BORTEZOMIB FRESENIUS KABI - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg
Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bortezomib je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s
dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem,
kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci
hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.

Bortezomib je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie
s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k
indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná
vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických krvetvorných buněk.

Bortezomib je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých
není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba bortezomibem musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických
pacientů, nicméně bortezomib může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s
používáním chemoterapeutik. Bortezomib musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem bod 6.6
Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu předchozí terapii
Monoterapie
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy
povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu.
Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou

kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem. Doporučuje se rovněž, aby pacienti,
kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být
nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo
jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže 4.4sníženou o 25 % neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem,
pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo
periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 závažnou neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika a
přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 šlachových reflexů nebo parestezienebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně
závažné příznaky, omezení instrumentálních
aktivit denního života Living = ADLSnížit bortezomib na 1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim bortezomibu na 1,mg/m2 jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 příznaky, omezení sebeobslužných ADL***Přerušit léčbu bortezomibem, dokud projevy
toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit
léčbu bortezomibem dávkou
sníženou na 0,7 mg/m2 jednou týdně.
Stupeň 4 okamžitá intervencea/nebo závažná autonomní neuropatie
Ukončit léčbu bortezomibem
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenosti po uvedení
přípravku na trh.
Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu,
zacházení s penězi apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání
léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává formou intravenózní injekce v doporučené dávce 1,mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu
s bortezomibem ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu.
Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient
léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů.
Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě,
dokud tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají.
Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává formou intravenózní injekce v doporučené dávce 1,mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
s bortezomibem.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této
kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly. Podrobnější
informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem
a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje
6týdenní období. V cyklech 1–4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a
32. V cyklech 5–9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Jak melfalan, tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu
léčby bortezomibem. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro bortezomib v kombinaci s melfalanem a prednisonem
bortezomib dvakrát týdně Týden 1 2 3 4 5 B
Den
-- -- Den
Den
Den
Klidové
období
Den
Den
Den
Den
Klidové
období
m p Den
Den
Den
Den
-- -- Klidové
období
-- -- -- -- Klidové
období
bortezomib jednou týdně Týden 1 2 3 4 5 B
Den
-- -- -- Den
Klidové
období
Den
Den
Klidové
období
m p Den
Den
Den
Den

Klidové
období
B=bortezomib; m=melphalan, p=prednisone

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
- Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
- Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu








Table 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a
prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu

• V případě výskytu prolongované neutropenie
stupně 4 nebo trombocytopenie nebo
trombocytopenie s krvácením v předešlém
cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
• V případě počtu trombocytů ≤ 30x 109/l nebo
ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání
• bortezomibu Léčbu bortezomibem vynechat.
• V případě vynechání více dávek bortezomibu v
jednom cyklu týdně nebo ≥ 2 dávky při podávání jednou
týdněDávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň Nehematologická toxicita stupně ≥ 3 Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu
stavu. Poté je možno znovu zahájit podání
bortezomibu s dávkou o jednu úroveň nižší Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
spojené s bortezomibem pozastavte a/nebo upravte
dávku bortezomibu, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného
cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného
cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1–14 a je-li snášen, dávka se poté
zvýší na 100 mg denně ve dnech 15-28, a může se poté zvýšit na 200 mg denně od 2. cyklu tabulka 4Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
dostávali další 2 cykly.





Tabulka 4: Dávkování bortezomibu v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
B+Dx Cykly 1 až Týden 1 2 B Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
B+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 B období
Klidové
období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
B období
Klidové
období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
B=bortezomib; Dx=dexamethason; T=thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování bortezomibu se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii.
Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno
zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk MCLKombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne
následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje
se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat
další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být odstup
nejméně 72 hodin.

První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibem se ve formě intravenózních infuzí
podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce
750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Před zahájením nového cyklu léčby:
- počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů ≥ 1500 buněk/μl
- u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací ve slezině musí být počty trombocytů
≥ 75 000 buněk/μl
- hemoglobin ≥ 8 g/dl
- nehematologické toxicity mají být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související
s bortezomibem stupně 3 a vyššího Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Profylaktické použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů má být zváženo v
případě opakovaných odkladů v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
- Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s horečkou,
neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní,
počty trombocytů
< 10 000 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až
týdnů, dokud pacient nebude mít ANC ≥ buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl.
- Pokud po pozastavení podávání bortezomibu
toxicita neodezní, jak je definováno výše,
musí se léčba bortezomibem ukončit.
- Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC
≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl, lze bortezomib znovu
nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací
úroveň - Jsou-li v den podávání bortezomibu dne každého cyklu< 25 000 buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně souvisí s bortezomibem
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit, dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo
nižší. Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce
snížené o jednu dávkovací úroveň neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
souvisejících s bortezomibem podávání
bortezomibu pozastavte a/nebo modifikujte
podle tabulky 1.

Navíc pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je
nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v
příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávkování u pacientů nad 65 let s
mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ let byly oba režimy, tj. BR-CAP i R-CHOP, méně tolerovány
Porucha funkce jater

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit následné zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m
Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina bilirubinu Hladina SGOT
Modifikace počáteční dávky
Lehký ≤ 1,0 x ULN > ULN Žádná
> 1,0 x −1,5 x ULN Jakákoli Žádná
Středně těžký > 1,5 x −3 x ULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu
na 0,7 mg/m2 v prvním
léčebném cyklu. Podle
snášenlivosti pacienta
zvažte v dalších cyklech
zvýšení dávky na 1,mg/m2 nebo další snížení
dávky na 0,5 mg/m2.
Těžký > 3 x ULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní
hranice normálního rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater středně těžká, těžká
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu > 20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není
nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po
provedení dialýzy

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze pro intravenózní podání.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze pro intravenózní podání.
Rekonstituovaný roztok se podává jako 3–5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo
centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml alespoň 72 hodin.

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete
v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby
bortezomibem prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti těhotenským testům a požadavkům
na zabránění těhotenství
Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg
je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 a 3,5 mg jsou určeny
pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemiíbortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem CAPtrombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu
vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota
průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem
přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U
pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před
zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl, 90 % z 21 pacientů mělo během
studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů >
75 000/μl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/μl.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk vinkristin a prednison [R-CHOP]vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod
všech stupňů vyššího transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů < 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤ 000/μl, léčba bortezomibem má být zastavena posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až až těžké trombocytopenie s rizikovými
faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně

10
počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů bod 4.2
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v
rameni BR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi
infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory
stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní
praxe. Profylaktické použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie má být zváženo v případě
opakovaných odkladů v cyklu dávkování
Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s
dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější
ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací
melfalan + prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7 % v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí
HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní
pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou
profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v
pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML, jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a
dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky nebo režimu podávání bortezomibu 4.2
U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou
spojeny s neuropatií neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo
ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem,

11
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U
pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů,
u kterých se během léčby nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné
ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy.
Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u
dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě
výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit epileptickými záchvaty, hypertenzí,
bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro
potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a
známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a
syndrom akutní respirační tísně Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické
vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti denakutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim za současného podávání vysoké dávky cytarabinu 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.


12
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s
poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat
Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity
Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní
Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně bod 4.5
U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3Acytochromu P450 bortezomibu není očekáváno, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový
metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu
1,772]ketokonazolem, ritonavirem
Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanounedoporučuje, protože může být snížena účinnost.


13
V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu
V průběhu klinických hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika,
méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování
antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy ve fertilním věku musí po dobu léčby a ještě další 3 měsíce po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u potkanů a
králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv
bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem. Jestliže je
bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem otěhotní, je
nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid.
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí
pro thalidomid. Další informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mléka. Z důvodu možných závažných
nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby bortezomibem ukončit
kojení.

Fertilita
S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání bortezomibu může
souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální
hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů
opatrní a mají být poučeni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní

14
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorické
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,mg/m2, a jsou zahrnuty v tabulce 7.
Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté 1/1000 až < 1/100dostupných údajů nelze určitklesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v
klinických studiích a všechny nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci#

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster pneumonie*, herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*,
sepse bronchopneumonie, infekce herpetickým virem*,
herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie stafylokokovéinfekce související se zdravotnickým prostředkem,
infekce kůže*, infekce ucha*, stafylokoková
infekce*, zubní infekce*
Vzácné Meningitida Epstein-Barrové, genitální herpes, tonzilitida,
mastoiditida, únavový syndrom po virovém
onemocnění
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené
Vzácné Maligní novotvar, plasmocytární leukemie,
karcinom ledvin, novotvar, mycosis fungoides,
benigní novotvar*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
Časté Leukopenie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie,
trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha
trombocytů blíže neurčená, trombotická
mikroangiopatie purpuryhemorhagická diatéza, lymfocytární infiltrace
Poruchy imunitního systému Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III

15
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
zprostředkovaná imunitními komplexy
Endokrinní poruchy Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená
sekrece antidiuretického hormonu
Vzácné Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*,
abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*,
enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesemie*, hypofosfatemie*,
hyperkalemie*, hyperkalcemie*, hypernatremie*,
abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes
mellitus*, retence tekutin
Vzácné Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha
elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochloremie*,
hypovolemie, hyperchloremie, hyperfosfatemie*,
metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B, deficit
vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení nálady*, úzkostná porucha*,
poruchy a narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická
porucha*, zmatenost*, neklid
Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení,
delirium, snížené libido
Poruchy nervového systému Velmi časté Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie,
dysestesie*, neuralgie*
Časté Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí
bolest hlavy*
Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie,
dyskineze*, poruchy cerebelární koordinace a
rovnováhy*, porucha paměti encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*,
postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom
neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha
pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
Vzácné Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení subarachnoidálníhoischemická ataka, kóma, porucha autonomního
nervového systému, autonomní neuropatie, paréza
hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa,
syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická
hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha
blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha
nervového systému blíže neurčená, radikulitida,
slinění, hypotonie, Guillainův-Barrého syndrom#,
demyelinizující polyneuropatie#
Poruchy oka Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*

16
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#,
blefaritida#, zánět oka*, diplopie, suché oko*,
podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz,
výtok z oka
Vzácné Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom,
porucha oka získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická
neuropatie#, různé stupně poškození zraku slepotuPoruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo*
Méně časté Dysakuzie hluchotuVzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha
ucha blíže neurčená
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*,
srdeční fibrilace ventrikulárníhoangina pectoris, perikarditida efuzekardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*,
bradykardie
Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární
blokáda*, kardiovaskulární porucha kardiogenního šokuangina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,
insuficience koronární arterie, sinusová zástava
Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní
trombóza*, hemoragie*, tromboflebitida povrchovéšokuperirenálníhovaskulitida, hyperemie Vzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost,
erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil,
žilní insuficience
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest
dýchacích*, kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém akutníhobronchospasmus, chronické obstrukční plicní
onemocnění*, hypoxemie*, kongesce respiračního
traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea,
dysfonie, sípání
Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně,
apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze,
hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida,
respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza,
bronchiální porucha*, hypokapnie*, intersticiální
plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece horních cest

17
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních
cest dýchacích
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení dyspepsie, stomatitida*, abdominální distenze,
orofaryngeální bolest*, bolest břicha gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti slezinyporuchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida otok rtů*, gastrointestinální obstrukce obstrukce tenkého střeva, ileudiskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální
refluxní choroba*, kolitida způsobené clostridium difficilekolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie,
syndrom dráždivého tračníku, gastrointestinální
porucha blíže neurčená, povlak jazyka, porucha
motility gastrointestinálního traktu*, porucha
slinných žláz*
Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*,
ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice,
atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální
ulcerace a perforace*, gingivální hypertrofie,
megakolon, únik stolice, puchýře v orofaryngeální
oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie,
abnormální stolice
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita cholestáza
Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho
syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do
jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní
neutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce,
toxická epidermální nekrolýza#, Stevensův-
Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní
noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení,
dekubitus#, akné*, puchýře, porucha pigmentace*
Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace,
syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní
krvácení, livedo reticularis, indurace kůže, papuly,
fotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožní
porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace,
porucha nehtů
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest*
Časté Svalové spasmy*, bolest v končetině, svalová
slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost

18
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
kloubů, myopatie*, pocit tíhy
Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního
skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti,
porucha kostí, infekce a zánět muskuloskeletální
soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Porucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*,
infekce močových cest*, známky a příznaky v
močových cestách*, hematurie*, retence moči,
porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*,
polakisurie
Vzácné Podrážděný močový měchýř
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní
dysfunkce
Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen,
citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest v oblasti
pánve, ulcerace vulvy
Vrozené, familiální a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém malátnost*
Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok
obličeje*, reakce v místě injekce*, porucha sliznic*,
bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu,
extravazace*, komplikace spojené se zavedením
katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na
hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě
injekce*
Vzácné Úmrtí krvácení v místě injekce*, hernie porucha hojení*, zánět, flebitida v místě injekce*,
citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení
katetru, pocit cizího tělesa
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*,
zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*,
zvýšení C-reaktivního proteinu
Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG
INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace
trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace
a sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Méně časté Pád, kontuze
Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, třesavky*, poranění
obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace,
bolest spojená s aplikací, radiační poškození*
Chirurgické a léčebné
postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
* Zahrnují více než jeden preferovaný termín MedDRA

19
# Hlášení nežádoucího účinku po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk hodnocený u pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně
konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž
hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním
kombinované léčby Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze
přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z
plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší
incidence hematologických nežádoucích účinků lymfopenieochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BR-
CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami
použitými v rameni BR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 níže. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni BR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně
související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté 1/1000 až < 1/100dostupných údajů nelze určitklesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP v klinické
studii
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie*
Časté Sepse herpetickým virem*, bakteriální infekce*, infekce
horních/dolních cest dýchacích*, mykotická
infekce*, herpes simplex*
Méně časté infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie,
neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*
Poruchy
imunitního systému
Časté Hypersenzitivita*
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy nervového systému Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*,
neuralgie*
Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí

20
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
senzorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*,
autonomní neuropatie
Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a labyrintu Časté Dysakuzie Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu Srdeční poruchy Časté srdeční fibrilace selhání ischemie myokardu, komorová dysfunkce*
Méně časté Kardiovaskulární porucha šokuCévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dušnost*, kašel*, škytavka
Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie,
pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém akutníhoGastrointestinální poruchy Velmi časté Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*,
stomatitida*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální
bolest*, gastritida*, vředy v ústech*, abdominální
diskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět*,
bolest břicha bolesti slezinyMéně časté Kolitida Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatotoxicita Méně časté Selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Poruchy ochlupení *
Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest, bolest v
končetině
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Infekce močových cest*
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém injekce*, malátnost*
Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz
proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné
hmotnosti
* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni B+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině B+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni BR-CAP byla 137 z 240 pacientům
21
zoster mezi pacienty v rameni BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe
nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % bortezomibem = 1prednisonem CAP nebo R-CHOP podobná
Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem thalidomidem
Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii
IFM-2005-01 MMY-3010
VDDx
BDx
TDx
BTDx
Incidence PN Všechny stupně PN 3 15 12 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 ≥ stupeň 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůli PN dexamethason; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: periferní neuropatie, perifení motorická
neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
BR-CAP
R-CHOP
Incidence PN
PN všech stupňů 30 PN stupně 2 a vyššího 18 PN stupně 3 a vyššího 8 Ukončení kvůli PN cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, periferní neuropatie,
periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let resp. ≥ 75 let. I když
u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt
závažných nežádoucích účinků ve skupině BR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-

22
CHOP.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s relabujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod

5.3
Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování mají být
monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení
krevního tlaku

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační
kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s
mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové

23
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických
testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u
pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu prednisonem zlepšení času do progrese nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a
medián výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí
IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a
středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ ml/min V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Medián doby dalšího
sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky významný přínos u přežití ve skupině B+M+P 0,695; p = 0,00043přežití pro skupinu léčenou B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti B+M+P
n=M+P
n=Doba do progrese
Příhody n
101
152 Mediána 15,0 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc 0,Přežití bez progrese
Příhody n
135
190 Mediána 14,0 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc 0,Celkové přežití*
Příhody
176
211 Mediána
56,4 měsíce
43,1 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc 0,Výskyt odpovědi n=337 n=
24
Cílový parametr účinnosti B+M+P
n=M+P
n=populacee n=CRf n PRf n nCR n hodnota pd < 10-Snížení sérového M-proteinu
populaceg n=n=336 n=≥90% n Doba do první odpovědi u CR+PR

Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi

CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n
224
260 Mediána
27,0 měsíce
19,2 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc < 0,a Odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační
faktory: β2-mikroglobulin, albumin a území. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: βmikroglobulin, albumin a území
d Hodnota p pro výskyt odpovědi přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími

cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III MMY-3010transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s
BDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.

25
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR+nCR po indukci. Statisticky
významný rozdíl odpovědí kombinaci s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi
progrese12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BDx VDDx OR; 95% CI; hodnota pa
IFM-2005-01 n=240
RR *CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
%
14,6 77,1
6,2 60,7
2,58 CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
%
37,5 79,6
23,1 74,4
1,98 RR=výskyt odpovědi; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin,
dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované
tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci BDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDxPoznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem skupině s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu dne 28dále na 200 mg denněJednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 s BTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s
BTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci
bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BTDx TDx OR; 95% CI; P
hodnotaa
MMY-3010 n=130
*RR CR+nCR

CR+nCR+PR
%
49,2
84,6
17,3
61,4
4,63 3,46
26
*RR CR+nCR
CR+nCR+PR
%
55,4 77,7
34,6 56,7
2,34 2,66 CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=záměr léčit RR =
poměr odpovědí; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR =
částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované
tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III dexamethason podstoupili 1–3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s
relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby,
a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem tabulka 14předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti odpovědi
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně Transplant Groupměsícůpacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl
nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt
odpovědi 32 % 31 %
Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí léčba ≥ předchozí
léčby
Události závislé
na čase
B
n=333a
Dex
n=336a
B
n=132a
Dex
n=119a
B
n=200a
Dex
n=217a
B
n=202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148, 211]
106b
[86, 128]
212d
[188, 267]
169d
[105, 191]
148b
[129, 192]
87b
[84, 107]
[154, 281]
přežití 1 rok, %

27
[95% CI] 80d
[74, 85]
66d
[59, 72]
89d
[82, 95]
72d
[62, 83]
[64, 82]
[53, 71]

Nejlepší odpověď
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=Dex
n=B
n=Dex
n=B
n=CR 20 CR+nCR 41 CR+nCR+PR 121 CR+nCR+PR+MR 146 Medián trvání
Dny 242 Doba do
odpovědi
CR+PR 43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou
anamnézu p < 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační
faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR=CR, NA= neuplatňuje se, NE= nestanoveno
TTP- doba do progrese
CI= interval spolehlivosti
B = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 %
pacientů [MR
Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem 3001Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR použití kritérií EBMT Na základě předběžné analýzy definované protokolem k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny
před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců 36,5 měsíců37,1 měsícůdoxorubicinem.

28

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti jakéhokoli přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s
dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání
výsledků z nerandomizovaného ramene s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem klinické hodnocení fáze II, MMY-2045randomizovaných klinických hodnocení fáze III stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině skupině subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za
použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
[poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008p = 0,001bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu
bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující
bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě byla
zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 37kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s
bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená
odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 %
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu
II, III nebo IVklidové období bylo mezi 12. a 21. dnemléčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva
další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index - IPInásledného sledování obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BR-
CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách

29
léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce 15:



Tabulka 15: Výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr
účinnosti
BR-CAP R-CHOP

n: všichni zařazení
pacienti
243 Přežití bez progrese nemoci Příhody n hodnota pd < 0,Mediánc 24,7 Výskyt odpovědi
n: pacienti s
hodnotitelnou
odpovědí
229
Celková úplná odpověď
122 hodnota pg=0,Celková radiologická
odpověď
211 hodnota pg=0,a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního
prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BR-CAP.
c Na základě Kaplanova-Meierova odhadu funkce přežití.
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia
choroby.
e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle
mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým
indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny radiologické CR+CRu+PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z
kostní dřeně a LDH. CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI =
interval spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT záměr léčit

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP úplné odpovědi byl ve skupině BR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců.
Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP 15,1 měsice ve skupině R-CHOPprovedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčené BR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla

30
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů ledvin a jatertýden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď proteinjednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z
plášťových buněk
Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů
s lymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo
případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44 % od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73 % buněčou ALL onemocnění byl 67 %
Bylo přijato 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
pacientů s pre B ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s bortezomibem ve srovnání s historickou
kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie senozorická neuropatie studii nebyly k dispozici žádné údaje týkající se možných následků nebo míry rozlišení periferní
neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro
neutropenii

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml
pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Distribuce
Průměrný distribuční objem jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s
mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do
periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské
plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické
proteiny nebyla závislá na koncentraci.

31

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2, resp. 1,mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2,
resp. 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeno o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat
Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
9této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze týdně. Expozice bortezomibu skupinami
Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3 mg/m2 104 pediatrickým pacientům clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla hodnota demografické údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance
bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly
pozorovány u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečiků koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenicity in vitro genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při

32
dávkách toxických pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než
toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo
provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s potkany bylo pozorováno degenerativní
působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i
samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatálního vývoje nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.
Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility
a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými
látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Rekonstituovaný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u koncentrací
mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při uchovávání v původní
injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit ihned po přípravě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před jeho podáním nemá
překročit 96 hodin
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.



33
6.5 Druh obalu a obsah balení

5ml čirá injekční lahvička ze skla třídy I s šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou a zeleným
hliníkovým odtrhovacím
Injekční lahvička je umístěna v přířezu s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku určenou k
jednorázovému použití.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě bortezomibu
dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné
ochranné oděvy.

Při manipulaci s bortezomibem musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek
neobsahuje žádné konzervační látky.

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib Fresenius
Kabi 1 mg je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,mg je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně.

Návod k rekonstituci
Rekonstituci bortezomibu musí provádět zdravotnický pracovník.

Každá 5ml lahvička Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg musí být opatrně rekonstituována 1 ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena
do dvou minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7.
Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a
zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace
Bortezomib je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 1,
61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 11.


34
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu










































35

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg prášek pro injekční roztok
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 2,5 mg
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg
Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bortezomib je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s
dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem,
kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci
hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.

Bortezomib je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie
s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k
indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná
vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických krvetvorných buněk.

Bortezomib je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých
není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba bortezomibem musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických
pacientů, nicméně bortezobim může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s
používáním chemoterapeutik. Bortezomib musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem bod 6.6
36

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu předchozí terapiiMonoterapie
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den
během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus.
Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly s
bortezomibem. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo
dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po
sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo
jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže 4.4sníženou o 25 % neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem,
pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo
periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 závažnou neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika a
přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 šlachových reflexů nebo parestezieztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně závažné
příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního
života Living = ADLSnížit bortezomib na 1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim bortezomibu na 1,3 mg/mjednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 omezení sebeobslužných ADL***Přerušit léčbu bortezomibem, dokud projevy
toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu
bortezomibem dávkou
sníženou na 0,7 mg/m2 jednou týdně.
Stupeň 4 intervencea/nebo závažná autonomní neuropatie
Ukončit léčbu bortezomibem
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenosti po uvedení
přípravku na trh.
Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu,
zacházení s penězi apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání
léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11.
den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup
mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu
s bortezomibem ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu.

37
Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient
léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů.
Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě,
dokud tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají.
Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.
den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup
mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
s bortezomibem.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této
kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly. Podrobnější
informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v
kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za
jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1–4 se bortezomib podává dvakrát týdně
ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5–9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8,
22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu
léčby bortezomibem. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro bortezomib v kombinaci s melfalanem a prednisonem
bortezomib dvakrát týdně Týden 1 2 3 4 5 B
Den
-- -- Den
Den
Den
Klidové
období
Den
Den
Den
Den
Klidové
období
m p Den
Den
Den
Den
-- -- Klidové
období
-- -- -- -- Klidové
období
bortezomib jednou týdně Týden 1 2 3 4 5 B
Den
-- -- -- Den
Klidové
období
Den
Den
Klidové
období
m p Den
Den
Den
Den

Klidové
období
B=bortezomib; m=melphalan, p=prednisone

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu


38

Table 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a
prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu

• V případě výskytu prolongované neutropenie
stupně 4 nebo trombocytopenie nebo
trombocytopenie s krvácením v předešlém
cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
• V případě počtu trombocytů ≤ 30x 109/l nebo
ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání
• bortezomibu Léčbu bortezomibem vynechat.
• V případě vynechání více dávek bortezomibu
v jednom cyklu dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při podávání
jednou týdněDávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň Nehematologická toxicita stupně ≥ 3 Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu
stavu. Poté je možno znovu zahájit podání
bortezomibu s dávkou o jednu úroveň nižší Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
spojené s bortezomibem pozastavte a/nebo upravte
dávku bortezomibu, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den
během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den
během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi
po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1–14 a je-li snášen, dávka se poté
zvýší na 100 mg denně ve dnech 15-28, a může se poté zvýšit na 200 mg denně od 2. cyklu tabulka 4Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
dostávali další 2 cykly.

Tabulka 4: Dávkování bortezomibu v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
B+Dx Cykly 1 až
39
Týden 1 2 B Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
B+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 B období
Klidové
období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
B období
Klidové
období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
B=bortezomib; Dx=dexamethason; T=thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování bortezomibu se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii.
Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno
zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk MCLKombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.
den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za
léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou
odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími
dávkami bortezomibu má být odstup nejméně 72 hodin.

První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibem se ve formě intravenózních infuzí
podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce
750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Před zahájením nového cyklu léčby:
- počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů ≥ 1500 buněk/μl
- u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty trombocytů
≥ 75 000 buněk/μl
- hemoglobin ≥ 8 g/dl
- nehematologické toxicity mají být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související
s bortezomibem stupně 3 a vyššího
40
Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Profylaktické použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů má být zváženo v
případě opakovaných odkladů v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
- Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s horečkou,
neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní,
počty trombocytů
< 10 000 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až týdnů, dokud pacient nebude mít ANC ≥ buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl.
- Pokud po pozastavení podávání bortezomibu
toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí
se léčba bortezomibem ukončit.
- Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC
≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl, lze bortezomib znovu nasadit
v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň - Jsou-li v den podávání bortezomibu dne každého cyklu< 25 000 buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně, souvisí s bortezomibem
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit, dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo nižší.
Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce snížené o
jednu dávkovací úroveň bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících s
bortezomibem podávání bortezomibu pozastavte
a/nebo modifikujte podle tabulky 1.

Navíc pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je
nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v
příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let s
mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ let byly oba režimy, tj. BR-CAP i R-CHOP méně tolerovány
Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit následné zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m
41

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina bilirubinu Hladina SGOT
Modifikace počáteční dávky
Lehký ≤ 1,0 x ULN > ULN Žádná
> 1,0 x−1,5 x ULN Jakákoli Žádná
Středně těžký > 1,5 x−3 x ULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu na
0,7 mg/m2 v prvním léčebném
cyklu. Podle snášenlivosti
pacienta zvažte v dalších
cyklech zvýšení dávky na 1,mg/m2 nebo další snížení
dávky na 0,5 mg/m2.
Těžký > 3 x ULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní
hranice normálního rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater středně těžká, těžká
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po provedení dialýzy 5.2

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pro intravenózní podání.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg se podává jako 3–5sekundový
bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml dávkami bortezomibu má být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg se podává subkutánně do stehna
úhlem 45-90°. Při opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci bortezomibu lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok
bortezomibu o nižší koncentraci doporučuje přejít k intravenózní injekci.
Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání

42
naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete
v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby
bortezomibem prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti těhotenským testům a požadavkům
na zabránění těhotenství
Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg
je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg je určen
pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib se nesmí podávát intratékálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemiíbortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem CAPtrombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu
vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota
průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem
přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U
pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před
zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl, 90 % z 21 pacientů mělo během
studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů >
75 000/μl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/μl.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk vinkristin a prednison [R-CHOP]vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod
všech stupňů vyššího transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů < 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤ 000/μl, léčba bortezomibem má být zastavena posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až až těžké trombocytopenie s rizikovými
faktory krvácení.


43
V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně
počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů bod 4.2
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v
rameni BR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi
infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory
stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní
praxe. Profylaktické použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie má být zváženo v případě
opakovaných odkladů v cyklu dávkování
Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s
dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější
ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací
melfalan + prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7 % v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí
HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní
pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou
profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v
pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a
dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 %
u skupiny s intravenózní injekcí pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou
dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání

44
bortezomibu na subkutánní
U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou
spojeny s neuropatií neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo
ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem,
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U
pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů,
u kterých se během léčby nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné
ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy.
Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u
dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě
výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit epileptickými záchvaty, hypertenzí,
bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro
potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a
známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a
syndrom akutní respirační tísně Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické
vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby

45
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti denakutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim za současného podávání vysoké dávky cytarabinu 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s
poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat
Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity
Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní
Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně bod 4.5
U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3Acytochromu P450 bortezomibu není očekáváno, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový
metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu
1,772]ketokonazolem, ritonavirem
Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu
46
neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanounedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu
V průběhu klinických hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika,
méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování
antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy ve fertilním věku musí po dobu léčby a ještě další 3 měsíce po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u potkanů a
králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv
bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem. Jestliže je
bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem otěhotní, je
nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid.
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí
pro thalidomid. Další informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mléka. Z důvodu možných závažných
nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby bortezomibem ukončit
kojení.

Fertilita
S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání bortezomibu může
souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální
hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů

47
opatrní a mají být poučeni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorické
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce 7.
Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté 1/1000 až < 1/100dostupných údajů nelze určitklesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v
klinických studiích a všechny nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci#
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster pneumonie*, herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*,
sepse bronchopneumonie, infekce herpetickým virem*,
herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie stafylokokovéinfekce související se zdravotnickým prostředkem,
infekce kůže*, infekce ucha*, stafylokoková
infekce*, zubní infekce*
Vzácné Meningitida Epstein-Barrové, genitální herpes, tonzilitida,
mastoiditida, únavový syndrom po virovém
onemocnění
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené
Vzácné Maligní novotvar, plasmocytární leukemie,
karcinom ledvin, novotvar, mycosis fungoides,
benigní novotvar*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
Časté Leukopenie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie,
trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha

48
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
trombocytů blíže neurčená, trombotická
mikroangiopatie purpuryhemorhagická diatéza, lymfocytární infiltrace
Poruchy imunitního systému Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III
zprostředkovaná imunitními komplexy
Endokrinní poruchy Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená
sekrece antidiuretického hormonu
Vzácné Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*,
abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*,
enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesemie*, hypofosfatemie*,
hyperkalemie*, hyperkalcemie*, hypernatremie*,
abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes
mellitus*, retence tekutin
Vzácné Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha
elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochloremie*,
hypovolemie, hyperchloremie, hyperfosfatemie*,
metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B, deficit
vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení nálady*, úzkostná porucha*,
poruchy a narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická
porucha*, zmatenost*, neklid
Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení,
delirium, snížené libido
Poruchy nervového systému Velmi časté Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie,
dysestesie*, neuralgie*
Časté Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí
bolest hlavy*
Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie,
dyskineze*, poruchy cerebelární koordinace a
rovnováhy*, porucha paměti encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*,
postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom
neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha
pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
Vzácné Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení subarachnoidálníhoischemická ataka, kóma, porucha autonomního
nervového systému, autonomní neuropatie, paréza
hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa,
syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická

49
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha
blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha
nervového systému blíže neurčená, radikulitida,
slinění, hypotonie, Guillainův-Barrého syndrom#,
demyelinizující polyneuropatie#
Poruchy oka Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*
Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#,
blefaritida#, zánět oka*, diplopie, suché oko*,
podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz,
výtok z oka
Vzácné Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom,
porucha oka získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická
neuropatie#, různé stupně poškození zraku slepotuPoruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo*
Méně časté Dysakuzie hluchotuVzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha
ucha blíže neurčená
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*,
srdeční fibrilace ventrikulárníhoangina pectoris, perikarditida efuzekardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*,
bradykardie
Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární
blokáda*, kardiovaskulární porucha kardiogenního šokuangina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,
insuficience koronární arterie, sinusová zástava
Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní
trombóza*, hemoragie*, tromboflebitida povrchovéšokuperirenálníhovaskulitida, hyperemie Vzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost,
erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil,
žilní insuficience
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest
dýchacích*, kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém akutníhobronchospasmus, chronické obstrukční plicní
onemocnění*, hypoxemie*, kongesce respiračního
traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea,
dysfonie, sípání
Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně,

50
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze,
hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida,
respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza,
bronchiální porucha*, hypokapnie*, intersticiální
plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece horních cest
dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních
cest dýchacích
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení dyspepsie, stomatitida*, abdominální distenze,
orofaryngeální bolest*, bolest břicha gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti slezinyporuchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida otok rtů*, gastrointestinální obstrukce obstrukce tenkého střeva, ileudiskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální
refluxní choroba*, kolitida způsobené clostridium difficilekolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie,
syndrom dráždivého tračníku, gastrointestinální
porucha blíže neurčená, povlak jazyka, porucha
motility gastrointestinálního traktu*, porucha
slinných žláz*
Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*,
ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice,
atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální
ulcerace a perforace*, gingivální hypertrofie,
megakolon, únik stolice, puchýře v orofaryngeální
oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie,
abnormální stolice
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita cholestáza
Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho
syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do
jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní
neutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce,
toxická epidermální nekrolýza#, Stevensův-
Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní
noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení,
dekubitus#, akné*, puchýře, porucha pigmentace*
Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace,
syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní
krvácení, livedo reticularis, indurace kůže, papuly,
fotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožní
porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace,

51
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
porucha nehtů
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest*
Časté Svalové spasmy*, bolest v končetině, svalová
slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost
kloubů, myopatie*, pocit tíhy
Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního
skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti,
porucha kostí, infekce a zánět muskuloskeletální
soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Porucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*,
infekce močových cest*, známky a příznaky v
močových cestách*, hematurie*, retence moči,
porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*,
polakisurie
Vzácné Podrážděný močový měchýř
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní
dysfunkce
Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen,
citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest v oblasti
pánve, ulcerace vulvy
Vrozené, familiální a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém malátnost*
Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok
obličeje*, reakce v místě injekce*, porucha sliznic*,
bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu,
extravazace*, komplikace spojené se zavedením
katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na
hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě
injekce*
Vzácné Úmrtí krvácení v místě injekce*, hernie porucha hojení*, zánět, flebitida v místě injekce*,
citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení
katetru, pocit cizího tělesa
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*,
zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*,
zvýšení C-reaktivního proteinu
Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG
INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace
trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace
a sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a Méně časté Pád, kontuze

52
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
procedurální komplikace Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, třesavky*, poranění
obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace,
bolest spojená s aplikací, radiační poškození*
Chirurgické a léčebné
postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
* Zahrnují více než jeden preferovaný termín MedDRA
# Hlášení nežádoucího účinku po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk hodnocený u pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně
konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž
hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním
kombinované léčby Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze
přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z
plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší
incidence hematologických nežádoucích účinků lymfopenieochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BR-
CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami
použitými v rameni BR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 níže. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni BR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně
související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté 1/1000 až < 1/100dostupných údajů nelze určitklesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP v klinické
studii
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie*
Časté Sepse herpetickým virem*, bakteriální infekce*, infekce
horních/dolních cest dýchacích*, mykotická
infekce*, herpes simplex*
Méně časté infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie,
neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*
Poruchy
imunitního systému
Časté Hypersenzitivita*
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin

53
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy nervového systému Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*,
neuralgie*
Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí
senzorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*,
autonomní neuropatie
Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a labyrintu Časté Dysakuzie Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu Srdeční poruchy Časté srdeční fibrilace selhání ischemie myokardu, komorová dysfunkce*
Méně časté Kardiovaskulární porucha šokuCévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dušnost*, kašel*, škytavka
Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie,
pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém akutníhoGastrointestinální poruchy Velmi časté Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*,
stomatitida*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální
bolest*, gastritida*, vředy v ústech*, abdominální
diskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět*,
bolest břicha bolesti slezinyMéně časté Kolitida Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatotoxicita Méně časté Selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Poruchy ochlupení *
Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest, bolest v
končetině
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Infekce močových cest*
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém injekce*, malátnost*
Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz
proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné
hmotnosti
* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster

54
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni B+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině B+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni BR-CAP byla 137 z 240 pacientům zoster mezi pacienty v rameni BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe
nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % bortezomibem = 1prednisonem CAP nebo R-CHOP podobná
Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem thalidomidem
Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii
IFM-2005-01 MMY-3010
VDDx
BDx
TDx
BTDx
Incidence PN Všechny stupně PN 3 15 12 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 ≥ stupeň 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůli PN dexamethason; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: periferní neuropatie, perifení motorická
neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
BR-CAP
R-CHOP
Incidence PN
PN všech stupňů 30 PN stupně 2 a vyššího 18 PN stupně 3 a vyššího 8 Ukončení kvůli PN
55
cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, periferní neuropatie,
periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let resp. ≥ 75 let. I když
u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt
závažných nežádoucích účinků ve skupině BR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-
CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12-15 % nižší ve
skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u
subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U
dvou
Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s relabujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod

5.3
Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování mají být
monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení
krevního tlaku
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

56

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační
kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s
mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických
testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u
pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu prednisonem zlepšení času do progrese nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a
medián výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí
IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a
středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ ml/min V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Medián doby dalšího
sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky významný přínos u přežití ve skupině B+M+P 0,695; p = 0,00043přežití pro skupinu léčenou B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti B+M+P
n=M+P
n=Doba do progrese
Příhody n
101
152
57
Cílový parametr účinnosti B+M+P
n=M+P
n=Mediána 15,0 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc 0,Přežití bez progrese
Příhody n
135
190 Mediána 14,0 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc 0,Celkové přežití*
Příhody
176
211 Mediána
56,4 měsíce
43,1 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc 0,Výskyt odpovědi
populacee n=n=337 n=CRf n PRf n nCR n hodnota pd < 10-Snížení sérového M-proteinu
populaceg n=n=336 n=≥90% n Doba do první odpovědi u CR + PR

Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi

CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n
224
260 Mediána
27,0 měsíce
19,2 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota pc < 0,a Odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a území. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: βmikroglobulin, albumin a území
d Hodnota p pro výskyt odpovědi
58
testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími

cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III MMY-3010transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s
BDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR+nCR po indukci. Statisticky
významný rozdíl odpovědí kombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi
progrese12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BDx VDDx OR; 95% CI; hodnota pa
IFM-2005-01 n=240
RR *CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
%
14,6 77,1
6,2 60,7
2,58 CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
%
37,5 79,6
23,1 74,4
1,98 RR=výskyt odpovědi; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin,
dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované
tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci BDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDxPoznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem skupině s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu dne 28
59
dále na 200 mg denněJednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 s BTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s
BTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci
bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BTDx TDx OR; 95% CI; P
hodnotaa
MMY-3010 n=130
*RR CR+nCR

CR+nCR+PR
%
49,2
84,6
17,3
61,4
4,63 3,46 *RR CR+nCR
CR+nCR+PR
%
55,4 77,7
34,6 56,7
2,34 2,66 CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= záměr léčit; RR =
poměr odpovědí; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR =
částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované
tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a
účinnost bortezomibu studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III dexamethason podstoupili 1–3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s
relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby,
a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem tabulka 14předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti
60
odpovědi
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně Transplant Groupměsícůpacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl
nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt
odpovědi 32 % 31 %
Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí léčba ≥ předchozí
léčby
Události závislé
na čase
B
n=333a
Dex
n=336a
B
n=132a
Dex
n=119a
B
n=200a
Dex
n=217a
B
n=202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148, 211]
106b
[86, 128]
212d
[188, 267]
169d
[105, 191]
148b
[129, 192]
87b
[84, 107]
[154, 281]
přežití 1 rok, %
[95% CI]

80d
[74, 85]

66d
[59, 72]

89d
[82, 95]

72d
[62, 83]

[64, 82]

[53, 71]


Nejlepší odpověď
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=Dex
n=B
n=Dex
n=B
n=CR 20 CR+nCR 41 CR+nCR+PR 121 CR+nCR+PR+MR 146 Medián trvání
Dny 242 Doba do
odpovědi
CR+PR 43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou
anamnézu p < 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační
faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR=CR, NA= neuplatňuje se, NE= nestanoveno
TTP- doba do progrese
CI= interval spolehlivosti
B = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 %

61
pacientů [MR
Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s
relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u
kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď = CRv den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií
stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání
Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu
Bortezomib intravenózní
rameno
Bortezomib subkutánní
rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n=73 n=Podíl léčebných odpovědí po cyklech n
ORR p-hodnotaa 0,CR n PR n nCR n Podíl léčebných odpovědí po cyklech n
ORR p-hodnotaa 0,CR n PR n nCR n Populace Intent to Treatb n=74 n=TTP, měsíce 9,4 10,poměr rizika p-hodnotad
0,839 0,Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,poměr rizika p-hodnotad
0,824 0,Celkové jednoleté přežití a p-hodnota je pro noninferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v.
b se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační
faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.

62
e Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem 3001Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR použití kritérií EBMT Na základě předběžné analýzy definované protokolem k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny
před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců 36,5 měsíců37,1 měsícůdoxorubicinem.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti jakéhokoli přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s
dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání
výsledků z nerandomizovaného ramene s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem klinické hodnocení fáze II, MMY-2045randomizovaných klinických hodnocení fáze III stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině skupině subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za
použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
[poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008p = 0,001bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu
bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující
bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě byla
zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 37kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s
bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená
odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 %
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

63
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu
II, III nebo IVklidové období bylo mezi 12. a 21. dnemléčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva
další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index - IPInásledného sledování obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BR-
CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách
léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce 16:

Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr
účinnosti
BR -CAP R-CHOP

n: všichni zařazení
pacienti
243 Přežití bez progrese nemoci Příhody n hodnota pd < 0,Mediánc 24,7 Výskyt odpovědi
n: pacienti s
hodnotitelnou
odpovědí
229
Celková úplná odpověď
122 hodnota pg=0,Celková radiologická
odpověď
211 hodnota pg=0,a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního
prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BR-CAP.
c Na základě Kaplanova-Meierova odhadu funkce přežití.
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia
choroby.
e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle
mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio
64
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým
indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a
LDH. CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval
spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT = záměr léčit

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP úplné odpovědi byl ve skupině BR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců.
Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP 15,1 měsice ve skupině R-CHOPprovedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčené BR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů ledvin a jatertýden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď proteinjednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z
plášťových buněk
Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů
s lymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo
případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44 % od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73 % buněčnou ALL onemocnění byl 67 %
Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
pacientů s pre B ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s bortezomibem ve srovnání s historickou
kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie senozorická neuropatie studii nebyly k dispozici žádné údaje týkající se možných následků nebo míry rozlišení periferní

65
neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro
neutropenii

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml
pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem expozice po opakovaném podání podání 90 % CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s
mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do
periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské
plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické
proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2, resp. 1,mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2,
resp. 1,3 mg/ m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeno o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat
Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
CrCl
66
9této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze týdně. Expozice bortezomibu skupinami
Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3 mg/m2 104 pediatrickým pacientům clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla hodnota demografické údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance
bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly
pozorovány u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečiků koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenicity in vitro genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při
dávkách toxických pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než
toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo
provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s potkany bylo pozorováno degenerativní
působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i
samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatálního vývoje nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.
Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility
a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými
látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

67
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Rekonstituovaný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u koncentrací
mg/ml a 2,5 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při uchovávání
v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit ihned po přípravě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před jeho podáním nemá
překročit 96 hodin
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg
10ml čirá injekční lahvička ze skla třídy I s šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou a žlutým
hliníkovým odtrhovacím
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg 10ml čirá injekční lahvička ze skla třídy I s šedou chlorobutylovou
pryžovou zátkou a modrým hliníkovým odtrhovacím
Injekční lahvička je umístěna v přířezu s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku určenou k
jednorázovému použití.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě bortezomibu
dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné
ochranné oděvy.

Při manipulaci s bortezomibem musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek
neobsahuje žádné konzervační látky.

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib Fresenius
Kabi 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco Bortezomib
Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg prášek pro injekční roztok jsou určeny k intravenóznímu nebo
subkutánnímu podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně.

Návod k rekonstituci
Rekonstituci bortezomibu musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg

68
Každá 10ml lahvička Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg
musí být opatrně rekonstituována 2,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
lyofilizovaného prášku je dokončena do dvou minut.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg
Každá 10ml lahvička Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena
do dvou minut.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7.

Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a
zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg
Každá 10ml injekční lahvička Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg prášek pro injekční roztok
musí být opatrně rekonstituována 1 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
lyofilizovaného prášku je dokončena do 2 minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg
Každá 10ml injekční lahvička bortezomibu musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml injekčního
roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena do 2 minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace
Bortezomib je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 1,
61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo





69
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/EU/1/19/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu












































70


















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU






























71

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Pfingstweide 53
61169 Friedberg
Německo

nebo

Fresenius Kabi Polska Sp. z.o.o.
ul. Sienkiewicza 25, Kutno
99-300 Polsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením údajů o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku





72























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE


73


























A. OZNAČENÍ NA OBALU























74

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Po rekonstituci určeno k intravenóznímu podání.
Pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může skončit fatálně.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 1 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka
Zacházejte s přípravkem opatrně.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

75

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 1,
61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

76

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

mg


6. JINÉ

Cytotoxická látka
Podání jinou cestou může skončit fatálně

77

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 2,5 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Po rekonstituci určeno k subkutánnímu nebo intravenóznímu podání.
Pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může skončit fatálně.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 2,5 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka
Zacházejte s přípravkem opatrně.


8. POUŽITELNOST

EXP


78

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 1,
61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

79

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
s.c. nebo i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2,5 mg


6. JINÉ

Cytotoxická látka
Podání jinou cestou může skončit fatálně.

80
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Po rekonstituci určeno k subkutánnímu nebo intravenóznímu podání.
Pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může skončit fatálně.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka
Zacházejte s přípravkem opatrně.


8. POUŽITELNOST

EXP



81
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 1,
61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

82

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
s.c. nebo i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

3,5 mg


6. JINÉ

Cytotoxická látka
Podání jinou cestou může skončit fatálně.

83























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE



84
Příbalová informace: informace pro uživatele

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Bortezomib Fresenius Kabi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používat
3. Jak se přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Bortezomib Fresenius Kabi a k čemu se používá

Tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“.
Proteazomy hrají důležitou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet
nádorové buňky zásahem do jejich funkce.

Bortezomib se používá k léčbě mnohočetného myelomu - samostatně nebo společně pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem
u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje a u kterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná nebo není vhodná.
- v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími melfalan a prednisonem u pacientů, jejichž
onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii s
transplantací krevních kmenových buněk.
- v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími buď samotný dexamethason nebo společně s
dexamethasonem a thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním
vysokodávkové chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk
Bortezomib se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk lymfatické uzlinycyklofosfamid, doxorubicin a prednison, u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a u kterých
transplantace krevních kmenových buněk není vhodná.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bortezomib Fresenius Kabi
používat

Nepoužívejte bortezomib
- jestliže jste alergický- pokud máte závažné problémy s plícemi nebo srdcem.

Upozornění a opatření
Je nutné, abyste informoval• nízký počet červených nebo bílých krvinek

85
• problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček
• průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení
• mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti
• problémy s ledvinami
• středně těžká až těžká porucha funkce jater
• pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou • problémy se srdcem nebo krevním tlakem
• dušnost nebo kašel
• epileptický záchvat • pásový opar • příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost,
zmatenost, ztráta nebo poruchy zraku nebo potíže s dechem a dušnost
• ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat o
příznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.

Před zahájením léčby bortezomibem a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření
krevního obrazu.

Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s bortezomibem dostáváte rituximab, je nutné, abyste
informovali svého lékaře:
• pokud se domníváte, že máte nebo jste v minulosti mělonemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokud jste v minulosti onemocnělhepatitidy B, lékař Vás bude pečlivě sledovat kvůli příznakům aktivní hepatitidy B.

Před zahájením léčby bortezomibem si pozorně přečtěte příbalové informace všech léčivých
přípravků, které budete užívat současně s bortezomibem, neboť z nich získáte informace vztahující se
k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost těhotenským
testům a zabránění otěhotnění
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek se nesmí používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jak na ně bude
působit.

Další léčivé přípravky a bortezomib
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalZejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující kteroukoli z následujících
léčivých látek:
- ketokonazol používaný k léčbě plísňových infekcí
- ritonavir používaný k léčbě infekcí HIV
- rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí
- karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané k léčbě epilepsie
- třezalka tečkovaná - perorální antidiabetika
Těhotenství a kojení
Jestliže jste těhotná, nesmíte tento přípravek používat, pokud to není nezbytně nutné.

Muži i ženy kteří se léčí bortezomibem musí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde k otěhotnění, oznamte to ihned svému lékaři.

Během léčby bortezomibem nesmíte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy bude po ukončení
léčby bezpečné znovu začít kojit.

Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se bortezomib podává v kombinaci s

86
thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid thalidomid
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Bortezomib může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto
nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i
když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný

3. Jak se přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používá

Lékař zvolí dávku bortezomibu podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti Obvyklá počáteční dávka bortezomibu je 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně.
Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle
výskytu určitých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu
Progresivní mnohočetný myelom
Pokud je bortezomib podáván samostatně, dostanete 4 dávky bortezomibu intravenózně 4., 8. a 11. den, pak následuje 10denní „období odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebný cyklus trvá dní
Bortezomib Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
nebo s dexamethasonem.

Pokud je bortezomib podáván spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám
bortezomib podáván nitrožilně jakožto léčebný cyklus trvající 21 dní a pegylovaný liposomální
doxorubicin v dávce 30 mg/m2 Vám bude podán 4. den 21denního léčebného cyklu s bortezomibem
formou nitrožilní infuze po podání injekce bortezomibu.
Můžete dostat až 8 cyklů
Pokud je bortezomib podáván spolu s dexamethasonem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně
jakožto 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 20 mg Vám bude podán perorálně 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den 21denního léčebného cyklu s bortezomibem. Můžete dostat až 8 cyklů

Dosud neléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, budete bortezomib dostávat spolu se dvěma dalšími léčivými přípravky, s
melfalanem a s prednisonem.
V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní • V cyklech 1 až 4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.
• V cyklech 5 až 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29.
Melfalan týdne každého cyklu.

Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně společně s přípravky s
dexamethasonem nebo dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba.

Pokud se podává bortezomib spolu s dexamethasonem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně jako
21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 40 mg Vám bude podán perorálně 8., 9., 10., a 11. den během 21denního léčebného cyklu s bortezomibem.
Dostanete 4 cykly
Pokud se podává bortezomib spolu s thalidomidem a dexamethasonem, trvá léčebný cyklus 28 dní

87
Dexamethason v dávce 40 mg se podává perorálně v den 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 28denního léčebného
cyklu s bortezomibem a thalidomid se podává perorálně jednou denně v dávce 50 mg až do dne prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-28 se zvýší na 100 mg a poté od
druhého cyklu může být ještě dále zvýšena na 200 mg denně.
Může Vám být podáno až 6 cyklů
Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk
Pokud jste dosud nebylpodáván nitrožilně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem.
Bortezomib se podává nitrožilně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez léčby. Léčebný
cyklus trvá 21 dní První den každého 21denního léčebného cyklu s bortezomibem se ve formě nitrožilní infuze podávají
následující léčivé přípravky:
rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně bortezomibem.

Jak se bortezomib podává
Tento léčivý přípravek je určen pouze k nitrožilnímu podání. Bortezomib Vám bude podávat
zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků.
Bortezomib ve formě prášku je nutno před podáním rozpustit. To provede zdravotnický pracovník.
Výsledný roztok se potom vstříkne do žíly rychle, během 3 až 5 sekund.

Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství bortezomibu
Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám
bude podáno příliš velké množství.
Dojde-li k předávkování, což není pravděpodobné, bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se
vyskytly nežádoucí účinky.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné.

Pokud je Vám bortezomib podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu
z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte kterýkoli z
následujících příznaků:
- svalové křeče, svalová slabost
- zmatenost, ztráta nebo porucha zraku, slepota, epileptické záchvaty, bolest hlavy
- dušnost, otok chodidel nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby
- kašel a potíže s dýcháním nebo svíravý pocit na hrudi.

Léčba bortezomibem může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních
destiček. Proto před zahájením léčby bortezomibem a v jejím průběhu budete muset podstupovat
pravidelná vyšetření krevního obrazu. Může se dostavit snížení počtu:
- krevních destiček, proto můžete být náchylnější k tvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného
poranění jaterní krvácení- červených krvinek, což může vést k anemii - bílých krvinek, což může zvýšit náchylnost k infekcím nebo příznakům podobným chřipce.

Pokud je Vám bortezomib podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí účinky, které Vás
mohou postihnout, uvedeny níže:

Velmi časté nežádoucí účinky • Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou nebo chodidel v

88
důsledku poškození nervů
• Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek • Horečka
• Pocit na zvracení nebo zvracení, ztráta chuti k jídlu
• Zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti • Průjem: v tomto případě je důležité, abyste pilpředepsat ještě další přípravek k léčbě průjmu.
• Únava • Bolest svalů, bolest kostí

Časté nežádoucí účinky • Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až k mdlobám
• Vysoký krevní tlak
• Snížená činnost ledvin
• Bolest hlavy
• Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí
• Třesení
• Infekce včetně zánětu plic, infekcí dýchacích cest, zánětu průdušek, plísňových infekcí, kašle s
vykašláváním hlenu, onemocnění podobného chřipce
• Pásový opar • Bolest na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze
• Různé typy vyrážek
• Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže
• Zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic
• Zrudnutí kůže
• Dehydratace • Pálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost, bolest břicha, krvácení ze střeva nebo žaludku
• Porucha funkce jater
• Bolest úst nebo rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v krku
• Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu
• Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin
• Rozmazané vidění
• Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček • Krvácení z nosu
• Obtíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změna nálady, depresivní nálada, neklid nebo
vzrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace
• Otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla

Méně časté nežádoucí účinky • Srdeční selhání, srdeční záchvat nebo zpomalení srdečního tepu
• Selhání ledvin
• Zánět žil, krevní sraženiny v žilách a plicích
• Problém se srážlivostí krve
• Nedostatečný krevní oběh
• Zánět vazivového obalu srdce • Infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem ucha a celulitidy
• Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. úst, pochvy
• Postižení cév v mozku
• Ochrnutí, epileptické záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná nebo snížená
citlivost • Artritida • Plicní problémy, které brání Vašemu tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat obtížné

89
dýchání, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání,
sípání
• Škytavka, porucha řeči
• Zvýšení nebo snížení tvorby moče krev/bílkovina v moči, zadržování tekutin
• Porucha vědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti
• Hypersenzitivita • Zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu
• Hormonální nerovnováha, která ovlivňuje vstřebávání soli a vody
• Nadměrná činnost štítné žlázy
• Neschopnost tvořit dostatek insulinu nebo odolnost k normálním hladinám insulinu
• Podráždění nebo zánět očí, nadměrné slzení, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka v očním
víčku • Otoky lymfatických • Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech
• Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů
• Alergické reakce
• Zarudnutí nebo bolest v místě injekce
• Bolest v ústech
• Infekce nebo zánět úst, vředy v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo
krvácením, špatná pohyblivost střev jícnu, obtížné polykání, zvracení krve
• Kožní infekce
• Bakteriální a virové infekce
• Infekce zubů
• Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu
• Bolest genitálu, problémy s erekcí
• Zvýšení tělesné hmotnosti
• Žízeň
• Zánět jater • Obtíže v místě injekce nebo obtíže spojené s příslušenstvím k aplikaci injekce
• Kožní reakce a problémy • Modřiny, pády a zranění
• Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se může projevit jako malé červené nebo nachové
tečky tkáni
• Benigní • Závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje erileptické záchvaty, vysoký krevní tlak,
bolest hlavy, únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem

Vzácné nežádoucí účinky • Problémy se srdcem, které zahrnují srdeční záchvat • Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním syndrom• Návaly
• Změna zbarvení žil
• Zánět míšních nervů
• Problémy s ušima, krvácení z uší
• Snížená činnost štítné žlázy
• Buddův-Chiariho syndrom • Změna funkce střev nebo nenormální funkce střev
• Krvácení do mozku
• Žluté zbarvení očí a kůže • Závažná alergická reakce
90
dýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, závažné svědění kůže nebo
vznik vystouplých bulek na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést k
problémům s polykáním, kolaps
• Onemocnění prsů
• Trhliny v oblasti pochvy
• Otok genitálu
• Neschopnost snášet alkohol
• Chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti
• Zvýšení chuti k jídlu
• Píštěl
• Výpotek v kloubech
• Cysty v kloubní výstelce • Zlomenina
• Rozpad svalových vláken vedoucí k dalším problémům
• Otok jater, jaterní krvácení
• Rakovina ledvin
• Změny na kůži podobné lupénce
• Rakovina kůže
• Bledá kůže
• Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk • Krevní sraženina v malých cévách • Neobvyklá reakce na krevní transfuzi
• Částečná nebo úplná ztráta zraku
• Snížení pohlavní touhy
• Slinění
• Vypoulené oči
• Citlivost na světlo
• Zrychlené dýchání
• Bolest konečníku
• Žlučové kameny
• Kýla
• Poranění
• Lámavé nebo slabé nehty
• Neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech
• Bezvědomí • Vředy ve střevech
• Selhání více orgánů
• Úmrtí

Pokud je Vám bortezomib podáván spolu s dalšími přípravky k léčbě lymfomu z plášťových buněk,
jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky • Zánět plic • Ztráta chuti k jídlu
• Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest v rukou a chodidlech v
důsledku poškození nervů
• Pocit na zvracení a zvracení
• Průjem
• Vředy v ústech
• Zácpa
• Bolest svalů, bolest kostí
• Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů
• Únava, pocit slabosti

91
• Horečka

Časté nežádoucí účinky • Pásový opar • Infekce herpetickým virem
• Bakteriální a virové infekce
• Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s vykašláváním hlenu, onemocnění podobné
chřipce
• Plísňové infekce
• Přecitlivělost • Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistence inzulinu
• Zadržování tekutin
• Potíže nebo problémy se spánkem
• Ztráta vědomí
• Porucha vědomí, zmatenost
• Závrať
• Zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení
• Nenormální vidění, rozmazané vidění
• Srdeční selhání, srdeční záchvat nebo zpomalený tep
• Vysoký nebo nízký krevní tlak
• Náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést k mdlobám
• Dušnost při námaze
• Kašel
• Škytavka
• Ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu
• Krvácení ze střev nebo žaludku
• Pálení žáhy
• Bolest břicha, nadýmání
• Potíže s polykáním
• Infekce nebo zánět žaludku a střev
• Bolest břicha
• Bolest úst nebo rtů, bolest v krku
• Porucha jaterních funkcí
• Svědění kůže
• Zarudnutí kůže
• Vyrážka
• Svalové křeče
• Infekce močových cest
• Bolest v končetinách
• Otok těla zahrnující oči a další části těla
• Třesení
• Zarudnutí a bolest v místě injekce
• Celkový pocit nemoci
• Snížení tělesné hmotnosti
• Zvýšení tělesné hmotnosti

92
Méně časté nežádoucí účinky • Zánět jater
• Těžká alergická reakce bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo vystouplé bulky na
kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání, kolaps
• Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby
• Závrať
• Ztráta sluchu, hluchota
• Poruchy postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují
dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu
dýchání, sípání
• Krevní sraženiny v plicích
• Žluté zbarvení očí a kůže • Bulka ve víčku
Vzácné nežádoucí účinky • Krevní sraženina v malých krevních cévách • Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním syndrom
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na
krabičce za EXP.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční
lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u
koncentrace 1 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při
uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě po přípravě. Není-li
použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku po otevření před použitím
jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před
jeho podáním nemá překročit 96 hodin °Codpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Bortezomib Fresenius Kabi obsahuje
- Léčivou látkou je bortezomibum. Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg mannitoli ester bortezomibipodání 1 mg bortezomibu.

93
- Pomocné látky jsou mannitol
Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi vypadá a co obsahuje toto balení
Bortezomib prášek pro injekční roztok je bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.

Krabička přípravku Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg obsahuje 5 ml čirou skleněnou injekční lahvičku
s šedou pryžovou zátkou a zeleným hliníkovým odtrhovacím bortezomibu.

Injekční lahvička je umístěna v přířezu s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku určenou k
jednorázovému použití.


Držitel rozhodnutí o registraci
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 1,
61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo


Výrobce
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Pfingstweide 53
61169 Friedberg,
Německo

nebo

Fresenius Kabi Polska Sp. z.o.o.
ul. Sienkiewicza 25, Kutno
99-300 Polsko

Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/YYYY

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


94
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:


1. REKONSTITUCE K INTRAVENÓZNÍ INJEKCI

Poznámka: Bortezomib je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při
manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné
oděvy.

PŘI MANIPULACI S BORTEZOMIBEM MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ
PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY.

1.1 Příprava 1 mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1 ml injekčního sterilního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění
lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.

Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat.

1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, musí být roztok zlikvidován. Ujistěte se, že je
podávána dávka správná pro intravenózní způsob podání
1.3 Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u
koncentrace 1 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při
uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě po přípravě. Není-li
použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku po otevření před použitím
jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před
jeho podáním nemá překročit 96 hodin
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.


2. PODÁNÍ

- Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané podle
plochy povrchu těla pacienta.
- Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce stříkačka určena k intravenózní podání- Roztok aplikujte formou intravenozního bolusu po dobu 3–5 vteřin periferním nebo centrálním žilním
katetrem.
- Intravenózní katetr propláchněte sterilním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg JE URČEN PRO INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte
jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.


3. LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jednorázové použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.



95
Příbalová informace: informace pro uživatele

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg prášek pro injekční roztok
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Bortezomib Fresenius Kabi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používat
3. Jak se přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Bortezomib Fresenius Kabi a k čemu se používá

Tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“.
Proteazomy hrají důležitou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet
nádorové buňky zásahem do jejich funkce.

Bortezomib se používá k léčbě mnohočetného myelomu - samostatně nebo společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem
u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje u kterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná nebo není vhodná.
- v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími melfalan a prednisonem u pacientů, jejichž
onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii s
transplantací krevních kmenových buněk.
- v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími buď samotný dexamethason nebo dexamethason
s thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním vysokodávkové
chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk
Bortezomib se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk lymfatické uzlinycyklofosfamid, doxorubicin a prednison, u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a u kterých
transplantace krevních kmenových buněk není vhodná.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bortezomib Fresenius Kabi
používat

Nepoužívejte bortezomib
- jestliže jste alergický- pokud máte závažné problémy s plícemi nebo srdcem.

Upozornění a opatření
Je nutné, abyste informoval• nízký počet červených nebo bílých krvinek

96
• problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček
• průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení
• mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti
• problémy s ledvinami
• středně těžká až těžká porucha funkce jater
• pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou • problémy se srdcem nebo krevním tlakem
• dušnost nebo kašel
• epileptický záchvat • pásový opar • příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost,
zmatenost, ztráta nebo poruchy zraku nebo potíže s dechem a dušnost
• ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat o
příznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.

Před zahájením léčby bortezomibem a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření
krevního obrazu.

Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s bortezomibem dostáváte rituximab, je nutné, abyste
informovali svého lékaře:
• pokud se domníváte, že máte nebo jste v minulosti mělonemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokud jste v minulosti onemocnělhepatitidy B, lékař Vás bude pečlivě sledovat kvůli příznakům aktivní hepatitidy B.

Před zahájením léčby bortezomibem si pozorně přečtěte příbalové informace všech léčivých
přípravků, které budete užívat současně s bortezomibem, neboť z nich získáte informace vztahující se
k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost těhotenským
testům a zabránění otěhotnění
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek se nesmí používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jak na ně bude
působit.

Další léčivé přípravky a bortezomib
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalZejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující kteroukoli z následujících
léčivých látek:
- ketokonazol používaný k léčbě plísňových infekcí
- ritonavir používaný k léčbě infekcí HIV
- rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí
- karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané k léčbě epilepsie
- třezalka tečkovaná - perorální antidiabetika
Těhotenství a kojení
Jestliže jste těhotná, nesmíte tento přípravek používat, pokud to není nezbytně nutné.

Muži i ženy kteří se léčí bortezomibem musí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde k otěhotnění, oznamte to ihned svému lékaři.

Během léčby bortezomibem nesmíte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy bude po ukončení
léčby bezpečné znovu začít kojit.

Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se bortezomib podává v kombinaci s

97
thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid thalidomid
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Bortezomib může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto
nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i
když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný

3. Jak se přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používá

Lékař zvolí dávku bortezomibu podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti Obvyklá počáteční dávka bortezomibu je 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně.
Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle
výskytu určitých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu
Progresivní mnohočetný myelom
Pokud je bortezomib podáván samostatně, dostanete 4 dávky bortezomibu intravenózně nebo subkutánně Jeden léčebný cyklus trvá 21 dní
Bortezomib Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
nebo s dexamethasonem.

Pokud je bortezomib podáván spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám
bortezomib podáván nitrožilně nebo podkožně jakožto léčebný cyklus trvající 21 dní a pegylovaný
liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2 Vám bude podán 4. den 21denního léčebného cyklu s
bortezomibem formou nitrožilní infuze po podání injekce bortezomibu.
Můžete dostat až 8 cyklů
Pokud je bortezomib podáván spolu s dexamethasonem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně
nebo podkožně jakožto 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 20 mg Vám bude podán
perorálně dostat až 8 cyklů
Dosud neléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, budete bortezomib dostávat spolu se dvěma dalšími léčivými přípravky, s
melfalanem a s prednisonem.
V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní • V cyklech 1 až 4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.
• V cyklech 5 až 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29.
Melfalan týdne každého cyklu.

Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně nebo podkožně společně s
přípravky dexamethasonem nebo dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba.

Pokud se podává bortezomib spolu s dexamethasonem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně nebo
podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 40 mg Vám bude podán perorálně
Dostanete 4 cykly
Pokud se podává bortezomib spolu s thalidomidem a dexamethasonem trvá léčebný cyklus 28 dní

98
Dexamethason v dávce 40 mg se podává perorálně v den 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 28denního léčebného
cyklu s bortezomibem a thalidomid se podává perorálně jednou denně v dávce 50 mg až do dne prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-28 se zvýší na 100 mg a poté od
druhého cyklu může být ještě dále zvýšena na 200 mg denně .
Může Vám být podáno až 6 cyklů
Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk
Pokud jste dosud nebylpodáván nitrožilně nebo podkožně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem.
Bortezomib se podává nitrožilně nebo podkožně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez
léčby. Léčebný cyklus trvá 21 dní První den každého 21denního léčebného cyklu s bortezomibem se ve formě nitrožilní infuze podávají
následující léčivé přípravky:
rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně bortezomibem.

Jak se bortezomib podává
Tento léčivý přípravek je určen k nitrožilnímu nebo podkožnímu podání. Bortezomib Vám bude
podávat zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků.
Bortezomibu ve formě prášku je nutno před podáním rozpustit. To provede zdravotnický pracovník.
Výsledný roztok se potom vstříkne buď do žíly nebo pod kůži. Injekce do žíly je rychlá, trvá 3 až sekund. Injekce pod kůži se podává buď do stehna nebo do břicha.

Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství bortezomibu
Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám
bude podáno příliš velké množství.
Dojde-li k předávkování, což není pravděpodobné, bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se
vyskytly nežádoucí účinky.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné.

Pokud je Vám bortezomib podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu
z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte kterýkoli z
následujících příznaků:
- svalové křeče, svalová slabost
- zmatenost, ztráta nebo porucha zraku, slepota, epileptické záchvaty, bolest hlavy
- dušnost, otok chodidel nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby
- kašel a potíže s dýcháním nebo svíravý pocit na hrudi.

Léčba bortezomibem může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních
destiček. Proto před zahájením léčby bortezomibem a v jejím průběhu budete muset podstupovat
pravidelná vyšetření krevního obrazu. Může se dostavit snížení počtu:
- krevních destiček, proto můžete být náchylnější k tvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného
poranění jaterní krvácení- červených krvinek, což může vést k anemii - bílých krvinek, což může zvýšit náchylnost k infekcím nebo příznakům podobným chřipce.

Pokud je Vám bortezomib podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí účinky, které Vás
mohou postihnout, uvedeny níže:


99
Velmi časté nežádoucí účinky • Citlivosti, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou nebo chodidel v
důsledku poškození nervů
• Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek • Horečka
• Pocit na zvracení nebo zvracení, ztráta chuti k jídlu
• Zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti • Průjem: v tomto případě je důležité, abyste pilpředepsat ještě další přípravek k léčbě průjmu.
• Únava • Bolest svalů, bolest kostí

Časté nežádoucí účinky • Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až k mdlobám
• Vysoký krevní tlak
• Snížená činnost ledvin
• Bolest hlavy
• Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí
• Třesení
• Infekce včetně zánětu plic, infekcí dýchacích cest, zánětu průdušek, plísňových infekcí, kašle s
vykašláváním hlenu, onemocnění podobného chřipce
• Pásový opar • Bolest na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze
• Různé typy vyrážek
• Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže
• Zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic
• Zrudnutí kůže
• Dehydratace • Pálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost, bolest břicha, krvácení ze střeva nebo žaludku
• Porucha funkce jater
• Bolest úst nebo rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v krku
• Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu
• Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin
• Rozmazané vidění
• Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček • Krvácení z nosu
• Obtíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změna nálady, depresivní nálada, neklid nebo
vzrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace
• Otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla

Méně časté nežádoucí účinky • Srdeční selhání, srdeční záchvat nebo zpomalení srdečního tepu
• Selhání ledvin
• Zánět žil, krevní sraženiny v žilách a plicích
• Problém se srážlivostí krve
• Nedostatečný krevní oběh
• Zánět vazivového obalu srdce • Infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem ucha a celulitidy
• Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. úst, pochvy
• Postižení cév v mozku
• Ochrnutí, epileptické záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná nebo snížená
citlivost
100
• Artritida • Plicní problémy, které brání Vašemu tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat obtížné
dýchání, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání,
sípání
• Škytavka, porucha řeči
• Zvýšení nebo snížení tvorby moče krev/bílkovina v moči, zadržování tekutin
• Porucha vědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti
• Hypersenzitivita • Zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu
• Hormonální nerovnováha, která ovlivňuje vstřebávání soli a vody
• Nadměrná činnost štítné žlázy
• Neschopnost tvořit dostatek insulinu nebo odolnost k normálním hladinám insulinu
• Podráždění nebo zánět očí, nadměrné slzení, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka v očním
víčku • Otoky lymfatických • Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech
• Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů
• Alergické reakce
• Zarudnutí nebo bolest v místě injekce
• Bolest v ústech
• Infekce nebo zánět úst, vředy v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo
krvácením, špatná pohyblivost střev jícnu, obtížné polykání, zvracení krve
• Kožní infekce
• Bakteriální a virové infekce
• Infekce zubů
• Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu
• Bolest genitálu, problémy s erekcí
• Zvýšení tělesné hmotnosti
• Žízeň
• Zánět jater • Obtíže v místě injekce nebo obtíže spojené s příslušenstvím k aplikaci injekce
• Kožní reakce a problémy • Modřiny, pády a zranění
• Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se může projevit jako malé červené nebo nachové
tečky tkáni
• Benigní • Závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje epileptické záchvaty, vysoký krevní tlak,
bolest hlavy, únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem

Vzácné nežádoucí účinky • Problémy se srdcem, které zahrnují srdeční záchvat • Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním syndrom
• Návaly
• Změna zbarvení žil
• Zánět míšních nervů
• Problémy s ušima, krvácení z uší
• Snížená činnost štítné žlázy
• Buddův-Chiariho syndrom • Změna funkce střev nebo nenormální funkce střev

101
• Krvácení do mozku
• Žluté zbarvení očí a kůže • Závažná alergická reakce dýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, závažné svědění kůže nebo
vznik vystouplých bulek na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést k
problémům s polykáním, kolaps
• Onemocnění prsů
• Trhliny v oblasti pochvy
• Otok genitálu
• Neschopnost snášet alkohol
• Chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti
• Zvýšení chuti k jídlu
• Píštěl
• Výpotek v kloubech
• Cysty v kloubní výstelce • Zlomenina
• Rozpad svalových vláken vedoucí k dalším problémům
• Otok jater, jaterní krvácení
• Rakovina ledvin
• Změny na kůži podobné lupénce
• Rakovina kůže
• Bledá kůže
• Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk • Krevní sraženina v malých cévách • Neobvyklá reakce na krevní transfuzi
• Částečná nebo úplná ztráta zraku
• Snížení pohlavní touhy
• Slinění
• Vypoulené oči
• Citlivost na světlo
• Zrychlené dýchání
• Bolest konečníku
• Žlučové kameny
• Kýla
• Poranění
• Lámavé nebo slabé nehty
• Neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech
• Bezvědomí • Vředy ve střevech
• Selhání více orgánů
• Úmrtí

Pokud je Vám bortezomib podáván spolu s dalšími přípravky k léčbě lymfomu z plášťových buněk,
jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky • Zánět plic • Ztráta chuti k jídlu
• Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest v rukou a chodidlech v
důsledku poškození nervů
• Pocit na zvracení a zvracení
• Průjem
• Vředy v ústech
• Zácpa

102
• Bolest svalů, bolest kostí
• Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů
• Únava, pocit slabosti
• Horečka

Časté nežádoucí účinky • Pásový opar • Infekce herpetickým virem
• Bakteriální a virové infekce
• Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s vykašláváním hlenu, onemocnění podobné
chřipce
• Plísňové infekce
• Přecitlivělost • Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistence inzulinu
• Zadržování tekutin
• Potíže nebo problémy se spánkem
• Ztráta vědomí
• Porucha vědomí, zmatenost
• Závrať
• Zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení
• Nenormální vidění, rozmazané vidění
• Srdeční selhání, srdeční záchvat nebo zpomalený tep
• Vysoký nebo nízký krevní tlak
• Náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést k mdlobám
• Dušnost při námaze
• Kašel
• Škytavka
• Ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu
• Krvácení ze střev nebo žaludku
• Pálení žáhy
• Bolest břicha, nadýmání
• Potíže s polykáním
• Infekce nebo zánět žaludku a střev
• Bolest břicha
• Bolest úst nebo rtů, bolest v krku
• Porucha jaterních funkcí
• Svědění kůže
• Zarudnutí kůže
• Vyrážka
• Svalové křeče
• Infekce močových cest
• Bolest v končetinách
• Otok těla zahrnující oči a další části těla
• Třesení
• Zarudnutí a bolest v místě injekce
• Celkový pocit nemoci
• Snížení tělesné hmotnosti
• Zvýšení tělesné hmotnosti

103
Méně časté nežádoucí účinky • Zánět jater
• Těžká alergická reakce bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo vystouplé bulky na
kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání, kolaps
• Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby
• Závrať
• Ztráta sluchu, hluchota
• Poruchy postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují
dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu
dýchání, sípání
• Krevní sraženiny v plicích
• Žluté zbarvení očí a kůže • Bulka ve víčku
Vzácné nežádoucí účinky • Krevní sraženina v malých krevních cévách • Těžký zánět nervů, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním syndrom
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na
krabičce za EXP.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční
lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u koncentrací
mg/ml a 2,5 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při uchovávání
v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě po přípravě. Není-li
použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku po otevření před použitím
jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před
jeho podáním nemá překročit 96 hodin °Codpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Bortezomib Fresenius Kabi obsahuje
- Léčivou látkou je bortezomibum.
- Pomocné látky jsou mannitol

104
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg
- Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 2,5 mg
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg
- Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg
Rekonstituce pro intravenózní podání:
Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání 1 mg bortezomibu.

Rekonstituce pro subkutánní podání:
Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro subkutánní podání 2,5 mg bortezomibu.

Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi vypadá a co obsahuje toto balení
Bortezomib prášek pro injekční roztok je bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg
Krabička přípravku Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg obsahuje 10ml čirou skleněnou injekční
lahvičku s šedou pryžovou zátkou a žlutým hliníkovým odtrhovacím 2,5 mg bortezomibu.

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg
Krabička přípravku Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg obsahuje 10ml čirou skleněnou injekční
lahvičku s šedou pryžovou zátkou a modrým hliníkovým odtrhovacím obsahuje 3,5 mg bortezomibu.

Injekční lahvička je umístěna v přířezu s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku určenou k
jednorázovému použití.


Držitel rozhodnutí o registraci
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 1,
61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo

Výrobce
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Pfingstweide 53
61169 Friedberg,
Německo

nebo

Fresenius Kabi Polska Sp. z.o.o.
ul. Sienkiewicza 25, Kutno
99-300 Polsko

Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/YYYY

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


105
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:


1. REKONSTITUCE K INTRAVENÓZNÍ INJEKCI

Poznámka: Bortezomib je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při
manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné
oděvy.

PŘI MANIPULACI S BORTEZOMIBEM MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ
PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY.

1.1 Příprava 2,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 2,5 ml injekčního sterilního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml bortezomibu za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky.
Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.

Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 3,5 ml injekčního sterilního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml bortezomibu za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky.
Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.

Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným
pH 4-7, pH roztoku není třeba kontrolovat.

1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, musí být roztok zlikvidován. Ujistěte se, že je
podávána dávka správná pro intravenózní způsob podání
1.3 Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u
koncentrací 1 mg/ml a 2,5 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-°C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě po přípravě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku po otevření
před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného
léčivého přípravku před jeho podáním nemá překročit 96 hodin dní
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.


2. PODÁNÍ

- Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané
podle plochy povrchu těla pacienta.
- Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce injekční stříkačka určena k intravenózní podání- Roztok aplikujte formou intravenozního bolusu po dobu 3–5 vteřin periferním nebo centrálním
žilním katetrem.
- Intravenózní katetr propláchněte sterilním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml

106

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg JE URČEN PRO SUBKUTÁNNÍ NEBO
INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.


3. LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

















































107
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Subkutánně, jak je popsáno dále, lze podat pouze 2,5mg a 3,5mg injekční lahvičku.


1. REKONSTITUCE K SUBKUTÁNNÍ INJEKCI


Poznámka: Bortezomib je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při
manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné
oděvy.

PŘI MANIPULACI S BORTEZOMIBEM MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ
PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY.

1.1 Příprava 2,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1 ml injekčního sterilního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml bortezomibu za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky.
Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.

Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,4 ml injekčního sterilního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml bortezomibu za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky.
Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.

Koncentrace výsledného roztoku bude 2,5 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s
výsledným pH 4-7, pH roztoku není třeba kontrolovat.

1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, musí být roztok zlikvidován. Ujistěte se, že je
podávána dávka správná pro subkutánní způsob podání
1.3 Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u
koncentrací 1 mg/ml a 2,5 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-°C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě po přípravě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku po otevření
před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného
léčivého přípravku před jeho podáním nemá překročit 96 hodin dní
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.


2. PODÁNÍ

• Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané
podle plochy povrchu těla pacienta.
• Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce injekční stříkačka určena k subkutánní aplikaci• Vstříkněte roztok subkutánně pod úhlem 45-90°.
• Rekonstituovaný roztok aplikujte subkutánně do stehna • Místa injekce musí být při následných injekcích střídána.
• Objeví-li se po subkutánním podání bortezomibu reakce v místě injekce, lze podat buď méně
koncentrovaný roztok bortezomibu přejít na intravenózní podání.


108
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg JE URČEN PRO SUBKUTÁNNÍ NEBO
INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.


3. LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

















































109






















PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI


110
Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv o
bezpečnosti
S ohledem na dostupné údaje z literatury, spontánní hlášení, zahernující někdy i úzkou časovou
souvislost, a vymizení nežádoucí reakce při vysazení léku známému mechanismu účinku souvisejícímu se známou neurotoxicitu bortezomibu, považuje výbor
PRAC kauzální souvislost mezi bortezomibem a Guillain-Barrèho syndromem a demyelinizační
polyneuropatií za přinejmenším pravděpodobnou. Výbor PRAC dospěl k závěru, že u přípravků
obsahujících bortezomib mají být odpovídajícím způsobem doplněny informace o přípravku.
Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se bortezomibu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr
přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících bortezomib zůstává nezměněný, a to pod podmínkou,
že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.