Vocabria

Farmakokinetika kabotegraviru je obdobná u zdravých i HIV infikovaných subjektů.
Farmakokinetická variabilita kabotegraviru je střední až vysoká. U subjektů infikovaných HIV
účastnících se studií fáze III se pohybovaly hodnoty CVb% mezi jednotlivými jedinci u Ctau od 39 %
do 48 %. Při podání jednorázové dávky dlouhodobě působící injekce kabotegraviru byla pozorována
vyšší variabilita mezi jedinci v rozmezí od 41 % do 89 %.

Tabulka 13 Farmakokinetické parametry po perorální léčbě kabotegravirem jednou denně,
podání úvodní injekce jednou měsíčně a podávání pokračujících
intramuskulárních injekcí v intervalu jednou za dva měsíce
Fáze
dávkování
5HåLP
GiYNRYiQt
*HRPHWULFNê$8&-tauCmax
Ctau
Perorální
úvodní léčbac
 PJMHGQRX


ÒYRGQt
LQMHNFHG
ÒYRGQt PJ

0
VtþQt
LQMHNFHe
400jednou měsíčně 
4,2,Injekce každé
dva měsícee
600jednou za měsíce
 
 431; 5 8574,1,a Hodnoty farmakokinetických farmakokinetického modelu populace pacientů zařazených do studií FLAIR a ATLAS s jednoměsíčním
režimem a studie ATLAS-2M s dvouměsíčním režimem.
b tau je dávkovací interval: 24 hodin pro perorální podání; 1 měsíc pro měsíční a 2 měsíce pro dvouměsíční i.m.
injekce injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním.
c Hodnoty farmakokinetických parametrů při perorální úvodní léčbě vyjadřují ustálený stav.
d Hodnoty Cmax týkající se úvodní injekce primárně odrážejí hodnoty po perorálním podání, protože úvodní
injekce byla podána ve stejný den jako poslední perorální dávka; hodnoty AUCúvodní injekce. Při podání bez OLI Cmax e Hodnoty farmakokinetických parametrů týkající se injekcí podávaných jednou a dvakrát za měsíc vyjadřují
údaje ze 48. týdne.

Absorpce

Injekce kabotegraviru vykazuje kinetiku s omezenou absorpcí absorpce z gluteálního svalu do systémového oběhu, což vede k stabilním plazmatickým
koncentracím. Po jednorázové intramuskulární dávce dosahují plazmatické koncentrace kabotegraviru
detekovatelné hodnoty první den a postupně stoupají, až dosáhnou maximální plazmatické
koncentrace za průměrnou dobu tmax 7 dní. Kabotegravir byl v plazmě detekován i 52 týdnů a déle po
podání jednorázové injekce. Farmakokineticky rovnovážného stavu je dosaženo do 44 týdnů.
Po jednorázové a opakované i.m. injekci v dávce 100 až 800 mg se expozice kabotegraviru v plazmě
zvyšuje úměrně s velikostí dávky nebo mírně pod přímou úměrou.

Distribuce

Dle údajů získaných in vitro se kabotegravir silně váže podání perorálních tablet byl průměrný zdánlivý distribuční objem odhadovaný distribuční objem kabotegraviru Vc/F v plazmě 5,27 l a Vp/F byl 2,43 l. Tyto odhadované
objemy spolu s předpokládanou vysokou biologickou dostupností naznačují určitou míru distribuce
kabotegraviru do extracelulárního prostoru.

Kabotegravir je přítomen v ženském a mužském pohlavním ústrojí. Ve 4., 8. a 12. týdnu po podání
jedné 400mg intramuskulární injekce se medián poměru hodnot ve vaginální tkáni a tkáni děložního
čípku k hodnotám v plazmě pohyboval v rozmezí 0,16 až 0,28 a medián poměru hodnot v tkáni
konečníku k hodnotám v plazmě byl ≤ 0,08.

Kabotegravir je přítomen v mozkomíšním moku. U subjektů infikovaných HIV léčených injekcí
kabotegraviru + injekcí rilpivirinu dosahoval poměr koncentrace kabotegraviru v mozkomíšním moku
ke koncentraci v plazmě [medián dlouhodobě účinné injekci kabotegraviru V souladu s koncentracemi kabotegraviru v mozkomíšním moku v průběhu léčby byly počty HIV-RNA v mozkomíšním moku subjektů. Ve stejném časovém okamžiku byly počty HIV-1 RNA v plazmě u 100 % a < 2 kopií/ml u 12 z 18
In vitro nebyl kabotegravir substrátem polypeptidu transportujícího organické anionty OATP2B1, OATP1B3 ani transportéry organických kationtů
Biotransformace

Kabotegravir je primárně metabolizován UGT1A1 a v menší míře UGT1A9. Kabotegravir je
převažující cirkulující složkou v plazmě, kde představuje > 90 % celkového radioaktivního uhlíku. Po
perorálním podání u lidí je kabotegravir primárně vylučován metabolismem; vylučování nezměněného
kabotegraviru ledvinami je nízké vyloučeno v nezměněné podobě stolicí. Není známo, zda jde zcela nebo zčásti o nevstřebané léčivo,
nebo biliární exkreci glukoronidového konjugátu, který ve střevě může dále degradovat a vytvořit
mateřskou sloučeninu. Přítomnost kabotegraviru byla zaznamenána i ve vzorcích žluči z dvanáctníku.
V některých, nikoli však všech, vzorcích žluči z dvanáctníku byl rovněž zaznamenán glukoronidový
metabolit. Dvacet sedm procent celkové perorální dávky je vyloučeno močí, primárně ve formě
glukoronidového metabolitu
Kabotegravir není klinicky relevantním inhibitorem následujících enzymů a transportérů: CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3,
UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 a UGT2B17, P-gp, BCRP, exportní
pumpa žlučových solí BSEP, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transportní proteiny mnohočetné
lékové a toxinové extruze
Eliminace

Průměrný zdánlivý eliminační poločas terminální fáze kabotegraviru je omezen rychlostí absorpce
a po podání jednorázové i.m. injekce se odhaduje na 5,6 až 11,5 týdnů. Výrazně delší zdánlivý poločas
ve srovnání s perorálním podáním je odrazem eliminace z místa injekce do systémového oběhu.
Zdánlivá clearance CL/F dosahovala hodnoty 0,151 l/h.

Linearita/nelinearita

Po jednorázové a opakované i.m. injekci v dávce 100 až 800 mg se expozice CAB v plazmě zvyšuje
úměrně s velikostí dávky nebo mírně pod přímou úměrou.

Polymorfismus

V metaanalýze hodnocení u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV bylo u subjektů
infikovaných HIV s genotypy UGT1A1 ukazujícími na slabý metabolismus kabotegraviru ve srovnání
se subjekty s genotypy spojenými s normálním metabolismem prostřednictvím UGT1A1 zaznamenáno
po podání dlouhodobě účinkující injekce zvýšení hodnot AUC, Cmax a Ctau kabotegraviru za ustáleného
stavu na 1,2násobek. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. U subjektů
s polymorfismem UGT1A1 není nutná úprava dávek.

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici
kabotegraviru, proto není v závislosti na pohlaví nutná úprava dávkování.

Rasa
Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný klinicky významný vliv rasy na expozici
kabotegraviru, proto není v závislosti na rase nutná úprava dávkování.

Index tělesné hmotnosti Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný klinicky významný vliv BMI na expozici
kabotegraviru, proto není v závislosti na BMI nutná úprava dávkování.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný klinicky významný vliv věku na expozici
kabotegraviru. K dispozici jsou jen omezené údaje o farmakokinetice kabotegraviru u subjektů ve
věku nad 65 let.

Porucha funkce ledvin
Nebyly pozorovány klinicky významné farmakokinetické rozdíly mezi subjekty s těžkou poruchou
funkce ledvin U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin U pacientů na dialýze nebyl kabotegravir hodnocen.

Porucha funkce jater
Nebyly pozorovány klinicky významné farmakokinetické rozdíly mezi subjekty se středně těžkou
poruchou funkce jater a odpovídajícími zdravými subjekty. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater funkce jater