 77 % jednorázové perorální dávky ivosidenibu nalezeno ve stolici, z čehož
67 % bylo získáno v nezměněné formě. Přibližně 17 % jednorázové perorální dávky bylo nalezeno v
moči, z čehož 10 % bylo získáno v nezměněné formě.

Linearita/nelinearita

AUC a Cmax ivosidenibu se zvyšovaly méně, než by bylo úměrné dávce od 200 mg do 1 200 mg
jednou denně
Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku ivosidenibu u starších
pacientů do 84 let. Farmakokinetika ivosidenibu u pacientů ve věku 85 let nebo starších není známa

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin pozorovány žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku ivosidenibu. Farmakokinetika
ivosidenibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin funkce ledvin vyžadující dialýzu není známa
Porucha funkce jater

Při použití klasifikace NCI nebyly u pacientů s lehkou poruchou funkce jater pozorovány žádné
klinicky významné účinky na farmakokinetiku ivosidenibu. Farmakokinetika ivosidenibu u pacientů
se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater u pacientů s nově diagnostikovanou AML a
cholangiokarcinomem není známa pacientů s poruchou funkce jater stratifikovaných podle Child-Pugh klasifikace.

Další

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku ivosidenibu v závislosti na
pohlaví, rase, tělesné hmotnosti nebo stavu výkonnosti podle ECOG.