FULVESTRANT FRESENIUS KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fulvestrant Fresenius Kabi 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku.

Pomocné látky se známým účinkem (v 5 ml)
Ethanol 96% (alkohol) 500 mg
Benzylalkohol (E1519) 500 mg
Benzyl-benzoát, 750 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Čirý, bezbarvý až žlutý, viskózní roztok bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fulvestrant Fresenius Kabi je indikován:
- v monoterapii k léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen pozitivními receptory
u postmenopauzálních žen:
o které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo
o při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo
progresi onemocnění při léčbě antiestrogeny.
- v kombinaci s palbociklibem k léčbě karcinomu s pozitivními hormonálními receptory (HR), s
negativními receptory pro lidský epidermální faktor (HER2), k léčbě lokálně pokročilého nebo
metastatického karcinomu prsu u žen, které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).

U pre- nebo perimenopauzálních žen, má být kombinovaná léčba s palbociklibem doprovázena podáváním
agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé ženy (včetně starších žen)
Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od zahajovací
dávky.

Pokud se fulvestrant podává s palbociklibem, přečtěte si prosím též souhrn údajů o přípravku pro
palbociklib.


Před zahájením léčby kombinací fulvestrantu a palbociklibu a během trvání léčby mají být
pre/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH v souladu s místní klinickou praxí.

Zvláštní skupina pacientek

Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba žádná úprava dávky (clearance
kreatininu ≥ 30 ml/min). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla bezpečnost a účinnost
prokázána (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u těchto pacientek je třeba postupovat s opatrností (viz bod
4.4).

Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky. Vzhledem k
tomu, že může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat fulvestrant s
opatrností. Neexistují data pro pacientky s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fulvestrantu u dětí do 18 let nebyly dosud stanoveny. Dostupné údaje jsou uvedeny
v bodech 5.1 a 5.2, ale nelze z nich učinit doporučení pro dávkování.

Způsob podání
Fulvestrant má být podáván jako dvě následné 5ml injekce a aplikován pomalu intramuskulárně po jedné
injekci (1-2 minuty/injekci) do každé hýždě (gluteální oblast).

Při aplikaci injekce fulvestrantu v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího
nervu, třeba dbát opatrnosti.

Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba podávat fulvestrant s opatrností (viz
body 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant má být podáván s opatrností u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
˂ 30 ml/min).

Vzhledem k intramuskulární cestě podání je třeba používat fulvestrant opatrně při léčbě pacientek s
krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.

U žen s pokročilou rakovinou prsu se často vyskytly tromboembolické příhody, které byly pozorovány v
klinických studiích s fulvestrantem (viz bod 4.8). Na to je třeba brát ohled při předepisování fulvestrantu
rizikovým pacientkám.
Po podání injekce fulvestrantem byly hlášeny v místě aplikace nežádoucí účinky zahrnující ischias,
neuralgii, neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce fulvestrantu v dorzogluteální
oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 4.8).

Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem k mechanismu
účinku fulvestrantu existuje potencionální riziko vzniku osteoporózy.


Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány u
pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.

Je-li fulvestrant kombinován s palbociklibem, přečtěte si také prosím souhrn údajů o přípravku pro
palbociklib.

Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu
Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na
stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.

Ethanol
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekci, což odpovídá 100 mg/ml (10%
w/v). Množství v jedné injekci tohoto přípravku odpovídá 13 ml piva nebo 5 ml vína.
Dávka 500 mg tohoto léku (dvě injekční stříkačky) podaná dospělé ženě o tělesné hmotnosti 70 kg vede k
expozici 14,3 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi (BAC) asi na 2,mg/100 ml (viz Příloha I zprávy EMA/CHMP/43486/2018).
Pro srovnání, pokud dospělý vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, bude BAC pravděpodobně asi mg/100 ml.

Souběžné podávání s jinými léky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést ke kumulaci
ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky.

Benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje benzylalkohol jako pomocnou látku, který může způsobit alergickou
reakci.

Pediatrická populace

Fulvestrant se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť nebyla stanovena bezpečnost a účinnost
u této skupiny pacientek (viz bod 5.1).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická interakční studie s midazolamem (substrát pro CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje
CYP3A4. Klinické interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor
CYP3A4) neprokázaly žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu.
Pacientkám, kterým je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné
upravovat dávku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Pacientky ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Fulvestrant
Fresenius Kabi a ještě 2 roky po podání poslední dávky.

Těhotenství
Fulvestrant je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po jednorázové
intramuskulární dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3). Dojde-li v průběhu podávání
přípravku Fulvestrant Fresenius Kabi k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném riziku pro
plod a potencionálním riziku potratu.

Kojení
V průběhu léčby fulvestrantem musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje do mateřského
mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do mateřského mléka u lidí. Vzhledem k možnosti
závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby kontraindikováno (viz
bod 4.3).


Fertilita
Účinek fulvestrantu na fertilitu u lidí nebyl studován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fulvestrant nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost pacientek řídit nebo obsluhovat stroje. V
průběhu léčby fulvestrantem však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba při řízení nebo obsluze
strojů předběžné opatrnosti u pacientek, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytl.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie
Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, postmarketingových studií a
spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů o použití fulvestrantu v monoterapii, byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené jaterní enzymy (ALT, AST,
ALP).

V tabulce 1 byly vypočteny následující kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě souhrnné
analýzy bezpečnostních dat ve skupině léčené fulvestrantem 500 mg ve studiích srovnávajících fulvestrant
500 mg a fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004),
FINDER 2 (studie D6997C00006), and NEWEST (studie D6997C00003)], nebo ze samostatné studie
FALCON (studie D699BC00001), která srovnávala fulvestrant 500 mg s anastrozolem 1 mg. Tam, kde se
liší frekvence výskytu ve studii FALCON a v souhrnné analýze bezpečnostních dat, je uvedena nejvyšší
frekvence. Frekvence uvedené v následující tabulce jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích
bez ohledu na hodnocení kauzality ze strany řešitele. Medián trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg
podle souhrnných údajů (zahrnující výše uvedené studie a studii FALCON) byl 6,5 měsíce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů (SOC).
Frekvence jsou definované podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně
časté (≥1/1 000 až <1/100). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence 
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému Časté Snížený počet krevních destičeke
Poruchy imunitního systému Velmi časté Hypersenzitivní reakcee
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexiea
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horkae
Časté Žilní tromboembolismusa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST,
ALP)a
Časté Zvýšená hladina 戀楬楲甀戀楮甀愀 
Méně časté Selhání jate爀c,f, hepatitid愀昀Ⰰ 
Zvýšená hladina 最愀洀愀ⴀ䜀吀昀 
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážk愀攀 
 Velmi časté Bolest kloubů a muskuloskeletální boles琀d 
倀oruchy svalové a kosterní soustavy 愀 
pojivové tkáně 
Časté Bolest zad愀 
Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté Vaginální krvácení攀 

Méně časté Vaginální moniliázaf, leukorheaf
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Asteniea, reakce v místě injekceb
Časté Periferní neuropatiee, ischiase
Méně časté Krvácení v místě aplikacef, hematom
v místě aplikacef, neuralgiec,f
a Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelže přesně určit vliv fulvestrantu vzhledem k probíhajícímu
onemocnění.
b Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom v místě aplikace,
ischias, neuralgii a periferní neuropatii.
c Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro odhad
bodu. Ten je vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientek v hlavních klinických studiích), což odpovídá
kategorii frekvence “méně časté”.
d Zahrnuje: artralgie, méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin
e Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly alespoň
jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka anastrozolu
ve fázi 3 studie FALCON.

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily jako nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální
bolest, byl 65 (31,2 %) a 48 (24,1 %) v rameni s fulvestrantem, resp. s anastrozolem. Z 65 pacientek v
rameni s fulvestrantem hlásilo 40 % (25/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest během
prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné pacientky nehlásily
nežádoucí účinky stupně ≥3 podle CTCAE ani nedošlo ke snížení dávky, přerušení léčby nebo vysazení
léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích
získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 study (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥20 %)
nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem
byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a
zvracení. Nejčastější hlášené nežádoucí účinky (≥2 %) stupně ≥3 byly neutropenie, leukopenie, infekce,
anemie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni fulvestrant + palbociklib a 4,8 měsíce v
rameni fulvestrant + placebo. Medián délky expozice palbociklibu v rameni fulvestrant + palbociklib byl
10,8 měsíce.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (N=517)
Třída orgánových systémů
Frekvence
Preferovaný termína
Fulvestrant + palboci欀lib (n=345) Fulvestrant + placebo  (渀=172) 
Všechny stupně 
n (%) 
Stupeň ≥3
n (%) 
Všechny stupně 
n (%) 
Stupeň ≥3 n
(%)
Infekce a infestace 
Velmi časté
Třída orgánových systémů
Frekvence
Preferovaný termína
Fulvestrant + palboci欀lib (n=345) Fulvestrant + placebo  (渀=172) 
Všechny stupně 
渠(%)
Stupeň ≥3 n
(%)
Všechny stupně 
n (%) 
Stupeň ≥3 n
(%)
Velmi časté

Infekceb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté     
Neutropeni攀c (代)　 ⠀㠴Ⰰㄩ (名)　 ⠀㘹Ⰰ㘩 㘀 ⠳Ⰰ㔩 　 
Leukopeni攀d (日)㜀 ⠀㘰Ⰰ〩 ᆪ(ᄀ) ⠀㌸Ⰰ㌩ 㤀 ⠵Ⰰ(十) ㄀ ⠰Ⰰ㘩 
An攀洀楥攀 ㄰㤀 ⠀㌱Ⰰ㘩 ᆬ ⠀㐀Ⰰ㌩ (名) ⠀㄀㐀Ⰰ〩 㐀 ⠲Ⰰ㌩ 
Trombocytopenie昀 㠸 ⠀(ᄀ)㔀Ⰰ㔩 ㄰ ⠀(ᄀ)Ⰰ㤩 　 　 
Méně časté     
Febrilní neutropenie ㌀ ⠰Ⰰ㤩 ㌀ ⠰Ⰰ㤩 　 　 
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté     
Snížená chuť k jídlu 㘰 ⠀㄀㜀Ⰰ㐩 㐀 ⠱Ⰰ(十) ᄄ ⠀㄰Ⰰ㔩 ㄀ ⠰Ⰰ㘩 
Poruchy nervového systému
Časté     
Dysgeu稀椀攀 (祝) ⠀㜀Ⰰ㠩 　 㘠⠀㌮㔩 　 
Poruchy oka
Časté     
Zvýšené slzení (特) ⠀㜀Ⰰ(十) 　 (ᄀ) ⠱Ⰰ(十) 　 
Rozmazané vidění (名) ⠀㜀Ⰰ〩 　 ㌀ ⠱Ⰰ㜩 　 
Suché oko ᆬ ⠀㐀Ⰰ㌩ 　 ㌀ ⠱Ⰰ㜩 　 
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté     
䔀瀀椀獴愀砀攀 (特) ⠀㜀Ⰰ(十) 　 㐀 ⠲Ⰰ㌩ 　 
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté     
Nau稀攀愀 ᄁ㐀 ⠀㌵Ⰰ㤩 (ᄀ) ⠰Ⰰ㘩 㔳 ⠀㌀　Ⰰ㠩 ㄀ ⠰Ⰰ㘩 
Stomatitida最 ㄰㐀 ⠀㌰Ⰰㄩ ㌀ ⠰Ⰰ㤩 (名) ⠀㄀㐀Ⰰ〩 　 
Průjem 㤴 ⠀(ᄀ)㜀Ⰰ(十) 　 ㌵ ⠀(ᄀ)　Ⰰ㌩ (ᄀ) ⠱Ⰰ(十) 
Zvracení 㜵 ⠀(ᄀ)㄀Ⰰ㜩 (ᄀ) ⠰Ⰰ㘩 (労) ⠀㄀㘀Ⰰ㌩ ㄀ ⠰Ⰰ㘩 
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté     
Alopeci攀 㘷 ⠀㄀㤀Ⰰ㐩 NA ᄀ ⠀㘀Ⰰ㐩 NA 
Vyrážkah 㘳 ⠀㄀㠀Ⰰ㌩ ㌀ ⠰Ⰰ㤩 ㄰ ⠀㔀Ⰰ㠩 　 
Časté     
Suchá kůže (労) ⠀㠀Ⰰㄩ 　 ㌀ ⠱Ⰰ㜩 　 
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté     
�湡癡 ᆬ(ᄀ) ⠀㐴Ⰰㄩ 㤀 ⠲Ⰰ㘩 㔴 ⠀㌀㄀Ⰰ㐩 (ᄀ) ⠱Ⰰ(十) 
Pyrex楥 㐷 ⠀㄀㌀Ⰰ㘩 ㄀ ⠰Ⰰ㌩ ㄰ ⠀㔀Ⰰ㠩 　 
Časté     
Ast攀渀椀攀 (祝) ⠀㜀Ⰰ㠩 ㄀ ⠰Ⰰ㌩ ᆪ ⠀㜀Ⰰ㘩 (ᄀ) ⠱Ⰰ(十) 
Vyšetření
Velmi časté     
Zvýšení AST  㐰 ⠀㄀㄀Ⰰ㘩 ᄀ ⠀㌀Ⰰ(十) ᆪ ⠀㜀Ⰰ㘩 㐀 ⠲Ⰰ㌩ 
Časté     
Zvýšení ALT  ㌰ ⠀㠀Ⰰ㜩 㜀 ⠲Ⰰ〩 ㄰ ⠀㔀Ⰰ㠩 ㄀ ⠰Ⰰ㘩 
ALT=alaninaminotransferáza; AST=aspartátaminotransferáza; N/n=počet pacientek; NA=nelze určit
a Prefererované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: Neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: Leukopenie, snížený počet leukocytů.

e Anemie zahrnuje následující PT: Anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: Trombocytopenie, snížený počet krevních destiček.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět
sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní
vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u 290 (84,%) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoliv stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena neutropenie
stupně 3 a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni s fulvestrantem + placebem
(n=172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně.
V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.

U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody
jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥3 byl dní. V rameni s fulvestrantem a placebem byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant
v kombinaci s palbociklibem.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u lidí. Pokud dojde k předávkování, je na místě
symptomatická léčba předávkování. Studie na zvířatech naznačují, že kromě účinků přímo nebo nepřímo
závislých na antiestrogenním účinku nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné jiné účinky (viz
bod 5.3).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakologické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvestrant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s estradiolem.
Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj. estrogenům
podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací proteinu estrogenového receptoru.
Klinické studie u postmenopauzálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant
významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také
k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenného
účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře
než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilé rakoviny prsu

Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých proběhl relaps na adjuvantní
endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pro pokročilé onemocnění, byla
provedena klinická studie fáze 3. Do studie bylo zařazeno 423 pacientek, u kterých došlo k relapsu nebo
k progresi na léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, u kterých došlo k relapsu nebo progresi
na léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu
v dávce 500 mg (n=362) s fulvestrantem v dávce 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo
přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi
(ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS), Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM
jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární
parametry účinnosti ze studie CONFIRM
Proměnná Druh
odhadu,
srovnání
léčby
)XOYHVWUDQW
 PJ
n=362)
Fulvestrant
250 mg
(n=374)
Srovnání mezi skupinami 
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)  
Hazard ratio 95% CI 䠀潤渀潴愠瀀 
PFS KⴀM 
medián v
měsících;
hazard ratio 

Všechny
pacientky 
6,5 5,5 0,80 0,68; 0,94 0,-AE podskupina (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,-AI podskupina (n=313)愀 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,OSb KⴀM 
medián v
měsících;
hazard 爀愀琀椀漀 

Všechny
pacientky 
26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016c 
-AE podskupina (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038c 
-AI podskupina (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c 
ORRd % 瀀愀挀椀攀渀琀攀欀 s OR,
absolutní
rozdíl v %

Všechny
pacientky 
13,8 14,6 -0,8 -5,8; 6,3
-AE podskupina (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2; 9,3
-AI podskupina (n=205)愀 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8
CBRe % 瀀愀挀椀攀渀琀攀欀 
s OR,
absolutní
rozdíl v %

Všechny
pacientky 
45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3
-AE podskupina (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6
-AI podskupina (n=313)愀 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2
a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny. Výsledky
v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.

c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50%
úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty
s měřitelným onemocněním při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a pacientek ve skupině fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu ≥týdnů.

PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra
prospěšnosti; CB: klinická bezpečnost; OS: celková doba přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval
spolehlivosti; AI: inhibitor aromatázy; AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie fáze s fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým
nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny
hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď
fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí
chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené
zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový
sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87 %)
měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55 %) pacientek mělo na začátku
léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro pokročilé
onemocnění, 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n=208), byl HR 0,592 (95%
CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině pacientek
s viscerálními metastázami (n=254), byl HR 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) pro rameno s fulvestrantem ve
srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na
obrázku 1.


Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent-To-Treat“) ─
FALCON studie
Fulvestrant 500 mg
(n=230)
Anastrozole 1 mg
(n=232)
Přežití bez progrese
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)
PFS hazard ratio (95% CI) a
hodnota p
HR 0,797 (0,637 – 0,999)
p = 0,Medián PFS [měsíce (95%
CI)]
16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)
Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)
OS hazard ratio (95% CI) a
hodnota p
HR 0,875 (0,629 – 1,217)
p = 0,ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)
ORR odds ratio (95% CI) a
p-hodnota
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,Medián trvání odpovědi (měsíce) 20,0 13,
CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)
CBR odds ratio (95% CI) a
hodnota p
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,* (31% úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace
„Intent-To-Treat“) ─ studie FALCON

Doba od randomizace (měsíce)



Počet ohrožených pacientek 
䘀唀䰀㔰　 (社)　 ᄄ㜀 ᄃ㄀ ᆬ　 ᄁ㐀 ᄀ　 㤶 㠱 㘳 㐴 (名) ᄀ (ᄀ) 　 
ANAS1 (社)(ᄀ) ᄅ㐀 ᆭ(ᄀ) ᆪ㤀 ᄁ　 ㄰(ᄀ) 㠴 㘰 㐵 ㌱ (有) ㄰ 　 　 
 
 
Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen
s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k rekurenci onemocnění při nebo po adjuvantní
endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesát sedm procent
(77 %) populace ve studii mělo estrogen pozitivní receptor rakoviny prsu. V těchto studiích byla prokázána
bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s podáváním 1 mg anastrozolu
(inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako
anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma
léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií
prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které
dostávaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že hazard ratio přípravku fulvestrant mg vs. anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95% CI 0,82 -1,10). Výskyt objektivní odpovědi na
fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce
u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Hazard ratio
fulvestrantu 250 mg vs. anastrozol pro dobu přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 -1,19).

Kombinovaná terapie s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrantem 500 mg a placebo
u žen s HR pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení
resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav
/pþED ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - Anastrozol 1 mg (N=232)
Pravděpodobnost PFS
 

menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo)adjuvantním nebo
metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, u kterých došlo k progresi nebo během 12 měsíců od
dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého
onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklibem nebo do ramene
s fulvestrantem a placebem a stratifikovány podle dokumentované citlivosti na předchozí hormonální léčbu,
stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních
metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky
s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním postižením, které byly v krátkodobém horizontu
ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky
(pleurální, perikardiální, peritoneální), plicní lymfangoitidou a více než s 50% postižením jater), nebyly
způsobilé pro vstup do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve.
Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik
v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29,88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bílých, které měli zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální.
Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a
většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než
polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS, 0,60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno
více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST 1.1.
Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení „Independent Central Radiology Review“. Sekundární cílové
parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti,
jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS, výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α=0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS a
klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientek). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant, tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientek palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po
progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny
v tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2 resp. 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti – studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent-To-
Treat“)
Aktualizovaná analýza
(podle údajů z (社). října 2015)
Fulvestrant 愀 palboci欀lib
(渀=347) 
Fulvestrant 愀 placebo
(渀=174) 
Přežití bez progrese 
Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p 0,497 (0,398; 0,620), p <0,Sekundární cílové parametry⨀ 

OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
OR (měřitelné onemocnění) [%
(95% CI)]
33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)

CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39.7 (32.3, 47.3)
Závěrečné údaje celkového přežití (OS)
(podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p† 0,814 (0,644; 1,029), p=0,0429†
CBR=klinická míra prospěšnosti; CI=interval spolehlivosti; n=počet pacientek; OR=objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích
podle RECIST 1.1.
* Není statisticky významné.
†jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na
předchozí terapii podle randomizace.

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace
„Intent- To-Treat“) – studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)























FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo pozorováno
ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími charakteristikami.
Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) a i u postmenopauzálních žen
(HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i u pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]), a
s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u
metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]),
(HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo ≥3 linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28;
1,22]).

Obrázek 3. Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití (populace „Intent-To-Treat“) – studie
PALOMA3 (podle údajů z 13. dubna 2018)

Počet pacientek s rizikem  
pravděpodobnost přežití bez progrese (%)
 
Čas (měsíc) 














FUL= fulvestrant; PAL= palbociklib; PCB= placebo.














Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez
viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studii
PALOMA3 (populace „Intent-To-Treat“)
Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění 
Fulvestrant 愀 
palbociklib
(渀=206) 
Fulvestrant 愠
placebo
(渀=105) 
Fulvestrant 愀 
palbociklib
(渀=141) 
Fulvestrant 愀 
placebo
(渀=69) 
OR [% (95% CI)] 35,0 13,3 13,5 14, (28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0)
TTR*, Medi渀 3,8 5,4 3,7 3,[měsíce (rozmezí)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n=počet pacientek; CI=interval spolehlivosti; OR= objektivní odpověď; TTR=doba do první odpovědi
nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30 Evropské
organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC QLQ-BR23).
Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v rameni
s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě.
Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo k zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve
srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce; HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85];
p<0,001).

Účinky na endometrium po menopauze
Pravděpodobnost celkové doby přežití.

Čas (měsíc) Počet pacientek s rizikem

Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen
(viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po přechodu, léčených 20 μg ethinylestradiolu denně,
prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významné snížené stimulaci endometria
v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle ultrazvukového měření tloušťky
endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro absenci
agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek
s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u postmenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem)
při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvatní léčba po dobu až 16 týdnů
u pacientek s karcinomem prsu léčených buď fulvestrant 500 mg nebo fulvestrant 250 mg nevedla
k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace

Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění
povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem
prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2.).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune Albright Syndromem (MAS). Pediatrické
pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční studie hledala
odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení
rychlostí stárnutí kostí. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly
konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové
bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a
maximálních koncentrací v plazmě (Cmax) je dosaženo po přibližně 5 dnech. Po podání fulvestrantu 500 mg
je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první měsíc po
podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml).
V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém rozmezí s přibližně až
3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po intramuskulárním podání je expozice
v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.


Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss)
přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární.
Fulvestrant je ve velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce o
velmi nízké denzitě (VLDL), nízké denzitě (LDL), a vysoké denzitě (HDL). Nebyly provedeny interakční
studie kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding
globulin, SHBG) nebyla stanovena.

Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity (zahrnují
17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových modelech buď méně účinné nebo

vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z lidských jater a rekombinantních lidských
enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4 cytochromu P450, in vivo se ovšem
zdá, že převládají cesty, které nevyužívají cytochrom P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant
neinhibuje izoenzymy CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký
hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t1/2) po intramuskulární aplikaci se řídí rychlostí
absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly
ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40-127 kg) nebo
rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu farmakokinetiku
fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída A a B). Byla použita vysoká
intramuskulární dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater bylo
2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude
dobře tolerováno. Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída C) nebyly hodnoceny.

Pediatrická populace

V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCune Albright
Syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pacientky byly ve věku až 8 let a byla jim podána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Geometrický průměr
(směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncetrací (Cmin,ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml a (1020) ng*hr/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá se, že minimální ustálené koncentrace fulvetsrantu
u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Referenční léčivý přípravek i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích
s opakovanými dávkami dobře snášeny. Lokální reakce včetně myozitidy a granulomu v místě aplikace
injekce byly připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání
se srovnávací skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými
intramuskulárními dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu
odpovědná za většinu pozorovaných účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další
orgány, citlivé na hormony u obou pohlaví. U některých psů byl po chronickém podávání (12 měsíců)
pozorován zánět arterií zahrnující více různých tkání.

Ve studiích na psech po perorálním a intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární systém
(mírná elevace ST segmentu na EKG (po perorálním podání) a sinusová zástava u jednoho psa (intravenózní
podání). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek (Cmax >15krát) a je
pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při podávání klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles plodnosti samic a

přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po podání
fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a postimplantační ztráta plodů.
U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a 27 presakrálních
obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený výskyt
benigních granulomatózních buněčných nádorů vaječníků u samic potkanů při vysokých dávkách 10 mg na
potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve dvouleté studii
onkogenity (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných stromálních
tumorů vaječníků (benigních i maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro úroveň nulového
účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních potkanů přibližně 1,5krát
vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a myší přibližně 0,8krát vyšší než
očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným
endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat
s cyklickými změnami. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky považovány za relevantní k použití
fulvestrantu u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu.

Hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může ovlivnit negativními účinky vodní
prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ethanol (96%)
Benzylalkohol (E1519)
Benzyl-benzoát
Čištěný ricinový olej

6.2 Inkompatibility

Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny žádné studie kompatibility, nesmí se přípravek mísit s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C).

Teplotní výkyvy mimo rozmezí 2 °C – 8 °C mají být omezeny. To zahrnuje vyloučení uchovávání při
teplotách vyšších než 30 °C a nepřekračující 28denní období při průměrné teplotě uchovávání přípravku do
25 °C (ale vyšší než 2 °C – 8 °C). Po teplotních výkyvech má být přípravek ihned vrácen do režimu
uchovávání za doporučených podmínek (uchovávejte a převážejte při teplotě 2 °C – 8 °C). Teplotní výkyvy
mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní období nesmí být překročeno v průběhu celé 2leté
doby použitelnosti fulvestrantu (viz bod 6.3). Vystavení přípravku teplotám nižším než 2 °C nemá za
následek poškození přípravku za předpokladu, že nebyl uchováván při teplotách nižších než -20 °C.

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Obsah balení:


Jedna předplněná injekční stříkačka z čirého skla třída 1 s polystyrenovým pístem a elastomerovou zátkou
s pevným plastovým ochranným krytem obsahující 5 ml injekčního roztoku fulvestrantu. Přiložena je také
bezpečnostní jehla (BD SafetyGlide) pro připojení k válci injekční stříkačky.

Nebo
Dvě předplněné injekční stříkačky z čirého skla třída 1 s polystyrenovým pístem a elastomerovou zátkou s
pevným plastovým ochranným krytem, z nichž každá obsahuje 5 ml injekčního roztoku fulvestrantu.
Přiloženy jsou také dvě bezpečnostní jehly (BD Safety Glide) pro připojení k válci injekční stříkačky.

Nebo
Šest předplněných injekčních stříkaček z čirého skla třída 1 s polystyrenovým pístem a elastomerovou
zátkou s pevným plastovým ochranným krytem, z nichž každá obsahuje 5 ml injekčního roztoku
fulvestrantu. Přiloženo je také šest bezpečnostních jehel (BD Safety Glide) pro připojení k válci injekční
stříkačky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Instrukce pro podání

Aplikujte injekci v souladu s místními předpisy pro podávání velkoobjemových intramuskulárních injekcí.

POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, je třeba dbát opatrnosti při aplikaci
fulvestrantu v dorzogluteální oblasti (viz bod 4.4).

Upozornění: bezpečností jehlu neautoklávujte (BD SafetyGlide chráněná hypodermická jehla) před
použitím. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou.

Pro každou ze dvou injekčních stříkaček:
- Vyjměte skleněný válec injekční stříkačky z obalu a zkontrolujte, zda není poškozen.
- Sejměte vnější obal bezpečnostní jehly (SafetyGlide).
- Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat na obsah pevných částic a změnu
barvy.
- Držte injekční stříkačku za vroubkovanou část (C) ve vertikální poloze. Druhou rukou uchopte
plastový uzávěr (A) a opatrně jím otáčejte proti směru hodinových ručiček. (viz obrázek 1):



Obrázek
- Sejměte uzávěr (A) tahem kolmo vzhůru. Pro udržení sterility se nedotýkejte hrotu injekční stříkačky
(B) (viz obrázek 2).



Obrázek 2


- Připevněte bezpečnostní jehlu ke koncovce Luer-Lok a otáčejte, až pevně dosedne (viz obrázek 3).
- Zkontrolujte, zda je jehla ke koncovce Luer připevněna předtím, než ji otočíte do vertikální polohy.
- Stáhněte kryt jehly přímým tahem, abyste nepoškodil(a) hrot jehly.
- Přeneste naplněnou injekční stříkačku na místo aplikace.
- Odstraňte pouzdro jehly.
- Vytlačte přebytečný vzduch z injekční stříkačky.

Obrázek


- Podávejte pomalou intramuskulární injekcí (1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu (gluteální oblast).
Pro komfort podání je úkos jehly orientován k rameni páčky (viz obrázek 4).

Obrázek
- Po aplikaci jedním prstem ihned klepněte na rameno páčky, aby se aktivoval ochranný mechanismus
(viz obrázek 5).


UPOZORNĚNÍ: Vždy aktivujte směrem od sebe a jiných lidí. Až zaslechnete cvaknutí, ujistěte se vizuálně,
že hrot jehly je zcela zakrytý.


Obrázek
Likvidace
Předplněné injekční stříkačky jsou určeny pouze k jednorázovému použití.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

34/219/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 10.