ATROCELA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ATROCELA 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje anastrozolum 1 mg

Pomocné látky se známým účinkem: jedna potahovaná tablet obsahuje 85,5 mg laktózy (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Atrocela je indikován k:

• Léčbě pokročilého stadia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory
u postmenopauzálních žen.
• Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními
hormonálními receptory.
• Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními
hormonálními receptory, které jsou již adjuvantně léčeny 2-3 roky tamoxifenem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Atrocela u dospělých včetně starších pacientek je 1mg tableta jednou
denně.

U postmenopauzálních žen s časným invazivním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními
receptory je doporučená délka adjuvantní hormonální léčby 5 let.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku se Atrocela nedoporučuje
podávat dětem a dospívajícím (viz body 4.4 a 5.1).

Porucha funkce ledvin

U pacientek s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.
U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba používat přípravek Atrocela opatrně (viz
body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou poruchou funkce jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba
u pacientek se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

Způsob podání

Atrocela se podává perorálně.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Atrocela je kontraindikován u:
• těhotných nebo kojících žen.
• pacientek se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Atrocela se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky (luteinizační
hormon [LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo hladina estradiolu) ověřena u všech
pacientek, u nichž by byla pochybnost o jejich stavu menopauzy. Neexistují data, která by
podporovala použití přípravku Atrocela s analogy LHRH.

Souběžné podávání přípravku Atrocela a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny má být
vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.5 a 5.1).

Vliv na minerální kostní denzitu

Anastrozol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální kostní
denzity a v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).

Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena denzita kostní
hmoty na začátku léčby a dále pak měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe
osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání specifických léčiv, např.
bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou
anastrozolem a je vhodné o jejich použití uvažovat (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Podávání anastrozolu nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně těžkou až těžkou
poruchou funkce jater. U pacientek s poruchou funkce jater může být expozice anastrozolu zvýšena
(viz bod 5.2); při podávání přípravku Atrocela pacientkám se středně těžkou až těžkou poruchou
funkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení
prospěchu a rizika.

Porucha funkce ledvin

Podávání anastrozolu nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a těžkou poruchou funkce
ledvin. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin není zvýšena expozice anastrozolu

(GFR< 30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku Atrocela pacientkám s těžkou poruchou
funkce ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Přípravek Atrocela se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny pacientů
nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).

Přípravek Atrocela nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba
k léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a bezpečnost nebyla
stanovena (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladinu estradiolu, Atrocela se nesmí
podávat dívkám s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem.
Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí a dospívajících nejsou dostupné.

Přecitlivělost na laktózu
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti s vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s antipyrinem a
warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a
R- a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že souběžné podávání anastrozolu a jiných léčivých přípravků
pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymy CYP.

Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu
nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů
CYP není znám.

Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání anastrozolu neodhalily žádnou klinicky
významnou interakci s dalšími běžně předepisovanými léčivými přípravky. Nebyly zjištěny klinicky
významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).

Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a anastrozolu,
neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou dostupná data o použití anastrozolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Atrocela je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz
bod 4.3).

Kojení
Nejsou dostupná data o použití anastrozolu v průběhu kojení. Přípravek Atrocela je kontraindikován
u kojících žen (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinky anastrozolu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atrocela nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu
léčby přípravkem Atrocela však byly hlášeny projevy slabosti a ospalosti. V případě, že tyto projevy
přetrvávají, je třeba při řízení nebo obsluze strojů dbát opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií a
spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly vypočteny následující kategorie frekvencí
výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické studii fáze III uskutečněné na vzorku
9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu v adjuvanci, po dobu 5 let (Anastrozol,
Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC).
Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné
(< 1/10 000). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauzea,
exantém, bolest kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie
Hypercholesterolemie
Méně časté Hyperkalcemie (se zvýšením či bez zvýšení
hladiny parathormonu)
Psychiatrické poruchy Velmi časté Deprese
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Časté Ospalost
Syndrom karpálního tunelu*
Poruchy vnímání (včetně parestezie, ztráty chuti
a změn chuti)
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horka
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Průjem
Zvracení
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení hladin alkalické fosfatázy,
alaninaminotransferázy a
aspartátaminotransferázy
Méně časté Zvýšení hladin gama-GT a bilirubinu
Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka
Časté Vypadávání vlasů (alopecie)
Alergické reakce
Méně časté Kopřivka
Vzácné Erythema multiforme
Anafylaktoidní reakce
Kožní vaskulitida (včetně několika hlášení
Henochovy-Schönleinovy purpury)**

Velmi vzácné Stevensův-Johnsonův syndrom
Angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté Bolest kloubů/kloubní ztuhlost
Zánět kloubů
Osteoporóza
Časté Bolest kostí
Myalgie
Méně časté Lupavý prst
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Časté Suchost pochvy
Vaginální krvácení***
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Astenie
 V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u pacientek,
kterým byl podáván anastrozol ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván tamoxifen.
K vývoji tohoto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých existovaly
identifikovatelné rizikové faktory pro tento vývoj.
** Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a Henochova-
Schönleinova purpura, lze hodnotit frekvenci těchto nežádoucích účiků jako vzácné
(≥ 0,01 % až < 0,1 %) na základě hodnoty nejméně příznivého odhadu.
*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým karcinomem
prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem, na kterou byly převedeny z hormonální
terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit.

Níže uvedená tabulka uvádí frekvence předem definovaných nežádoucích účinků hlášených
u pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při
střední době sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby.

Tabulka 2 Předem definované nežádoucí účinky ve studii ATAC
Nežádoucí účinky anastrozol
(n=3092)
tamoxifen
(n=3094)
Návaly horka 1104 (35,7 %) 1264 (40,9 %)
Bolest kloubů/ztuhlost 1100 (35,6 %) 911 (29,4 %)
Změny nálady 597 (19,3 %) 554 (17,9 %)
Únava/astenie 575 (18,6 %) 544 (17,6 %)
Nauzea a zvracení 393 (12,7 %) 384 (12,4 %)
Zlomeniny 315 (10,2 %) 209 (6,8 %)
Zlomeniny obratlů, proximálního konce femuru nebo
distálního konce předloktí/Collesova zlomenina
133 (4,3 %) 91 (2,9 %)
Zlomeniny distálního konce předloktí/Collesova
zlomenina
67 (2,2 %) 50 (1,6 %)
Zlomeniny obratlů 43 (1,4 %) 22 (0,7 %)
Zlomeniny proximálního konce femuru 28 (0,9 %) 26 (0,8 %)
Katarakta 182 (5,9 %) 213 (6,9 %)
Vaginální krvácení 167 (5,4 %) 317 (10,2 %)
Ischemická choroba srdeční 127 (4,1 %) 104 (3,4 %)
Angina pectoris 71 (2,3 %) 51 (1,6 %)
Infarkt myokardu 37 (1,2 %) 34 (1,1 %)

Tabulka 2 Předem definované nežádoucí účinky ve studii ATAC
Nežádoucí účinky anastrozol
(n=3092)
tamoxifen
(n=3094)
Koronární arteriální nemoc 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie myokardu 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Výtok z vaginy 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Jakákoliv žilní tromboembolická příhoda 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Tromboembolická příhoda hlubokých žil včetně plicní
embolie (PE)
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Ischemická cerebrovaskulární příhoda 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Karcinom endometria 4 (0,2%) 13 (0,6%)

Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 pacientoroků, resp. 15/1000 pacientoroků ve skupině
léčené anastrozolem, resp. tamoxifenem při střední době sledování 68 měsíců. Pozorovaná frekvence
zlomenin u anastrozolu je podobná jako u věkově srovnatelné populace postmenopauzálních
pacientek. Výskyt osteoporózy byl 10,5 % u pacientek, kterým byl podáván anastrozol, a 7,3 % u
pacientek, kterým byl podáván tamoxifen.

Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u pacientek
léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu, či oba
účinky současně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech
vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu. V klinických studiích byly použity různé dávky
anastrozolu, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých mužů-dobrovolníků a až 10 mg denně
u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány. Nebyla
stanovena jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolávala život ohrožující příznaky. Neexistuje
specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.

Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je-li pacientka při vědomí,
je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se neváže ve velké míře na
plazmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná léčba, častá kontrola vitálních funkcí a důkladné
pozorování pacientky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, inhibtory aromatázy, ATC
kód: L02BG03.


Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen
se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického
komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměňován na estradiol. Snížení plazmatických
hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je
podáním 1 mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití
nejcitlivějších metod stanovení.

Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávka anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenou před
nebo po standardním provokačním testu s ACTH. Není proto třeba suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu

První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě zaslepené kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie
1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem
v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým
stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu. Celkem bylo
randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg
jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru,
objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky
významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95%
interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp.
tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie
1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a
dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky
primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze
určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005)
u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po
podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno
764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol-acetát
40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní
míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než 24 týdnů),
míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi lečebnými
skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory

Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem
prsu léčeno po dobu 5 let (viz níže). Léčba anastrozolem u nich prokázala statisticky lepší výsledek
v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou tamoxifenem. Největší
přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace pacientek s hormonálně
pozitivními receptory.



Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Cílové parametry účinnosti Počet příhod (frekvence)
Populace ITT Nádor s pozitivními
hormonálními receptory
anastrozol
(n=3125)
tamoxifen
(n=3116)
anastrozol
(n=2618)
tamoxifen
(n=2598)
Přežití bez příznakůa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Poměr rizik 0,87 0,2stranný 95% CI 0,78 až 0,97 0,73 až 0,hodnota p 0,0127 0,Přežití bez vzdálených
příznakůb
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Poměr rizik 0,94 0,2stranný 95% CI 0,83 až 1,06 0,80 až 1,hodnota p 0,2850 0,Doba do progresec 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Poměr rizik 0,79 0,2stranný 95% CI 0,70 až 0,90 0,64 až 0,hodnota p 0,0005 0,Doba do vzdáleného relapsud 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Poměr rizik 0,86 0,2stranný 95% CI 0,74 až 0,99 0,70 až 1,hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální primární
karcinom prsu
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Poměr rozdílů 0,59 0,2stranný 95% CI 0,39 až 0,89 0,30 až 0,hodnota p 0,0131 0.Celkové přežitíe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Poměr rizik 0,97 0,2stranný 95% CI 0,85 až 1,12 0,83 až 1,hodnota p 0,7142 0,a Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy relapsu a je definováno jako první projev
lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí
(z jakékoliv příčiny).
b Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí
(z jakékoliv příčiny).
c Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový
karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí na karcinom prsu.
d Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí na
karcinom prsu.
e Počet (%) pacientek, které zemřely.

Kombinace anastrozol a tamoxifen nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s tamoxifenem
v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato léčebná skupina
byla v průběhu studie ukončena.

Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem


Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group
[ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu,
které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a nebyla jim podávána chemoterapie
(viz níže). Pacientky převedené na anastrozol po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem vykazovaly
statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců ve srovnání
s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4 Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG Cílové parametry účinnosti Počet příhod (frekvence)
anastrozol
(n=1297)
tamoxifen
(n=1282)
Doba přežití bez příznaků 65 (5,0) 93 (7,3)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,49 až 0,hodnota p 0,Doba do jakéhokoliv relapsu 36 (2,8) 66 (5,1)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,35 až 0,hodnota p 0,Doba do vzdáleného relapsu 22 (1,7) 41(3,2)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,31 až 0,hodnota p 0,Nový kontralaterální karcinom
prsu
(0,5) 15 (1,2)
Poměr rozdílů 0,2stranný 95% CI 0,19 až 1,hodnota p 0,Celkové přežití 43(3,3) 45 (3,5)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,63 až 1,hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily
chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO podpořily tyto výsledky.

Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)

Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE])
bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.
Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního rizika
zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla analýza
měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody DEXA.
Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem
zlomenin dostávaly samotný anastrozol (n=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány do
skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (n=77) nebo anastrozol a placebo (n=77) a
pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát 35 mg jednou
týdně (n=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle
bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.


Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin
nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní
páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou
týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem
zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i
sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po
12 měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty
minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě
anastrozolem.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace
nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat
spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých
účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu
růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albrightův syndromu (viz
bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až
16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem
v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční
sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti,
výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data
o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo
možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke
snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let)
s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli
léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení
účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených
pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl
zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu
v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních
chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali
anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu
pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve
skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebem.

Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu
mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním
cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného
prsu měřením u obou prsů o nejméně 50% při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby,

tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56% (20/36) chlapců pozorováno snížení
celkového objemu prsů o 50 % a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s anastrozolem
u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním
cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/den u pacientek
s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly
definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyla zjištěna
statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky významným
změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo průměrného objemu dělohy.
Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání
s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena (p  0,05) při porovnání
výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7.
až 12. měsíc).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo do dvou
hodin po podání nalačno. Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se,
že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít klinicky významný vliv na ustálené plazmatické
koncentrace při dávkování přípravku anastrozolu jednou denně. Po sedmi denních dávkách dosahují
plazmatické koncentrace anastrozolu asi 90-95% ustálených koncentrací a kumulace je 3- až
4násobná. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání
nebo na velikosti dávky.

Farmakokinetika anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen.

Distribuce

Pouze 40% anastrozolu se váže na plazmatické bílkoviny.

Eliminace

Anastrozol je pomalu eliminován, plazmatický eliminační poločas je 40 až 50 hodin. Anastrozol je
u postmenopauzálních žen extenzivně metabolizován. Do 72 hodin po podání se méně než 10%
podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě močí. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací,
hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit
anastrozolu v plazmě, nemá inhibiční vliv na aromatázu.

Porucha funkce ledvin nebo jater

U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po
perorálním podání přibližně o 30% nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014).
Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí pozorovaném
u normálních subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu
dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poruchou funkce jater byly v rozmezí plazmatických
koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poruchy funkce jater.

Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla
u dobrovolníků s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) ovlivněna, což je v souladu s tím,
že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované
v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poruchou funkce ledvin byly v rozmezí

plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poruchy funkce ledvin. Podávání
anastrozolu pacientkám s těžkou poruchou funkce ledvin má být prováděno s opatrností (viz body 4.a 4.4).

Pediatrická populace

U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký
distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu byla nižší
u dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký
distribuční objem a pomalou eliminaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek indikován.

Akutní toxicita

Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve studiích na
akutní toxicitu u hlodavců byla LD50 anastrozolu po perorálním podání větší než 100 mg/kg/den a po
intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studii na akutní toxicitu po perorálním podání
u psů byla LD50 vyšší než 45 mg/kg/den.

Chronická toxicita

Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokých dávkách. Studie na
toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitu
nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky,
které byly vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den)
dávkami souvisely s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat
enzymy a tyto účinky nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo degenerativními změnami.

Mutagenita

Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani
klastogenní vlastnosti.

Reprodukční toxikologie

Ve studii fertility byl odstaveným potkanům – samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo
400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických koncentrací byly
44,4 (± 14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou
dávek, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plodnosti bylo
přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby
podobné jako v kontrolní skupině.

Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1,0 mg/kg/den mělo za následek vysoký
výskyt neplodnosti a v dávce 0,02 mg/kg/den ztrát preimplantačně. Tyto účinky se objevily v klinicky
relevantních dávkách. Účinek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky se vztahují k farmakologickému
účinku látky a zcela vymizely po 5 týdnech, kdy byla látka vysazena.

Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky
v dávkách až 1,0, resp. 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a
ztráta březosti u králíků), se vztahovaly k farmakologickému účinku látky.


Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozol
v dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17. dne březosti až do 22. dne po vrhu). Tato zjištění
souvisejí s farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na
chování a reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním
anastrozolu březí samici.

Kancerogenní potenciál

Výsledky dvouleté studie kanceroogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplazmat a
děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyreoidních adenomů u samců pouze
po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování, které 100krát
převyšuje expozici u lidí po podání terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto
nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.

Výsledky dvouleté studie kancerogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů a
změny ve výskytu lymforetikulárních neoplazmat (méně histiocytických sarkomů u samic a více
úhynů jako důsledek tvorby lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy
inhibice aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu lidí anastrozolem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
Mastek
Chinolinová žluť (E 104)
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky: 100 dnů.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

HDPE lahvička, krabička.
Velikost balení: 28, 30, 50, 90, 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/114/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 2. Datum prodloužení registrace: 18. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 3.