Entecavir accord

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF
Mechanizmus působení: entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze,
je účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity
virové polymerázy: z pregenomové messenger-RNA a polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA
polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru
nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v
buňkách HepG2
Antivirový účinek: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV
syntézu HBV DNA entekavir proti LVDr HBV Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně vnímavé.

Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší hodnoty ECbyly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v
mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých
koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na
entekavir
U kombinovaných testů HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující
substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir.
Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na

entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V741krát ve srovnání s divokým typem viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a
rtM204V v kombinaci se substitucí aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení
citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze
mírný vliv na citlivost na entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než
1000 sekvencovaných vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná redukovanou vazbou inhibitoru
na pozměněnou HBV reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu
v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež
zahrnovaly 1 633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a
kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v
aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním
onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.

Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
kompenzované jaterní onemocněníVýchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log10 kopií/ml byly
spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů
došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy:
Výsledky 48 týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir s lamivudinem v následující tabulce.

Pacienti dosud neléčení nukleosidy
HBeAg pozitivní
HBeAg negativní
ETV 0,5 mg
jednou
denně
LVD
100 mg
jednou
denně
ETV 0,5 mg
jednou
denně
LVD
100 mg
jednou
denně
n 314a 314a 296a 287a
Histologické zlepšeníb 72%* 62% 70%* 61%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 39% 35% 36% 38%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 Snížení virové nálože 67%* 36% 90%* 72%
Normalizace ALT
Sérokonverze HBeAg 21% 18%
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay

Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní ETV 1,0 mg
jednou denně
LVD 100 mg
jednou denně
n 124a 116a
Histologické zlepšeníb 55%* 28%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34%* 16%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26%
n 141 Snížení virové nálože 19%* 1%
Normalizace ALT
Sérokonverze HBeAg 8% 3%
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV < 0,7 mekv/ml podle bDNAULN ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,
byla nabídnuta alternativní léčba.

Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 80% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87% u normalizace ALT, 31 % u
sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg činila kumulativní četnost odpovědí 39 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79 % u
normalizace ALT, 26 % u sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg

Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech 81 % z 243 léčených entekavirem a 39 % ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml
podle PCR, zatímco k normalizaci ALT u 68% pacientů léčených lamivudinem.

HBeAg negativní četnost odpovědí 94 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89 % u normalizace ALT oproti
77 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84 % u normalizace ALT u pacientů léčených
lamivudinem
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po
52 týdnech lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT
ULNlamivudinem.

U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75 % respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46 % léčených entekavirem oproti 31 % sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.

Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích 177 týdnůpacientů 55/57 podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 nebo cirhózou na počátku výchozímu stavu byl 1,5 boduV čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.

Lamivudin-refrakterní:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 30 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85 % u normalizace ALT a 17 % u
sérokonverze HBeAg.

Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT ukončení léčby u 81 % pacientů.

Věk/pohlaví:
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví studiích
Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCCjátry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.

Zvláštní populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg
pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako
CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg
jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil-fumarátempacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná

výchozí hodnota skóre MELD HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT v séru byla U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů ve výchozím stavu substituci
LVDr.Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru
účinnosti, kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve
srovnání s výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou
uvedeny v tabulce:

24. týden 48. týden

ETV
mg
1x denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně
ETV
mg
1x denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně
n 100 91 100 HBV DNAa
Pod hranicí detekovatelnosti Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
MELD skóre, průměrná změna oproti
výchozí hodnotěc,e

-2.
-0.
-2.
-1.Ztráta HBsAgb 1% 0 5% Normalizace: f
ALT Albumin Bilirubin Protrombinvý čas a Roche COBAS Amplicor PCR assay b NC=F analýzy, včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky, noncompliance/ztráta sledování, se počítají
jako selhání c NC=M d Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.
e Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
f Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.
* p<0.ULN=horní limit normálního rozsahu, LLN=dolní limit normálního rozsahu.
Čas do vzniku hepatocelulárního karcinomu obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
hepatocelulárního karcinomu
Z pacientů se substitucemi LVDr na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.

HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: studie 038 zahrnovala 67 pacientů
HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně

kontrolovaný HIV zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir disoproxil-fumarát.
Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem před léčbou lamivudinem s medián doby 4,8 roku a
mediánem počtu CD4 494 buněk/mm3 Pacienti pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli zařazeni do skupiny, která navíc dostávala
entekavir 1 mg jednou denně období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové
nálože HBV významně vyšší u entekaviru pacientů, kteří byli původně zařazeni do skupiny léčené entekavirem, bylo snížení HBV DNA po
48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37% pacientů s abnormálními výchozími
hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi HBeAg.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: entekavir nebyl hodnocen u
pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů
koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno
snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má
dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za
těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV
Pacienti s transplantací jater: bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla
hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu
komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml
průměrném věku 49 let; 89% pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z
toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce,
60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po
transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologický relaps HBV [definovanou jako HBV
DNA ≥50 IU/ml hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAG negativních, 2 z nich se později stali HBsAg
pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím,co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a
v souladu se známým bezpečnostním profilem entekaviru.

Pediatrická populace: Studie 189 je studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a
dospívajících dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickou
hepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Subjekty byly randomizovány v
poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den
let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 letbyly mezi oběma léčebnými rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie
byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v
této studii. Výsledek hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu je uveden níže.

Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/ml a
sérokonverze HBeAga
24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/mla 49,2% 64,2% 3,3%
sérokonverze HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
ALT normalizacea 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV
DNA < 8 log10 IU/ml
82,6%
Výchozí HBV DNA
≥ 8 log10 IU/ml
28,4% aNC=F * Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli pro 2. rok trvání studie
převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná komparativní data jen do 48. týdne.

Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV.
Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů
Klinická rezistence u dospělých: pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce
0,5 mg v průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.
Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr
substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem, u z nich došlo k virologickému průlomu přítomnosti LVDr substitucí
Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby
nukleosidy
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok Pacienti léčeni a
monitorováni na
rezistencib
663 278 149 121 Pacienti ve specifickém
roce se:

- vznikající genotypové
ETVrc
1 1 0 - genotypové ETVrc
s virologickým
průlomem
0 1 0 Kumulativní
pravděpodobnost:

- vznikající genotypové
ETVrc
0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
- genotypové ETVrc
s virologickým
průlomem
0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
a Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů v roce 3 a všechny pacienty v roce 4 a 5 a
kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne roktýdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.

ETVr substituce sledování v izolátech u 10/187 monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu konce 240. týdne shrnuje tabulka.



Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
187 146 80 52 Pacienti ve specifickém roce:
- vznikající genotypová ETVrc 11 12 16 6 - genotypová ETVrc
s virologickým průlomem
2e 14e 13e 9e 1e
Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
- genotypové ETVrc s virologickým
průlomem
1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavir-lamivudin po kterém následovala dlouhodobá terapie
entekaviremb Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne rok204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.

Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, 64%
genotypové rezistence na entekavir celé studované populaci <104 log10 kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti,
kteří toho nedosáhli
Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované
analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjistěna po dobu léčby entekavirem
vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato
substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi
rtL180M a rtM204V.