Bortezomib fresenius kabi Dávkování a způsob podání

Léčba bortezomibem musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických
pacientů, nicméně bortezomib může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s
používáním chemoterapeutik. Bortezomib musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem bod 6.6
Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu předchozí terapii
Monoterapie
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy
povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu.
Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou

kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem. Doporučuje se rovněž, aby pacienti,
kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být
nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo
jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže 4.4sníženou o 25 % neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem,
pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo
periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 závažnou neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika a
přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 šlachových reflexů nebo parestezienebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně
závažné příznaky, omezení instrumentálních
aktivit denního života Living = ADLSnížit bortezomib na 1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim bortezomibu na 1,mg/m2 jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 příznaky, omezení sebeobslužných ADL***Přerušit léčbu bortezomibem, dokud projevy
toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit
léčbu bortezomibem dávkou
sníženou na 0,7 mg/m2 jednou týdně.
Stupeň 4 okamžitá intervencea/nebo závažná autonomní neuropatie
Ukončit léčbu bortezomibem
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenosti po uvedení
přípravku na trh.
Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu,
zacházení s penězi apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání
léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává formou intravenózní injekce v doporučené dávce 1,mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu
s bortezomibem ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu.
Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient
léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů.
Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě,
dokud tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají.
Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává formou intravenózní injekce v doporučené dávce 1,mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
s bortezomibem.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této
kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly. Podrobnější
informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem
a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje
6týdenní období. V cyklech 1–4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a
32. V cyklech 5–9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Jak melfalan, tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu
léčby bortezomibem. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro bortezomib v kombinaci s melfalanem a prednisonem
bortezomib dvakrát týdně Týden 1 2 3 4 5 B
Den
-- -- Den
Den
Den
Klidové
období
Den
Den
Den
Den
Klidové
období
m p Den
Den
Den
Den
-- -- Klidové
období
-- -- -- -- Klidové
období
bortezomib jednou týdně Týden 1 2 3 4 5 B
Den
-- -- -- Den
Klidové
období
Den
Den
Klidové
období
m p Den
Den
Den
Den

Klidové
období
B=bortezomib; m=melphalan, p=prednisone

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
- Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
- Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu








Table 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a
prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu

• V případě výskytu prolongované neutropenie
stupně 4 nebo trombocytopenie nebo
trombocytopenie s krvácením v předešlém
cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
• V případě počtu trombocytů ≤ 30x 109/l nebo
ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání
• bortezomibu Léčbu bortezomibem vynechat.
• V případě vynechání více dávek bortezomibu v
jednom cyklu týdně nebo ≥ 2 dávky při podávání jednou
týdněDávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň Nehematologická toxicita stupně ≥ 3 Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu
stavu. Poté je možno znovu zahájit podání
bortezomibu s dávkou o jednu úroveň nižší Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
spojené s bortezomibem pozastavte a/nebo upravte
dávku bortezomibu, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného
cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného
cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1–14 a je-li snášen, dávka se poté
zvýší na 100 mg denně ve dnech 15-28, a může se poté zvýšit na 200 mg denně od 2. cyklu tabulka 4Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
dostávali další 2 cykly.





Tabulka 4: Dávkování bortezomibu v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
B+Dx Cykly 1 až Týden 1 2 B Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
B+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 B období
Klidové
období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
B období
Klidové
období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
B=bortezomib; Dx=dexamethason; T=thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování bortezomibu se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii.
Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno
zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk MCLKombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne
následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje
se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat
další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být odstup
nejméně 72 hodin.

První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibem se ve formě intravenózních infuzí
podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce
750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Před zahájením nového cyklu léčby:
- počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů ≥ 1500 buněk/μl
- u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací ve slezině musí být počty trombocytů
≥ 75 000 buněk/μl
- hemoglobin ≥ 8 g/dl
- nehematologické toxicity mají být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související
s bortezomibem stupně 3 a vyššího Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Profylaktické použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů má být zváženo v
případě opakovaných odkladů v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
- Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s horečkou,
neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní,
počty trombocytů
< 10 000 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až
týdnů, dokud pacient nebude mít ANC ≥ buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl.
- Pokud po pozastavení podávání bortezomibu
toxicita neodezní, jak je definováno výše,
musí se léčba bortezomibem ukončit.
- Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC
≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl, lze bortezomib znovu
nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací
úroveň - Jsou-li v den podávání bortezomibu dne každého cyklu< 25 000 buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně souvisí s bortezomibem
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit, dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo
nižší. Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce
snížené o jednu dávkovací úroveň neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
souvisejících s bortezomibem podávání
bortezomibu pozastavte a/nebo modifikujte
podle tabulky 1.

Navíc pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je
nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v
příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávkování u pacientů nad 65 let s
mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ let byly oba režimy, tj. BR-CAP i R-CHOP, méně tolerovány
Porucha funkce jater

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit následné zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m
Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina bilirubinu Hladina SGOT
Modifikace počáteční dávky
Lehký ≤ 1,0 x ULN > ULN Žádná
> 1,0 x −1,5 x ULN Jakákoli Žádná
Středně těžký > 1,5 x −3 x ULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu
na 0,7 mg/m2 v prvním
léčebném cyklu. Podle
snášenlivosti pacienta
zvažte v dalších cyklech
zvýšení dávky na 1,mg/m2 nebo další snížení
dávky na 0,5 mg/m2.
Těžký > 3 x ULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní
hranice normálního rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater středně těžká, těžká
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu > 20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není
nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po
provedení dialýzy
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze pro intravenózní podání.

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze pro intravenózní podání.
Rekonstituovaný roztok se podává jako 3–5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo
centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml alespoň 72 hodin.

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.