PURI-NETHOL -

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.
Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Puri-Nethol 50 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg monohydrátu merkaptopurinu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 59 mg mohohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Světle žlutá kulatá bikonvexní tableta, s půlicí rýhou na jedné straně, s vyraženým PT a 50 na obou stranách
od půlicí rýhy a hladká na druhé straně.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety za účelem usnadnění polykání a není určena pro dělení tablety
na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monohydrát merkaptopurinu je určen k léčbě akutní leukemie u dospělých, dospívajících a dětí.
Může se použít k léčbě:
- akutní lymfoblastické leukemie (ALL),
- akutní promyelocytové leukemie (APL)/akutní myeloidní leukemie M3 (AML M3).

4.2 Dávkování a způsob podání

Na léčbu monohydrátem merkaptopurinu má dohlížet lékař nebo jiný zdravotnický pracovník, který má
zkušenosti s léčbou pacientů s ALL a APL (AML M3).

Dávkování

Dávka se řídí pečlivě sledovanou hematotoxicitou a má být s opatrností upravena tak, aby vyhovovala
danému pacientovi v souladu s použitým léčebným protokolem.

V závislosti na stádiu léčby mají být počáteční a cílové dávky u pacientů se sníženou nebo chybějící
aktivitou enzymu thiopurin methyltransferázy (TPMT) nižší (viz bod 4.4).


Na léčbu monohydrátem merkaptopurinu má dohlížet lékař nebo jiný zdravotnický pracovník, který má
zkušenosti s léčbou pacientů s ALL a APL (AML M3).

U dospělých a dětí je obvyklá dávka 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně nebo 50 až 75 mg/m2 tělesného
povrchu denně, ale dávka a délka podávání závisí na povaze a dávkování dalších cytostatik podávaných
spolu s monohydrátem merkaptopurinu.

Dávkování je nutné pečlivě upravit tak, aby vyhovovalo individuálnímu pacientovi.

Monohydrát merkaptopurinu se používá v různých kombinacích léčebných cyklů při akutní leukemii a
podrobné informace je nutné prostudovat v literatuře a aktuálních léčebných doporučeních.

Studie provedené u dětí s akutní lymfoblastickou leukemií naznačily, že podávání monohydrátu
merkaptopurinu večer snížilo riziko relapsu v porovnání s podáváním ráno.

Přechod z tablet na perorální suspenzi a naopak
Monohydrát merkaptopurinu je rovněž k dispozici ve formě perorální suspenze. Perorální suspenze a
tablety monohydrátu merkaptopurinu nejsou bioekvivalentní z hlediska maximální plazmatické
koncentrace, a proto se při přechodu mezi těmito lékovými formami doporučuje intenzivnější
hematologické sledování (viz bod 5.2).

Způsob podání
Puri-Nethol lze užívat s jídlem nebo nalačno, ale způsob podávání se má u pacienta standardizovat. Dávka
se nemá užívat spolu s mlékem nebo mléčnými výrobky (viz bod 4.5). Puri-Nethol se má užívat minimálně
hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po požití mléka nebo mléčných výrobků.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší populace

U těchto pacientů se doporučuje sledovat renální a jaterní funkce a v případě jejich poškození je potřebné
zvážit snížení dávkování přípravku Puri-Nethol.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že farmakokinetika monohydrátu merkaptopurinu nebyla u poruchy funkce ledvin
oficiálně zkoumána, nelze doporučit žádné konkrétní dávkování. Jelikož mohou poruchy funkce ledvin vést
k pomalejší eliminaci merkaptopurinu a jeho metabolitů, a v důsledku toho k vyššímu kumulativnímu
účinku, má se u pacientů s poruchou funkce ledvin zvážit snížení úvodních dávek. Pacienti mají být pečlivě
sledováni z hlediska nežádoucích účinků souvisejících s dávkou.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že farmakokinetika monohydrátu merkaptopurinu nebyla u poruchy funkce jater
oficiálně zkoumána, nelze doporučit žádné konkrétní dávkování. Jelikož mohou poruchy funkce jater snížit
eliminaci merkaptopurinu, má se u pacientů s poruchou funkce jater zvážit snížení úvodních dávek. Pacienti
mají být pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků souvisejících s dávkou (viz body 4.4 a 5.2).


Přechod z tablet na perorální suspenzi a naopak
Monohydrát merkaptopurinu je rovněž k dispozici ve formě perorální suspenze. Perorální suspenze a
tablety monohydrátu merkaptopurinu nejsou bioekvivalentní z hlediska maximální plazmatické
koncentrace, a proto se při přechodu mezi těmito lékovými formami doporučuje intenzivnější
hematologické sledování (viz bod 5.2).

Kombinace s inhibitory xantinoxidázy

Při souběžném podávaní inhibitorů xantinoxidázy, alopurinolu, oxipurinolu nebo tiopurinolu a
monohydrátu merkaptopurinu je nezbytné, aby bylo podáváno jen 25 % obvyklé dávky monohydrátu
merkaptopurinu, protože tyto léky snižují míru katabolizmu monohydrátu merkaptopurinu. Souběžnému
podávání jiných inhibitorů xantinoxidázy, jako je např. febuxostat, je nutné předejít (viz bod 4.5).

Pacienti s deficitem TPMT

Monohydrát merkaptopurinu je metabolizován polymorfním enzymem TPMT. Pacienti s nízkou nebo
vrozenou chybějící aktivitou enzymu thiopurine 6-metyltransferáza (TPMT) mají zvýšené riziko závažné
toxicity v souvislosti se standardními dávkami monohydrátu merkaptopurinu a obvykle je u nich nutné
výrazné snížení dávky. Pro identifikaci pacientů s chybějící nebo sníženou aktivitou TPMT lze použít
genotypizaci nebo fenotypizaci TPMT. Testování TPMT u pacientů užívajících merkaptopurin nemůže
nahradit hematologické sledování. Optimální úvodní dávka pro homozygotní pacienty s nedostatečnou
aktivitou enzymu nebyla stanovena (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s variantou genu NUDT
Pacienti se zděděným zmutovaným genem NUDT15 jsou vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity
způsobené monohydrátem merkaptopurinu (viz bod 4.4). U těchto pacientů je obecně nutné snížení dávky,
a to především u pacientů, kteří jsou homozygoty varianty NUDT15 (viz bod 4.4). Před zahájením léčby
monohydrátem merkaptopurinu je možné zvážit genotypové testování variant NUDT15. V každém případě
je nezbytné pečlivé sledování krevního obrazu.

Způsob podání
Monohydrát merkaptopurinu lze užívat s jídlem nebo nalačno, ale způsob podávání se má u pacienta
standardizovat. Dávka se nemá užívat spolu s mlékem nebo mléčnými výrobky (viz bod 4.5). Puri-Nethol
se má užívat minimálně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po požití mléka nebo mléčných výrobků.

Monohydrát merkaptopurinu vykazuje diurnální změny farmakokinetiky a účinnosti. Podávání večer ve
srovnání s podáváním ráno může snížit riziko relapsu. Z tohoto důvodu má být denní dávka podána večer.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bode 6.1. Současné
podávání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Puri-Nethol je účinným cytotoxickým lékem, který se má užívat jen pod dozorem lékařů se zkušenostmi
s podáváním těchto látek.

Sledování

Protože má přípravek Puri-Nethol výrazný myelosupresivní účinek, je během indukce remise nutné denně
sledovat celkový krevní obraz. Během léčby je nutné pacienty důkladně sledovat.


Cytotoxicita a hematologické sledování

Léčba monohydrátem merkaptopurinu způsobuje útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a
trombocytopenii a méně často k anémii. V průběhu léčby se mají pečlivě sledovat hematologické
parametry. Počet leukocytů a trombocytů nadále klesá i po ukončení léčby, proto při prvních známkách
abnormálně velkého poklesu jejich počtu má být léčba ihned přerušena. Útlum kostní dřeně je reverzibilní,
pokud se léčba monohydrátem merkaptopurinu včas vysadí.

Existují jedinci s vrozenou nedostatečnou aktivitou enzymu TPMT, kteří jsou velmi citliví na
myelosupresivní účinek monohydrátu merkaptopurinu a jsou náchylní k rozvoji náhlého útlumu kostní
dřeně po zahájení léčby monohydrátem merkaptopurinu. Tato porucha může být zhoršena současným
podáváním léčivých látek, které inhibují enzym TPMT, jako je olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin.
Některé laboratoře nabízejí testování deficitu TPMT, přestože se neprokázalo, že by tyto testy odhalily
všechny pacienty ohrožené závažnou toxicitou. Proto je nezbytné pečlivě sledovat krevní obraz. Aby se
zabránilo rozvoji život ohrožujícího útlumu kostní dřeně, je u homozygotních pacientů s deficitem TPMT
obvykle nutné výrazně snížit dávku.

Možná souvislost mezi sníženou aktivitou enzymu TPMT a sekundárními leukemiemi a myelodysplazií
byla hlášena u jedinců užívajících monohydrát merkaptopurinu v kombinaci s jinými cytostatiky (viz
bod 4.8)

Při přechodu z jiných lékových forem merkaptopurinu se u pacienta doporučuje pečlivě sledovat
hematologické parametry.

Imunosuprese

Imunizace pomocí vakcíny obsahující živé mikroorganismy může u jedinců s oslabeným imunitním
systémem způsobit infekci. Imunizace vakcínami, které obsahují živé mikroorganismy, se proto
nedoporučuje.. Ve všech případech nesmí být pacientům v remisi podána vakcína obsahující živé
mikroorganismy do doby, kdy u pacienta nebude předpoklad, že bude schopný na vakcínu reagovat.
Interval mezi vysazením chemoterapie a obnovou schopnosti reagovat na vakcínu u pacienta závisí na
intenzitě a typu imunosuprese vyvolané použitými léky, základním onemocněním a jinými faktory.

Souběžné podávání ribavirinu a monohydrátu merkaptopurinu se nedoporučuje. Ribavirin může snížit
účinnost a zvýšit toxicitu monohydrátu merkaptopurinu (viz bod 4.5).

Během indukce remise při akutní myeloidní leukemii může pacient často překonat období relativní aplazie
kostní dřeně a je důležité, aby byly k dispozici vhodné podpůrné prostředky.

Pokud se monohydrát merkaptopurinu kombinuje s dalšími léky, jejichž primární nebo sekundární toxicitou
je myelosuprese (viz bod 4.5), může být nutné snížení dávkování.

Hepatotoxicita

Monohydrát merkaptopurinu je hepatotoxický a během léčby mají být v týdenních intervalech prováděna
vyšetření funkce jater. Především plazmatické hladiny gamaglutamyltransferázy (GGT) mohou předurčovat
vysazení léku z důvodu hepatotoxicity. Častější sledování se doporučuje u pacientů s existující poruchou
funkce jater a u pacientů, kteří užívají jiná potenciálně hepatotoxická léčiva. Pacienty je nutné poučit, aby
v případě vzniku žloutenky okamžitě přerušili užívání monohydrátu merkaptopurinu (viz bod 4.8).


Renální toxicita

Během navození remise, kdy dochází k rychlé lýze buněk, mají být sledovány hladiny kyseliny močové
v krvi a moči vzhledem k možnému rozvoji hyperurikemie a/nebo hyperurikosurie s rizikem nefropatie
způsobené kyselinou močovou. Hydratace a alkalizace moči mohou minimalizovat možné renální
komplikace.

Porucha funkce ledvin a/nebo jater

Při podávání monohydrátu merkaptopurinu pacientům s poruchou funkce ledvin a/nebo jater se doporučuje
opatrnost (viz body 4.2 a 5.2).

U těchto pacientů je třeba uvažovat o snížení dávky a je nutné pečlivě sledovat hematologickou odpověď na
léčbu.

Pankreatitida při léčbě mimo schválené indikace u pacientů se zánětlivým onemocněním střev

Pankreatitida při léčbě mimo schválené indikace u pacientů se zánětlivým onemocněním střev byla hlášena
s četností výskytu ≥ 1/100 až < 1/10 („časté“).

Mutagenita a karcinogenita

Pacientům, kteří užívají imunosupresivní léčbu včetně monohydrátu merkaptopurinu, hrozí vyšší riziko
rozvoje lymfoproliferativního onemocnění a jiných malignit, především nádorů kůže (melanom a
non-melanom), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ. Zvýšené riziko
pravděpodobně souvisí se stupněm a délkou imunosuprese. Bylo zjištěno, že přerušení imunosuprese může
vést k částečné regresi lymfoproliferativního onemocnění.

Léčebný režim, který obsahuje více imunosupresiv (včetně thiopurinů), má být užíván s opatrností, neboť
může způsobit lymfoproliferativní onemocnění, které v některých případech vedlo k úmrtí. Kombinace více
imunosupresiv užívaných současně zvyšuje riziko lymfoproliferativních onemocnění asociovaných s virem
Epstein-Barrové (EBV).

Zvýšení chromozomálních aberací bylo pozorováno v periferních lymfocytech leukemických pacientů,
u pacienta s karcinomem ledvin, který užíval nespecifikovanou dávku monohydrát merkaptopurinu a
u pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených dávkami 0,4-1,0 mg/kg/den.

Monohydrát merkaptopurinu je s ohledem na své působení na buněčnou kyselinu deoxyribonukleovou
(DNA) potenciálně karcinogenní a je proto nutno vzít v úvahu teoretické riziko karcinogeneze.

Byly popsány dva případy výskytu akutních nelymfatických leukemií u pacientů, kteří užívali monohydrát
merkaptopurinu v kombinaci s dalšími léky, kvůli jiným než neoplastickým onemocněním.

Byl hlášen jeden případ, kdy byl pacientovi léčenému pro pyoderma gangrenosum podáván monohydrát
merkaptopurinu a později u něj vznikla akutní nelymfatická leukemie, ale není jasné, zda byla součástí
přirozeného průběhu onemocnění anebo měl monohydrát merkaptopurinu kauzální úlohu.

U jednoho pacienta s Hodgkinovou chorobou, který byl léčen monohydrát merkaptopurinem v kombinaci
s dalšími cytostatiky, se objevila akutní myelogenní leukemie.

U jedné pacientky užívající monohydrát merkaptopurinu k léčbě myastenia gravis došlo po dvanácti a půl
roce k rozvoji chronické myeloidní leukemie.


Hepatosplenický T-buněčný lymfom byl hlášen u pacientů se zánětlivým onemocněním střev* léčených
azathioprinem (prekurzorem monohydrátu merkaptopurinu) nebo monohydrátem merkaptopurinu, s nebo
bez souběžné léčby protilátkou anti-TNF alfa. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu má agresivní
průběh a bývá obvykle fatální (viz také bod 4.8).
*zánětlivé onemocnění střev (IBD) je neschválenou indikací.

Syndrom aktivace makrofágů

Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je známá, život ohrožující porucha, která se může vyvinout u pacientů
s autoimunitními onemocněními, zejména se zánětlivým onemocněním střev (IBD, inflammatory bowel
disease), a vyšší náchylnost ke vzniku tohoto onemocnění lze očekávat při použití monohydrátu
merkaptopurinu (neschválená indikace). Pokud vznikne MAS, nebo je podezření na MAS, je třeba co
nejdříve pacienta vyšetřit a zahájit léčbu, přičemž se má ukončit léčba monohydrátem merkaptopurinu.
Lékaři mají věnovat pozornost příznakům infekce, jako je EBV a cytomegalovirem (CMV), protože jde
o známé spouštěče MAS.

Poruchy metabolismu a výživy

Podávání purinových analogů, azathioprinu a merkaptopurinu, může interferovat s metabolickou dráhou
niacinu, což může vést k nedostatku kyseliny nikotinové (pelagra). Při užívání azathioprinu a
merkaptopurinu bylo hlášeno několik případů, zejména u pacientů s IBD (Crohnova choroba, ulcerózní
kolitida). Diagnóza pelagry má být zvážena u pacienta, u kterého se objeví lokalizovaná pigmentovaná
vyrážka (dermatitida), gastroenteritida (průjem), nebo neurologické deficity, včetně poklesu kognitivních
funkcí (demence). Má být zahájena vhodná lékařská péče s doplněním niacinu/nikotinamidu a zváženo
snížení dávky nebo vysazení léčby azathioprinem.

Infekce

U pacientů léčených monohydrátem merkaptopurinu v monoterapii nebo v kombinacii s jinými
imunosupresivy včetně kortikosteroidů se prokázala zvýšená citlivost na virové, mykotické a bakteriální
infekce včetně závažné atypické infekce a reaktivace virů. U těchto pacientů může být infekční onemocnění
a komplikace závažnější než u pacientů neléčených.

Před zahájením léčby je nezbytné zvážit možnost expozice virem varicella zoster nebo výskyt infekce
virem varicella zoster v anamnéze. Do úvahy se mají vzít místní doporučení pro profylaktickou léčbu,
pokud je to nezbytné. Před začátkem léčby je potřebné zvážit sérologické vyšetření s ohledem na virus
hepatitidy B. Do úvahy se mají vzít místní doporučení včetně profylaktické léčby v případech potvrzených
pozitivním výsledkem sérologického vyšetření. U pacientů užívajících monohydrát merkaptopurinu k léčbě
ALL byly hlášeny případy neutropenické sepse.

Pokud je pacient infikován v průběhu léčby, je třeba zvážit vhodná opatření, např. antimikrobiální léčbu a
podpůrná opatření.

Pacienti s variantou NUDT
Pacienti s vrozenou mutací genu NUDT15 mají zvýšené riziko těžké toxicity po monohydrátu
merkaptopurinu, jako např. časná leukopenie a alopecie, po obvyklých dávkách thiopurinové léčby. Obecně
vyžadují snížení dávky, hlavně homozygoti pro variantu NUDT15 (viz bod 4.2). Frekvence NUDT15 c.C>T má etnickou variabilitu na úrovni přibližně 10 % u osob pocházejících z východní Asie, 4 %
u Hispánců, 0,2 % u Evropanů a 0 % u Afričanů. V každém případě je nutné pečlivé sledování krevního
obrazu.

Pediatrická populace

U dětí s ALL, kterým byl podáván monohydrát merkaptopurinu byly hlášeny případy symptomatické
hypoglykemie (viz bod 4.8). Většina hlášených případů byly děti mladší než šest let nebo s nízkým
indexem tělesné hmotnosti.

Interakce
Inhibitory xantinoxidázy
Pacienti léčení inhibitory xantinoxidázy alopurinolem, oxipurinolem nebo thiopurinolem a monohydrátem
merkaptopurinu mají dostávat jen 25 % obvyklé dávky monohydrátu merkaptopurinu, protože alopurinol
snižuje rychlost katabolizmu monohydrátu merkaptopurinu (viz body 4.2 a 4.5).

Antikoagulancia
Při současném podávání perorálních antikoagulancií a monohydrátu merkaptopurinu se doporučuje častější
sledování hodnoty INR (International Normalised Ratio) (viz bod 4.5).

Nedostatek TPMT

Existují jedinci, kteří mají nedostatek enzymu tiopurin-metyltransferázy (TPMT) a kteří mohou být
neobvykle citliví na myelosupresivní účinek monohydrátu merkaptopurinu a mít sklon k rychlému rozvoji
útlumu kostní dřeně po zahájení léčby monohydrátem merkaptopurinu. Tento problém může být zesílen
souběžným podáváním léčivých přípravků, které inhibují TPMT, např. Olsalazin, mesalazin nebo
sulfasalazin. U jedinců, kterým byl podáván monohydrát merkaptopurinu v kombinaci s jinými
cytotoxickými látkami byly hlášeny sekundární leukemie a myelodysplazie, které mohou být vázány na
sníženou aktivitu TPMT (viz bod 4.8). Přibližně 0,3 % (1:300) pacientů má malou nebo nedetekovatelnou
enzymovou aktivitu. Přibližně 10 % má enzymovou aktivitu střední nebo nízkou a 90 % má aktivitu TPMT
normální. Může existovat skupina přibližně 2 % jedinců s velmi vysokou aktivitou TPMT. Některé
laboratoře nabízejí testování TPMT aktivity, byť tyto testy neprokázaly schopnost identifikace všech
rizikových pacientů z pohledu závažné toxicity. Z tohoto důvodu je potřebné pečlivé monitorování
krevního obrazu.

Zkřížená rezistence

Obvykle existuje zkřížená rezistence mezi monohydrátem merkaptopurinu a 6-thioguaninem.

Hypersenzitivita

Pacientům, kteří mají hypersenzitivní reakci na monohydrát merkaptopurinu v anamnéze, se nedoporučuje
se podávat ani proléčivo azathioprin, pokud nebyla alergologickým vyšetřením prokázána hypersenzitivita
na monohydrát merkaptopurinu a nikoli na azathioprin. Vzhledem k tomu, že azathioprin je proléčivem
monohydrát merkaptopurinu, musejí být pacienti hypersenzitivní na azathioprin vyšetřeni na
hypersenzitivitu na monohydrát merkaptopurin před zahájením léčby.

Lesh-Nyhanův syndrom

Existují pouze omezené údaje o účinnosti monohydrátu merkaptopurinu, resp. jeho proléčivu azathioprinu,
u pacientů se vzácnou vrozenou vadou úplného nedostatku hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy
(Lesch-Nyhanův syndrom). U těchto pacientů se podávání monohydrátu merkaptopurinu, resp.
azathioprinu, nedoporučuje.

Expozice UV záření

Pacienti léčení monohydrátem merkaptopurinu jsou citlivější na sluneční záření. Expozice slunci a UV
záření je nutné omezit. Pacienti mají být poučeni, aby nosili ochranné obleření a používali ochranné
prostředky s vysokým UV faktorem.


Pomocné látky

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat (viz bod 6.6).

K bezpečné manipulaci s tabletami s obsahem monohydrátu merkaptopurinu viz bod 6.6.

4.5 Lékové a jiné interakce

Podávání monohydrátu merkaptopurinu s jídlem může mírně snížit systémovou expozici. Monohydrát
merkaptopurinu se může užívat s jídlem nebo nalačno, ale způsob podávání se má u pacienta
standardizovat, aby se předešlo velkým odlišnostem v expozici. Dávka se nemá užívat s mlékem nebo
mléčnými výrobky, protože obsahují xantinoxidázu, enzym metabolizující monohydrát merkaptopurinu a
může to proto vést ke sníženým plazmatickým koncentracím monohydrátu merkaptopurinu.

Vliv monohydrátu merkaptopurinu na jiné léčivé přípravky

Souběžné podání vakcíny proti žluté zimnici je kontraindikováno vzhledem k riziku rozvoje fatálního
onemocnění u imunokompromitovaných pacientů (viz bod 4.3).

Očkování vakcínami obsahujícími živé mikroorganizmy se nedoporučuje u jedinců s oslabeným imunitním
systémem (viz bod 4.4).

Antikoagulancia
Bylo zaznamenáno potlačení antikoagulačního účinku warfarinu, pokud byl podáván souběžně
s monohydrátem merkaptopurinu. Při souběžném podávání s perorálními antikoagulancii se doporučuje
sledovat hodnoty INR (International Normalised Ratio).

Antiepileptika
Cytotoxické látky mohou snížit absorpci fenytoinu ve střevech. Doporučuje se pečlivé sledování sérových
hladin fenytoinu. Je možné, že rovněž dojde ke změně hladin jiných antiepileptik. V průběhu léčby
monohydrátem merkaptopurinu mají být sérové hladiny antiepileptik pečlivě sledovány a v případě potřeby
je nutno upravit dávku.

Vliv jiných léčivých přípravků na monohydrát merkaptopurinu

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol a jiné inhibitory xantinoxidázy

Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol inhibují aktivitu xantinoxidázy, což má za následek sníženou konverzi
biologicky aktivní kyseliny 6-tioinozinové na biologicky neaktivní kyselinu 6-thiomočovou. Pokud se
souběžně podávají alopurinol a monohydrát merkaptopurinu, je důležité podávat pouze čtvrtinu obvyklé
dávky monohydrátu merkaptopurinu, neboť alopurinol snižuje rychlost metabolismu monohydrátu
merkaptopurinu xantinoxidázou. Také jiné inhibitory xantinoxidáza, např. febuxostat, snižují metabolismus
monohydrátu merkaptopurinu a souběžné podávání se nedoporučuje, neboť neexistují dostatečné údaje pro
adekvátní redukci dávky.

Aminosalicyláty

Existují důkazy in vitro a in vivo, že deriváty aminosalicylátů (např. olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin)
inhibují enzym TPMT. Proto může být potřebné zvážit podávání nižších dávek monohydrátu
merkaptopurinu při souběžném podávání derivátů aminosalicylátů (viz bod 4.4).


Metotrexát

Metotrexát podávaný perorálně v dávce 20 mg/m2 zvýšil hodnotu AUC monohydrátu merkaptopurinu
přibližně o 31 % a metotrexát podávaný intravenózně v dávce 2 g/m2 nebo 5 g/m2 zvýšil hodnotu AUC
monohydrátu merkaptopurinu o 69 %, resp. 93 %. Proto je při souběžném podávání monohydrátu
merkaptopurinu a vysokých dávek metotrexátu potřebné upravit dávku a počet bílých krvinek má být velmi
pečlivě sledován.

Infliximab

Mezi azathioprinem, který je prekurzorem monohydrátu merkaptopurinu, a infliximabom byly pozorovány
interakce. U pacientů léčených azathioprinem se objevilo přechodné zvýšení hladin 6-TGN (nukleotid
6-thioguaninu, což je účinný metabolit azathioprinu) a pokles průměrného počtu leukocytů v prvních
týdnech po infúzi infliximabu, které se vrátily na původní hladiny po 3 měsících. Pokud je Puri-Nethol
podáván souběžně s infliximabem, je nutné pečlivé sledování hematologických parametrů.

Ribavirin

Ribavirin inhibuje enzym inozin-monofosfátdehydrogenázu (IMPDH), což vede k nižší tvorbě aktivních
6-thioguaninových nukleotidů. Po souběžném podávání prekurzoru monohydrátu merkaptopurinu a
ribavirinu byla hlášena závažná myelosuprese; proto se souběžné podávání ribavirinu a monohydrátu
merkaptopurinu nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Myelosupresivní látky

Při podávání monohydrátu merkaptopurinu v kombinaci s dalšími myelosupresivními látkami je nutné
postupovat s opatrností; může být nutné snížení dávky na základě výsledků hematologického sledování (viz
bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Důkazy o teratogenitě merkaptopurinu u lidí jsou nejednoznačné. Oba sexuální partneři, muž i žena, mají
během léčby a ještě nejméně tři měsíce po užití poslední dávky používat účinnou metodu antikoncepce.
Studie na zvířatech ukazují na embryotoxické a embryoletální účinky (viz bod 5.3).

Těhotenství

Monohydrát merkaptopurinu se nemá bez pečlivého posouzení poměru přínosů a rizik podávat pacientkám,
které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět.

Bylo prokázáno, že dochází k významnému přechodu monohydrátu merkaptopurinu a jeho metabolitů
placentou a plodovou tekutinou z matky na plod.

Po expozici matky monohydrátu merkaptopurinu byly hlášeny případy předčasného porodu a nízké porodní
hmotnosti. Po expozici matky nebo otce byly hlášeny rovněž případy vrozených abnormalit a spontánních
potratů. Po léčbě matky monohydrátem merkaptopurinu v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byl hlášen
výskyt mnohočetných vrozených abnormalit.

Z nedávného epidemiologického hlášení nevyplývá žádné zvýšené riziko předčasného narození, nízké
porodní hmotnosti u zralého novorozence nebo kongenitálních abnormalit u žen exponovaných
monohydrátu merkaptopurinu v těhotenství.


Novorozence žen exponovaných monohydrátu merkaptopurinu v průběhu těhotenství se doporučuje
sledovat s ohledem na hematologické poruchy a poruchy imunitního systému.

Kojení
Monohydrát merkaptopurinu byl identifikován v kolostru a mateřském mléce žen, kterým byl podáván
azathioprin. Ženy, kterým je podáván monohydrát merkaptopurinu, nesmí kojit.

Fertilita
Účinek léčby monohydrátem merkaptopurinu na fertilitu lidí není známý. ale jsou k dispozici hlášení
o úspěšném otcovství/mateřství u osob, které se této léčbě podrobily v dětství nebo v období dospívání.

Po expozici monohydrátu merkaptopurinu v kombinaci s kortikosteroidy byla hlášena přechodná výrazná
oligospermie.

Expozice u matky:
Při podávaní monohydrátu merkaptopurinu jako jediného cytostatika gravidním ženám, hlavně pokud se
podával před početím nebo po prvním trimestru, se narodily zdravé děti.

Po expozici u matky byl hlášen výskyt potratů a předčasných porodů. Po léčbě matky monohydrátem
merkaptopurinu v kombinaci s dalšími cytostatiky byly hlášeny početné kongenitální abnormality.

Expozice u otce:
Po expozici monohydrátu merkaptopurinu u otce byly hlášeny kongenitální abnormality a spontánní
potraty.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neexistují žádné údaje týkající se vlivu monohydrátu merkaptopurinu na schopnost řídit vozidla nebo
obsluhovat stroje. Na základě farmakologických vlastností léčivého přípravku se nepříznivý účinek na tyto
aktivity nedá předpokládat.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Hlavním nežádoucím účinkem léčby přípravkem Puri-Nethol je útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii
a trombocytopenii.

Pro užívání monohydrátu merkaptopurinu je k dispozici pouze omezené množství moderní klinické
dokumentace, kterou by bylo možné použít jako podpory pro určení přesné četnosti nežádoucích účinků.
Kategorie četností přiřazené k nežádoucím účinkům léčivého přípravku níže jsou odhady: u většiny
nežádoucích účinků nejsou k dispozici vhodné údaje pro určení četnosti výskytu. Nežádoucí účinky se
mohou lišit v četnosti výskytu v závislosti na užívané dávce a též na tom, zda byl léčivý přípravek podáván
v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující příhody byly označeny jako nežádoucí účinky.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) nebo velmi
vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny za sebou podle klesající závažnosti.


# V pediatrické populaci

Popis vybraných nežádoucích účinků:

Poruchy jater a žlučových cest

Monohydrát merkaptopurinu je u zvířat a lidí hepatotoxický. V histologických nálezech u lidí byla
prokázána nekróza jater a stáze žluče.

Výskyt hepatotoxicity je značně variabilní a hepatotoxicita může se objevit při podání jakékoli dávky, je
však častější při překročení doporučeného dávkování 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně nebo 75 mg/mtělesného povrchu denně.

Sledováním testů funkce jater je možné zachytit hepatotoxicitu v časném stadiu. Především plazmatické
hladiny gamaglutamyltransferázy (GGT) mohou být prediktivní pro vysazení léku z důvodu hepatotoxicity.
Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Méně časté Bakteriální a virové infekce, infekce spojené
s neutropenií
Benigní a maligní nádory
včetně nespecifikovaných
novotvarů (cysty a polypy)
Vzácné Novotvary včetně lymfoproliferativních poruch,
kožní karcinomy (melanomy a jiné karcinomy),
sarkomy (Kaposiho sarkom a jiné sarkomy) a
karcinom děložního hrdla in situ (viz bod 4.4).
Velmi vzácné Sekundární leukemie a myelodysplázie (viz
bod 4.4)
Není známo hepatosplenický T-buněčný lymfom u pacientů
s IBD (neschválená indikace), při používání
v kombinaci s anti-TNF látkami (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Útlum kostní dřeně, leukopenie a
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Není známo Byly hlášeny hypersenzitivní reakce
s následujícími projevy: artralgie, vyrážka na
pokožce, poléková horečka.
Vzácné Byly hlášené hypersenzitivní reakce
s následujícími projevy: edém tváře.
Poruchy metabolizmu a výživy Méně časté Anorexie
Není známo Hypoglykémie#, pelagra (viz bod 4.4)
Poruchy gastrointestinálního
traktu
Časté Nauzea, zvracení, pankreatitida v populaci IBD
(neschválená indikace), stomatitida
Vzácné Ulcerace v ústech, pankreatitida (ve schválených
indikacích)
Velmi vzácné Ulcerace střev
Poruchy jater a žlučových cest Časté Biliární stáze, hepatotoxicita
Méně časté Nekróza jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné Alopecie
Není známo Fotosenzitivita, erythema nodosum
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Vzácné Přechodná oligospermie

Hepatotoxicita je obvykle reverzibilní, pokud je léčba monohydráemt merkaptopurinu ukončena dostatečně
včas, ale objevilo se i fatální poškození jater.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a známky:
V případě předávkování mohou být časnými příznaky gastrointestinální účinky zahrnující nauzeu, zvracení,
průjem a anorexii. Hlavním toxickým účinkem je účinek na kostní dřeň, který vede k myelosupresi.
Hematologická toxicita je pravděpodobně závažnější při chronickém předávkování, než při jednorázovém
užití monohydrátu merkaptopurinu. Může se objevit i dysfunkce jater a gastroenteritida.

Riziko předávkování také zvyšuje současné užívání inhibitorů xantinoxidázy a monohydrátu
merkaptopurinu (viz bod 4.5).

Léčba:
Není známo žádné antidotum, je potřebné pečlivě sledovat krevní obraz a v případe potřeby provést
všeobecná podpůrná opatření spolu s krevní transfúzí. Aktivní opatření (jako je např. použití aktivního uhlí)
nemusí být v případě předávkování monohydrátem merkaptopurinu účinná, pokud nejsou provedena do
60 minut od požití.

Další léčba se má vést na základě klinické indikace nebo na základě doporučení národního toxikologického
centra, pokud je k dispozici.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analoga purinu, ATC kód: L01BB02.

Mechanismus účinku

Monohydrát merkaptopurinu je sulfhydrylový analog purinových bazí adeninu a hypoxantinu a působí jako
cytotoxický antimetabolit.

Monohydrát merkaptopurinu je inaktivní prekurzor, který účinkuje jako antagonista purinů, ale pro svůj
cytotoxický účinek potřebuje vychytávání buňkami a intracelulární přeměnu na thioguaninové nukleotidy.
Metabolity monohydrátu merkaptopurinu inhibují syntézu purinů de novo a interkonverzi purinových
nukleotidů. Thioguaninové nukleotidy jsou též inkorporovány do nukleových kyselin a to též přispívá
k cytotoxickým účinkům léčivé látky. Zkřížená rezistence se obvykle vyskytuje mezi monohydrátem
merkaptopurinu a 6-thioguanidem.


Farmakodynamické účinky

Cytotoxický účinek monohydrátu merkaptopurinu je možné dávat do souvislosti s hladinami
thioguaninových nukleotidů v erytrocytech odvozených od monohydrátu merkaptopurinu, nikoli
s koncentrací monohydrátu merkaptopurinu v plazmě.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost perorálního monohydrátu merkaptopurinu vykazuje výraznou interindividuální
variabilitu, což je pravděpodobně důsledkem metabolismu prvního průchodu Při perorálním podání dávky
75 mg/m2 tělesného povrchu sedmi pediatrickým pacientům byla průměrná biologická dostupnost 16 %
z podané dávky s variabilitou od 5 % do 37 %.

Po perorálním podání monohydrátu merkaptopurinu v dávce 75 mg/m2 14 dětem s akutní lymfoblastickou
leukemií byla průměrná hodnota Cmax 0,89 μM, s variabilitou od 0,29 do 1,82 μM a hodnota tmax byla
2,2 hodiny s variabilitou od 0,5 do 4 hodin.

Střední relativní biologická dostupnost monohydrátu merkaptopurinu byla přibližně o 26 % nižší po podání
s jídlem a mlékem v porovnaní se stavem nalačno ráno. Monohydrát merkaptopurinu není stabilní v mléce
vzhledem k přítomnosti xantinoxidázy (30% degradace v průběhu 30 minut) (viz bod 4.2).

Distribuce

Po i.v. nebo perorálním podání jsou koncentrace monohydrátu merkaptopurinu v cerebrospinálním moku
(CSF) nízké nebo zanedbatelné (poměr koncentrací v CSF a v plazmě je 0,05:0,27). Koncentrace v CSF
jsou vyšší po intratekálním podání.

Biotransformace

Monohydrát merkaptopurinu se v rozsáhlé míře metabolizuje mnohými vícekrokovými cestami na aktivní a
inaktivní metabolity. Vzhledem ke komplexnímu metabolismu nevysvětluje inhibice jednoho enzymu
všechny případy nedostatečné účinnosti a/nebo významné myelosuprese. Dominující enzymy zodpovědné
za metabolismus monohydrátu merkaptopurinu nebo jeho metabolitů jsou: polymorfní enzym thiopurin
S-metyltransferáza (TPMT), xantinoxidáza, inosin-monofosfát dehydrogenáza (IMPDH) a
hypoxantin-guanin fosforibosyltransferáza (HPRT). Další enzymy, které jsou zapojené v tvorbě aktivních a
inaktivních metabolitů, jsou: guanosinmonofosfát-syntetáza (GMPS, která vytváří TGN) a inosin-trifosfát
pyrofosfatáza (ITP-áza). Byly zjištěny i početné inaktivní metabolity tvořené jinými cestami.

Existují důkazy o tom, že polymorfismus genů kódujících různé enzymatické systémy zapojené do
metabolismu monohydrátu merkaptopurinu predikuje nežádoucí účinky v důsledku léčby monohydrátem
merkaptopurinu. Například u jedinců s nedostatkem TPMT se objevily velmi vysoké cytotoxické
koncentrace thioguaninových nukleotidů (viz bod 4.4).

Eliminace

Ve studii s 22 dospělými pacienty byla po podání i.v. infuze střední clearance monohydrátu merkaptopurinu
864 ml/min/m2 a jeho střední poločas eliminace 0,9 hodiny. Střední renální clearance hlášená u 16 z těchto
pacientů byla 191 ml/min/m2. Po i.v. podání se jen asi 20 % dávky vyloučilo močí ve formě nezměněného
léčiva. Ve studii se 7 pediatrickými pacienty byla střední hodnota clearance monohydrátu merkaptopurinu
po i.v. infuzi 719 (+/- 610) ml/min/m2 a biologického poločasu 0,9 (+/- 0,3) hodin.


Zvláštní skupiny pacientů

Starší populace
Nebyly provedeny žádné specifické studie se starší populací (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

U dětí (ve věku 3 až 14 let) léčených udržovacími dávkami monohydrátu merkaptopurinu a s dávkováním
vypočítaným na základě tělesného povrchu byla průměrná hodnota AUC (0-) monohydrátu
merkaptopurinu ve skupině s poměrem tělesné hmotnosti a výšky nad 75. percentilem 2,4krát nižší než ve
skupině pod 75. percentilem (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Studie s prekurzorem monohydrátu merkaptopurinu neprokázaly žádný rozdíl ve farmakokinetice
monohydrátu merkaptopurinu u pacientů s uremií v porovnání s pacienty po transplantaci ledvin.
K dispozici jen málo údajů o aktivních metabolitech monohydrátu merkaptopurinu při poruše funkce ledvin
(viz bod 4.2).

Monohydrát merkaptopurinu a/nebo jeho metabolity lze eliminovat hemodialýzou, přičemž přibližně 45 %
radioaktivně značených metabolitů bylo eliminováno během 8hodinové dialýzy.

Porucha funkce jater
Studie s prekurzorem monohydrátu merkaptopurinu byla provedena s třemi skupinami pacientů po
transplantaci ledvin: s pacienty bez onemocnění jater, s pacienty s poruchou funkce jater (ale bez cirhózy) a
s pacienty s poruchou funkce jater a cirhózou. Studie prokázala, že expozice monohydráut merkaptopurinu
byla 1,6krát vyšší u pacientů s poruchou funkce jater (ale bez cirhózy) a 6krátvyšší u pacientů s poruchou
funkce jater a cirhózou v porovnání s pacienty bez onemocnění jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita

Monohydrát merkaptopurinu je jako jiné antimetabolity mutagenní a u myší a potkanů vyvolává in vitro a
in vivo chromozomální aberace.

Kancerogenita

Vzhledem ke genotoxickému potenciálu je monohydrát merkaptopurinu potenciálně karcinogenní.

Teratogenita

Monohydrát merkaptopurinu má v dávkách, které nejsou toxické pro matku, embryoletální a závažné
teratogenní účinky u myší, potkanů, křečků a králíků. U všech species je stupeň embryotoxicity a typ
malformací závislý na dávce a stádiu gestace v době podání přípravku.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Modifikovaný kukuřičný škrob
Kyselina stearová
Magneziumstearát


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávejte v dobře uzavřeném obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z hnědého skla se šroubovacím bezpečnostním HDPE/PP uzávěrem, papírová krabička.
Velikost balení: 25 tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bezpečná manipulace
Při manipulaci s tabletami monohydrátu merkaptopurinu je nutné dodržovat postupy pro zacházení
s cytotoxickými léčivy podle platných místních doporučení nebo zákonných ustanovení.

Kdokoli manipuluje s přípravkem Puri-Nethol si má před i po manipulaci umýt ruce. Ke snížení rizika
expozice mají rodiče, resp. ošetřovatelé nosit jednorázové rukavice.

Je třeba vyloučit kontakt s pokožkou a sliznicemi. Pokud již ke kontaktu dojde, je nutné okamžitě pečlivě
omýt vodou a mýdlem.

Ženy, které jsou těhotné nebo plánují otěhotnět nebo kojí nemají manipulovat s přípravkem Puri-Nethol
(viz bod 4.6).

Rodiče/ošetřovatelé a pacienti mají být poučeni, aby uchovávali přípravek Puri-Nethol mimo dohled a
dosah dětí, nejlépe v uzamykatelné skříňce. Náhodné požití dítětem může být letální.

Likvidace
Přípravek Puri-Nethol je cytotoxický. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován
v souladu s místními požadavky.


7. PŘEDKLADATEL SPECIFICKÉHO LÉČEBNÉHO PROGRAMU

Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24, Irsko


10. DATUM REVIZE TEXTU

Květen