KASTEL - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kastel 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Kastel 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Kastel 20 mg/5 mg tvrdé tobolky
Kastel 20 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Kastel 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje rosuvastatinum 10 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum) a ramiprilum 5 mg .

Kastel 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje rosuvastatinum 10 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum) a ramirilum 10 mg.

Kastel 20 mg/5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje rosuvastatinum 20 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum) a ramiprilum 5 mg.

Kastel 20 mg/10 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje rosuvastatinum 20 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum) a ramiprilum 10 mg .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Kastel 10 mg/5 mg tvrdé tobolky:
Neoznačená, samouzavírací tvrdá želatinová tobolka typu Coni Snap velikosti 2 s téměř bíle zabarveným
tělem a cihlově červeným víčkem, naplněná dvěma tabletami. Délka tobolky je asi 18 mm.

Kastel 10 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Neoznačená, samouzavírací tvrdá želatinová tobolka typu Coni Snap velikosti 0 s růžově zabarveným
tělem a cihlově červeným víčkem, naplněná dvěma tabletami. Délka tobolky je asi 21,7 mm.

Kastel 20 mg/5 mg tvrdé tobolky:
Neoznačená, samouzavírací tvrdá želatinová tobolka typu Coni Snap velikosti 0 s téměř bíle zabarveným
tělem a rezavě hnědým víčkem, naplněná dvěma tabletami. Délka tobolky je asi 21,7 mm.

Kastel 20 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Neoznačená, samouzavírací tvrdá želatinová tobolka typu Coni Snap velikosti 0 s růžově zabarveným
tělem a rezavě hnědým víčkem, naplněná dvěma tabletami. Délka tobolky je asi 21,7 mm.





Stránka 2 z

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Kastel je indikován k substituční léčbě dospělých pacientů s esenciální hypertenzí, jejichž
krevní tlak lze odpovídajícím způsobem kontrolovat ramiprilem v takové dávce, jaká je ve fixní
kombinaci, kdy je vedle hypertenze rovněž diagnostikováno jedno z následujících onemocnění:
− primární hypercholesterolemie (typu IIa včetně heterozygotní familiární hypercholesterolemie)
nebo
− smíšená dyslipidémie (typu IIb) nebo
− homozygotní familiární hypercholesterolemie nebo
− u pacientů, u nichž se usuzuje na vysoké riziko první kardiovaskulární příhody, k prevenci velkých
kardiovaskulárních příhod, jako doplněk ke korekci dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená denní dávka je jedna tobolka dané síly.

Přípravek Kastel není vhodný k zahajovací léčbě. Zahájení léčby nebo úprava dávky, pokud jsou potřeba,
se smějí dělat pouze s monokomponentami, přičemž přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly
je možný po nastavení příslušných dávek.

Pacient musí být na standardní cholesterol snižující dietě, jež musí během léčby pokračovat.

Přípravek Kastel není vhodný pro pacienty vyžadující 40mg dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kastel u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, nicméně ohledně dávkování nelze dát žádné
specifické doporučení a přípravek Kastel se u dětí a dospívajících mladších 18 let nedoporučuje.

Starší pacienti
U pacientů ve věku 70 let se doporučuje zahajovací dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Je nutno
zvážit zahajovací dácku 1,25 mg ramiprilu, přičemž následná titrace ramiprilu musí být postupnější,
zvláště u velmi starých a křehkých pacientů.
Přípravek Kastel není vhodný k zahajovací léčbě. Zahájení léčby nebo úprava dávky, pokud jsou potřeba,
se smějí dělat pouze s monokomponentami, přičemž přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly
je možný po nastavení příslušných dávek.

Porucha funkce ledvin
Přípravek Kastel lze podávat pacientům s mírnou až stedně těžkou poruchou funkce ledvin.
Denní dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin musí být založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2).
Rosuvastatin:
− u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná.
Ramipril:
− pokud je clearance kreatininu ≥60 ml/min, je maximální denní dávka ramiprilu 10 mg;
− pokud je clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min, je maximální denní dávka ramiprilu 5 mg.

Tato fixní dávková kombinace není vhodná k zahajovací léčbě. K zahájení léčby nebo k úpravě dávky je
nutno použít monokomponentní přípravky.
Použití přípravku Kastel u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je kontraindikováno (viz body 4.3 a

Stránka 3 z
5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Kastel není vhodný k léčbě pacientů s poruchou funkce jater, protože v takovém případě
maximální denní dávka ramiprilu je 2,5 mg.
Přípravek Kastel je u pacientů s aktivním onemocněním jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Rasa
U asijských subjektů byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz body 4.4 a 5.2). U
pacientů asjského původu je doporučená zahajovací dávka 5 mg rosuvastatinu. Přípravek Kastel není
vhodný k zahajovací léčbě. K zahájení léčby nebo k úpravě dávky je nutno použít monokomponentní
přípravky.

Genetický polymorfismus
Jsou známy specifické typy genetických polymorfismů, které mohou vést ke zvýšené expozici
rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů, o nichž je známo, že takovéto specifické typy polymorfismu mají,
se doporučuje nižší denní dávka přípravku Kastel.

Dávka u pacientů s faktory predisponujícími k myopatii
Doporučená zahajovací dávka u pacientů s faktory predisponujícími k myopatii je 5 mg rosuvastatinu (viz
bod 4.4). Tato fixní dávková kombinace není k zahajovací léčbě vhodná. K zahájení léčby nebo k úpravě
dávky je nutno použít monokomponentní přípravky.

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud se přípravek Kastel podává souběžně s některými léčivými
přípravky, které mohou zvyšovat plasmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto
transportních proteinech (např. cyklosporin a některé inhibitory proteázy včetně kombinací ritonaviru
s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem; viz body 4.4 a 4.5). Kdykoli je to možné, je třeba hledat
alternativní možnosti léčby a, je-li to nezbytné, uvažovat o dočasném vysazení přípravku Kastel.
V případech, kdy je souběžná léčba těmito přípravky s přípravkem Kastel nevyhnutelná, je nutné pečlivě
zvážit poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Kastel je nutno užívat každý den ve stejnou dobu s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Související s rosuvastatinem
− Hypersenzitivita na rosuvastatin.
− Aktivní onemocnění jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových
aminotransferáz a při zvýšení aminotrasnferáz nad trojnásobek horní hranice normy.
− Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min).
− Myopatie.
− Souběžné podávání kombinace sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).
− Současné podávání cyklosporinu.
− Těhotenství a kojení a u žen v plodném věku, které nepoužívají vhodná antikoncepční prostředky
(viz body 4.4 and 4.6).

Související s ramiprilem
− Hypersenzitivita na ramipril nebo na kterýkoli jiný inhibitor ACE (angiotensin konvertujícího

Stránka 4 z
enzymu).
− Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užívání inhibitorů
ACE nebo antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA)).
− Současné užívání se sakubitrilem/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5).
− Extrakorporální léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5).
− Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční
ledvině.
− Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
− Hypotenzní nebo hemodynamicky nestabilní stavy.
− U pacientů s diabetem mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) je
kontraindikováno současné užívání přípravků obsahujících aliskiren (viz body 4.5 a 5.1).

Související s přípravkem Kastel
Všechny kontraindikace podrobně popsané výše, které se týkají monokomponent, rovněž platí pro
přípravek Kastel.
Hypersenzitivita na kteroukoli z pomocných látek uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Související s rosuvastatinem

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce, je
nutné podávání přípravku Kastel okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Kastel rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS, nesmí
se u tohoto pacienta léčba přípravkem Kastel již nikdy znovu zahajovat.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byly podávány vyšší dávky rosuvastatinu, především 40 mg, byla při vyšetření moči
diagnostickými proužky zjištěna proteinurie většinou přechodná nebo intermitentní, hlavně tubulárního
původu. Nebylo prokázáno, že by proteinurie predikovala akutní či progresivní onemocnění ledvin (viz
bod 4.8).

Účinky na kosterní svalstvo
U pacientů léčených rosuvastatinem ve všech dávkách a zejmíéna v dávkách 20 mg byly hlášeny účinky
na kostenrí svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt
rhabdomyolýzy, pokud se v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy používal ezetimib. Není možné
vyloučit farmakodynamickou interakci (viz bod 4.5), přičemž při souběžném použití je třeba opatrnosti.

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Kastel musí být v případě zhoršení
příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení
hodnot kreatinkinázy, které mohou zkreslit interpretaci výsledků. Pokud jsou hodnoty kreatinkinázy na
počátku významně zvýšené (5xULN), je třeba kontrolu v průběhu 5 až 7 dnů zopakovat. Jestliže
opakované měření potvrdí hladiny kreatinkinázy 5xULN, léčba se nesmí zahájit.


Stránka 5 z
Před léčbou
Přípravek Kastel, jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je nutno předepisovat opatrně u pacientů
s predisponujícími faktory k myopatii/rhabdomyolýze. Tyto faktory zahrnují:
− poruchu funkce ledvin
− hypothyreózu
− dědičné poruchy svalů v osobní nebo rodinné anamnéze
− svalovou toxicitu po podání jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů v předchozí
anamnéze
− nadužívání alkoholu
− věk 70 let
− situace, kdy může dojít ke zvýšení plsmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)
− současné užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem, přičemž se doporučuje jejich
klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty kreatinkinázy významně zvýšené (5xULN), léčba se nemá
zahajovat.

Během léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče,
zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a celkovým pocitem nemoci. U těchto pacientů je třeba
stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN),
anebo jsou svalové příznaky závažné a působí problémy během dne (i když jsou hodnoty kreatinkinázy
5xULN), je třeba léčbu ukončit. Pokud příznaky vymizí a hodnoty kreatinkinázy se vrátí k normálu, je
třeba zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem Kastel nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA
reduktázy v nejnižší dávce a pacienta pečlivě sledovat. U asymptomatických pacientů není nutné hladiny
kreatiniknázy pravidelně sledovat. V průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu,
byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM).
IMNM je klinicky charakterizována přetrvávající slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou
sérové kreatinkinázy, jež navzdory vysazení statinů přetrvávají.

V klinických studiích na malém počtu pacientů, jimž se podával rosuvastatin s další léčbou, nebylo
zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval prokázáno. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-
CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou
nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteázy a makrolidovými antibiotiky byl však
pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává
souběžně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se kombinace přípravku Kastel a
gemfibrozilu nedoporučuje. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním přípravku Kastel a
fibrátů nebo niacinu je nutno pečlivě zvážit proti potenciálním rizikům těchto kombinací.

Přípravek Kastel se nesmí podávat souběžně se systémově působícími přípravky s obsahem kyseliny
fusidové nebo do 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých se systémové
podávání kyseliny fusidové považuje za nezbytné, musí být léčba statiny přerušena po celou dobu trvání
léčby kyselinou fusidovou. U pacientů užívajících kombinaci kyseliny fusidové a statinů byly hlášeny
případy rhabdomyolýzy (včetně některých fatálních případů), (viz bod 4.5). Pacienti mají být poučeni, aby
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví příznaky svalové slabosti, bolesti nebo
citlivosti svalů. Terapie statiny může být znovu zahájena sedm dnů po podání poslední dávky kyseliny
fusidové. Ve výjimečných případech, kdy je potřebné dlouhodobé systémové použití kyseliny fusidové,
např. k léčbě závažných infekcí, je třeba současné podávání přípravku Kastel a kyseliny fusidové zvážit
případ od případu a musí probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.

Přípravek Kastel se nesmí podávat pacientům s akutním závažným stavem ukazujícím na myopatii nebo
predisponujícím ke vzniku renálního selhání v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velký

Stránka 6 z
chirurgický zákrok, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované
záchvaty křečí).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba při podávání přípravku Kastel věnovat
zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze
onemocnění jater.

Před začátkem léčby a tři měsíce po jejím nasazení se doporučuje provést jaterní testy. Rosuvastatin se
musí vysadit nebo jeho dávkování snížit, pokud je hladina sérových aminotransferáz vyšší než trojnásobek
horní hranice normálu.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreózou nebo nefrotickým syndromem
je třeba před zahájením léčby rosuvastatinem zaléčit základní onemocnění.

Rasa
Studie farmakokinetiky rosuvastatinu ukazují zvýšení expozice u asijských subjektů v porovnání
s bělochy (viz body 4.2 a 5.2).

Inhibitory proteázy
U subjektů, kterým byl rosuvastatin podáván souběžně s různými inhibitory proteázy v kombinaci
s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Při zahajování a vzestupné
tiraci dávek rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteázy je nutno zvážit jak prospěch ze snížení
lipidů používáním přípravku Kastel u HIV pacientů léčených inhibitory proteázy, tak potenciál ke
zvýšeným plasmatickým koncentracím rosuvastatinu. Souběžné užívání s některými inhibitory proteázy se
nedoporučuje, ledaže by se dávky přípravku Kastel upravily (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění
U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště
při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení
celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje
podezření na intersticiální plicní onemocnění, je třeba léčbu statinem vysadit.

Diabetes mellitus
Některé důkazy ukazují na to, že skupina statinů zvyšuje hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů
s vysokým rizikem onemocnění diabetes mellitus mohou v budoucnosti vyvolávat hyperglykemii, kdy je
vhodné zahájit formální antidiabetickou péči. Snížení vaskulárního rizika statiny však nad tímto rizikem
převažuje, a proto nemá být důvodem k ukončení léčby statiny. Rizikoví pacienti (hladina glukosy
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) mají být sledováni klinicky
i biochemicky podle národních doporučení.

Ve studii JUPITER byla celková četnost onemocnění diabetu mellitus 2,8 % ve skupině léčené
rosuvastatinem a 2,3 % ve skupině léčené placebem, hlavně u pacientů s glukosou nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l.

Související s ramiprilem

Zvláštní populace

Těhotenství
Léčba ACE inhibitory, jako je ramipril, nebo antagonisty angiotensinového receptoru II (AIIRA) nemá být
zahajována v průběhu těhotenství. Není-li pokračující léčba ACE inhibitorem/AIIRA považována za
nezbytnou, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má

Stránka 7 z
ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství léčba inhibitory ACE/AIIRA
má být ihned ukončena, a je-li to vhodné, měla by být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
• Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního
výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku inhibice ACE, především pokud
jsou inhibitor ACE nebo diuretikum jako doprovodná léčba podávány poprvé, nebo při prvním zvýšení
dávky.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
− pacienti se závažnou hypertenzí;
− pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce;
− pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např.
stenóza aortální anebo mitrální chlopně);
− pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční;
− pacienti, kteří mají, nebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika);
− pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem;
− pacienti podstupující velký chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami, které navozují
hypotenzi.

Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přetížení).

• Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální
blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II nebo
aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů angiotenzinu II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

• Přechodné nebo trvalé srdeční selhání po infarktu myokardu

• Pacienti ohrožení při akutní hypotenzi srdeční nebo mozkovou ischemií
Zahajovací fáze léčby vyžaduje zvláštní léařský dohled.

Starší pacienti
Viz bod 4.2.

Chirurgický zákrok
Tam, kde je to možné, se doporučuje jeden den před operací ukončit léčbu inhibitory enzymu
konvertujícího angiotenzin, jako je ramipril.

Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledována funkce
ledvin a popřípadě upravena dávka. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce
ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním

Stránka 8 z
srdce nebo po transplantaci ledviny.

Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Toto riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením respiračních funkcí nebo bez
něj) může být zvýšeno u pacientů užívajících souběžné medikace, které mohou angioedém vyvolat, jako
jsou inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin), (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus),
vildagliptin nebo inhibitory neprilysinu (NEP), (jako je racekadotril). Kombinace ramiprilu se
sakubitrilem/valsartanem je kvůli zvýšenému riziku angioedému kontaindikována (viz body 4.3 a 4.5).

V případě angioedému se přípravek Kastel musí vysadit.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a
může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byl hlášen výskyt intestinálního angioedému (viz
bod 4.8). U těchto pacientů se projevovaly bolesti břicha (s nauzeou nebo se zvracením nebo bez nich).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se
v důsledku inhibice ACE zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné vysazení přípravku
Kastel.

Sledování elektrolytů: hyperkalemie
U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie.
K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (>70 let),
pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitus nebo pacienti užívající draselné soli, draslík šetřící
diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, nebo pacienti s dehydratací, akutní srdeční
dekompenzací a metabolickou acidózou. Pokud se současné užívání výše uvedených přípravků považuje
za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování hodnoty draslíku v séru (viz bod 4.5).

Sledování elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko
rozvoje hyponatremie, se doporučuje pravidelné sledování hladiny sodíku v séru.

Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anémie a rovněž byl hlášen
útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počty bílých krvinek, aby bylo možné odhalit případnou
leukopenii. Častější sledování se doporučuje v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce
ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo
sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz
body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly
Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošské populace v porovnání s ostatními.
Podobně jako další inhibitory ACE může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
černošské populace, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.

Kašel
Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel, který
vymizí po přerušení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy
kašle.

Stránka 9 z

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to znamená, že
je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související s rosuvastatinem

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů, včetně
hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Kastel s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným
plasmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1).

Cyklosporin: souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému
zvýšení hodnot AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz tabulka 1). Přípravek
Kastel je u pacientů léčených cyklosporinem kontraindikován (viz bod 4.3). Souběžné podávání nemělo
vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteázy: i když přesný mechanismus interakce není znám, souběžné podávání inhibitoru
proteázy může silně zvýšit expozici rosuvastatinu (viz tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii se
zdravými dobrovolníky bylo souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou
inhibitorů proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) spojeno s přibližně trojnásobným zvýšením
AUC a sedminásobným zvýšením Cmax rosuvastatinu. O souběžném podávání rosuvastatinu a některých
inhibitorů proteázy je možné uvažovat pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky na základě očekávaného
zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1).

Gemfibrozil a další hypolipidemika: současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke
dvojnásobnému zvýšení Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů ze specifických interakčních studií se žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem
neočekává, nicméně mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a
dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů ( nebo rovno 1 g/den), zvyšují riziko
myopatie při současném podávání s inhibitorem HMG-CoA reduktázy, pravděpodobně proto, že mohou
vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně.

Ezetimib: souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo u pacientů
s hypercholesterolemií k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu (viz body 4.3 a 4.4). Pokud jde o
nežádoucí účinky, nelze vyloučit farmakodynamickou interakci mezi rosuvastatinem a ezetimibem (viz
bod 4.4).

Antacida: souběžné podávání rosuvastatinu a antacidní suspenze obsahující hydroxid hlinitý a hydroxid
hořečnatý vedlo k poklesu plasmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší,
pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce se
nezkoumal.

Erythromycin: souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% snížení AUC a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem,

Stránka 10 z
ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin špatným substrátem těchto
isoenzymů. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem
P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo
ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.

Tikagrelor: tikagrelor může způsobit renální insuficienci a může ovlivnit vylučování rosuvastatinu
ledvinami, což zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. V některých případech vedlo současné podávání
tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k rhabdomyolýze. Při
současném užívání tikagreloru a rosuvastatinu se doporučuje kontrola funkce ledvin a hladiny CPK.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz také tabulka 1 dále): pokud je nutné souběžně
podávat rosuvastatin s jinými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici rosuvastatinu, musí se
dávkování rosuvastatinu upravit. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC)
přibližně 2násobné nebo vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se musí upravit tak, aby pravděpodobná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při
podávání 40 mg rosuvastatinu denně podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20mg dávka
rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka rosuvastatinu s kombinací
ritonavir/atazanavir (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než dvojnásobně, není nutné úvodní dávku
snižovat, nicméně při zvyšování dávky rosuvastatinu nad 20 mg je potřebná opatrnost.

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přírpavků na expozici rosuvastatinu (AUC; podle
klesající velikosti) z publikovaných klinických studií

Dvojnásobné nebo větší než dvojnásobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkovací režim interagujícího
léčiva
Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC rosuvastatinu*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevi
(400 mg-100 mg-100 mg) +
Voxilaprevir (100 mg) jednou
denně 15 dnů
10 mg, jedna dávka 7,4násobný ↑
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg
BID, 6 měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jedna dávka 5,2násobný ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dnů 5 mg, jedna dávka 3,8násobný ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg OD, 8 dnů
10 mg, jedna dávka 3,1násobný ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jedna dávka 2,7násobný ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/Ritonavir 100 mg
OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg, jedna dávka 2,6násobný ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg
OD, 11 dnů
10 mg, jedna dávka 2,3násobný ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir
120 mg OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg
BID, 17 dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑

Stránka 11 z
Klopidogrel 300 mg nasycovací,
následovaná 75 mg po 24 hodinách
20 mg, jedna dávka 2násobný ↑
Méně než dvojnásobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkovací režim interagujícího
léčiva
Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC rosuvastatinu*
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnůí 80 mg, jedna dávka 1,9násobný ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jedna dávka 1,6násobný ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg
BID, 7 dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir
200 mg BID, 11 dnů
10 mg, jedna dávka 1,4násobný ↑
Dronedaron 400 mg BID Není k dispozici 1,4násobný ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jedna dávka 1,4násobný ↑**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný ↑**
Pokles AUC rosuvastatinu
Dávkovací režim interagujícího
léčiva
Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC rosuvastatinu*
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jedna dávka 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jedna dávka 47% ↓
*Data uvedená jako xnásobná změna představují prostý poměr mezi současným podáváním a
rosuvastatinem samotným. Data uvedená jako % změny představují % rozdíl oproti rosuvastatinu
samotnému.
Zvýšení je označeno jako “↑”, pokles jako “↓”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr
AUC = plocha po křivkou, OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně;
QID = čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/kombinace neměly na poměr AUC rosuvastatinu při současném podávání
klinicky významný vliv:
aleglitazar 0,3 mg 7 dnů podávání; fenofibrát 67 mg 7 dnů podávání TID; flukonazol 200 mg 11 dnů
podávání OD; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dnů podávání BID; ketokonazol 200 mg 7 dnů
podávání BID; rifampin 450 mg 7 dnů podávání OD; silymarin 140 mg 5 dnů podávání TID.

Vliv rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K: jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může zahájení léčby či zvýšení
dávky rosuvastatinu pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést k prodloužení protrombinového času (INR). Vysazení léčby nebo
snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné příslušné
monitorování INR.

Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HRT): souběžné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení plasmatických hladin je třeba brát v úvahu při volbě dávek perorálního kontraceptiva. U subjektů
užívajících souběžně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou farmakokinetické údaje

Stránka 12 z
k dispozici, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však
v klinických studiích podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.

Další léčivé přípravky:
Digoxin: na základě údajů získaných z interakčních studií se žádná klinicky významná interakce mezi
rosuvastatinem a digoxinem neočekává.

Kyselina fusidová: interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko
myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové a statinů může
zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou
nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně
několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
léčba rosuvastatinem vysadit. Viz též bod 4.4.

Související s ramiprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II nebo aliskirenu je ve
srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS spojena s vyšší četností nežádoucích účinků, jako je
hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání), (viz body 4.3, 4.4 a
5.1).

Kontraindikované kombinace

Sakubitril/valsartan: současné podávání inhibitorů ACE se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno,
protože zvyšuje riziko angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem se nesmí zahajovat dokud od
poslední dávky sakubitrilu/valsartanu neuplyne 36 hodin. Sakubitril/valsartan se nesmí nasadit, dokud od
poslední dávky ramiprilu neuplyne 36 hodin.

Mimotělní terapie: mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např.
dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou pomocí dextran-sulfátu z důvodu
zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit
použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, draslík šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě
(včetně antagonistů angiotenzinu II, trimethoprimu a ve fixní kombinaci se sulfamethoxazolem, takrolimu,
cyklosporinu): může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje pečlivé sledování hladiny draslíku
v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): je nutno předpokládat potenciaci rizika hypotenze.

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin,),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit
počty krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Stránka 13 z

Soli lithia: inhibitory ACE mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Je
nutno sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulinu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní antiflogistika a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku
ramiprilu. Dále, současné podání inhibitorů ACE a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšenému
riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Inhibitory mTOR nebo inhibitory DPP-IV: u pacientů užívajících souběžné medikace, jako jsou inhibitory
mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo vildagliptin, je možné zvýšení rizika
angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Inhibitory neprilysinu (NEP): při současném podávání inhibitorů ACE a inhibitoru NEP, jako je
racekadotril, bylo hlášeno zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Sakubitril/valsartan: současné podávání inhibitorů ACE se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno,
protože zvyšuje riziko angioedému.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Kastel je v těhotenství a během kojení kontraindikován.
Ženy v plodném věku musí používat vhodná antikoncepční opatření (viz bod 4.3).

Těhotenství
Rosuvastatin:
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné produkty biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy v průběhu těhotenství převažuje nad výhodami
léčby. Studie na zvířatech přinášejí omezené důkazy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Pokud pacientka
během užívání přípravku Kastel otěhotní, je nutné léčbu okamžitě vysadit.

Ramipril:
V prvním trimestru těhotenství se ramipril nedoporučuje (viz bod 4.4), přičemž ve druhém a třetím
trimestru těhotenství je kontraindikován (viz bod 4.3).

Pokud jde o riziko teratogenity po expozici inhibitorům ACE během prvního trimestru těhotenství
epidemiologické důkazy nejsou přesvědčivé, přesto malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud se
pokračování léčby inhibitory ACE nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících
otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro
používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory
okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice inhibitorům ACE/antagonistům receptoru angiotenzinu II (AIIRA) v době druhého
a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná
osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie), (viz bod 5.„Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti“). Dojde-li k expozici inhibitorům ACE od druhého
trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly
inhibitory ACE, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie a
hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).


Stránka 14 z
Kojení
Rosuvastatin:
U potkanů se rosuvastatin do mléka vylučuje. Údaje o vylučování rosuvastatinu do lidského mateřského
mléka u lidí neexistují (viz bod 4.3).

Ramipril:
Protože nejsou dostupné dostačující údaje o podávání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2), ramipril se
během kojení nedoporučuje, přičemž je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený
bezpečnostní profil, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Fertilita
Ohledně fertility nejsou žádné údaje k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. příznaky snížení krevního tlaku, jako je točení hlavy) mohou narušovat
pacientovy schopnosti se soustředit a reagovat, a proto představují rizikové situace tam, kde jsou tyto
schopnosti zvláště důležité (např. při řízení dopravních prostředků nebo při obsluze strojů).
K tomu může dojít obzvláště na začátku léčby nebo při přechodu z jiných léků. Po první dávce nebo
následném zvýšení dávky se doporučuje, aby pacient několk hodin neřídil ani neobsluhoval stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Související s rosuvastatinem

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky pozorované u rosuvastatinu jsou obecně mírné a přechodné. V kontorlovaných
klinických studiích kvůli nežádoucím účinkům účast ukončila méně než 4 % pacentů léčených
rosuvastatinem.

Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, má incidence nežádoucích účinků sklon být závislá na
dávce.

Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu,
resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována
u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg, resp. 20 mg. Při podávání dávky 20 mg
byl zjištěn malý vzestup z negativního nálezu, resp. stopového množství na +. V průběhu pokračující
léčby došlo ve většině případů ke spotánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických
studií a poregistračního sledování příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním
onemocněním ledvin neukázaly.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie, přičemž výsledky klinických studií ukazují,
že její výskyt je nízký.

Účinky na kosterní svalstvo: U pacientů léčených rosuvastatinem byly ve všech dávkách, zvláště pak při
dávkách >20 mg, pozorovány nežádoucí účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie (včetně
myositidy) a vzácně rhabdomyolýza s doprovodným selháním ledvin nebo bez něj.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy; ve většině
případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny kreatinkinázy zvýší
(>5 x ULN), léčbu je nutno vysadit (viz bod 4.4).


Stránka 15 z
Účinky na játra: podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin aminotransferáz; ve většině případů
byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný

U některých statinů byly hlášeny následující nežáducí příhody:
• sexuální dysfunkce.
• výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Související s ramiprilem

Souhrn bezpečnostního profilu
Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících
s hypotenzí.
K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, porucha funkce ledvin nebo jater,
pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza

Tabulkový seznam nežádoucích účinků kombinace

Níže uvedené nežádoucí účinky jsou utříděny podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC).
Četnosti nežádoucích účinků jsou seřazeny po následující zvyklosti: velmi časté (≥1/10); časté (1/100 až
1/10); méně časté (1/1000 až 1/100); vzácné (1/10000 až 1/1000); velmi vzácné (1/10000); není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových
systémů MedDRA Nežádoucí účinky
Četnost
Rosuvastatin Ramipril
Poruchy krve a
lymfatického systému
Eosinofilie − Méně časté
Trombocytopenie Vzácné −
Pokles počtu bílých krvinek (včetně
neutropenie nebo agranulocytózy)
− Vzácné
Pokles počtu červených krvinek − Vzácné
Pokles hemoglobinu − Vzácné
Pokles počtu krevních destiček − Vzácné
Selhání kostní dřeně − Není známo
Pancytopenie − Není známo
Hemolytická anémie − Není známo
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce, včetně
angioedémuVzácné Méně časté
Anafylaktické nebo anafylaktoidní
reakce
− Není známo
Zvýšení antinukleárních protilátek − Není známo
Endokrinní poruchy Diabetes mellitus2 Časté −
Syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH)
− Není známo
Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšení hladiny draslíku v krvi − Časté
Anorexie − Méně časté
Snížení chuti k jídlu − Méně časté
Snížení hladiny sodíku v krvi − Není známo
Psychiatrické poruchy Depresivní nálada − Méně časté
Úzkost − Méně časté
Nervozita − Méně časté
Neklid − Méně časté

Stránka 16 z
Poruchy spánku, včetně somnolence − Méně časté
Poruchy spánku (včetně insomnie a
nočních můr)
Není známo −
Stav zmatenosti − Vzácné
Poruchy pozornosti − Není známo
Deprese Není známo −
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Časté Časté
Točení hlavy Časté Časté
Vertigo − Méně časté
Parestézie − Méně časté
Ageuzie − Méně časté
Dysgeuzie − Méně časté
Třes − Vzácné
Poruchy rovnováhy − Vzácné
Polyneuropatie Velmi vzácné −
Ztráta paměti Velmi vzácné −
Mozková ischémie, včetně
ischemické mozkové příhody a
přechodné ischemické ataky
− Není známo
Zhoršení psychomotorických
dovedností
− Není známo
Pocit pálení − Není známo
Parosmie − Není známo
Periferní neuropatie Není známo −
Myasthenia gravis Není známo
Poruchy oka Poruchy vidění, včetně rozmazaného
vidění
− Méně časté
Konjunktivitida − Vzácné
Oční forma myastenie Není známo
Poruchy ucha a
labyrinhu
Zhoršení sluchu − Vzácné
Tinnitus − Vzácné
Srdeční poruchy Ischémie myokardu, včetně anginy
pectoris nebo infarktu myokardu
− Méně časté
Tachykardie − Méně časté
Arytmie − Méně časté
Palpitace − Méně časté
Periferní edém − Méně časté
Cévní poruchy Hypotenze − Časté
Pokles ortostatického krevního tlaku − Časté
Synkopa − Časté
Zarudnutí − Méně časté
Cévní stenóza − Vzácné
Hypoperfuze − Vzácné
Vaskulitida − Vzácné
Raynaudův fenomén − Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Neproduktivní dráždivý kašel − Časté
Bronchitida − Časté
Sinusitida − Časté
Dušnost Není známo Časté
Bronchospasmus, včetně zhoršení
astmatu
− Méně časté

Stránka 17 z
Ucpaný nos − Méně časté
Kašel Není známo −
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální zánět − Časté
Poruchy trávení − Časté
Průjem Není známo Časté
Zácpa Časté Méně časté
Nauzea Časté Časté
Zvracení − Časté
Bolest břicha Časté −
Nepříjemné pocity v břiše − Časté
Dyspepsie − Časté
Pankreatitida3 Vzácné Méně časté
Zvýšení hladiny pankreatických
enzymů
− Méně časté
Angioedém tenkého střeva − Méně časté
Bolest v horní části břicha, včetně
gastritidy
− Méně časté
Sucho v ústech − Méně časté
Glossitida − Vzácné
Aftózní stomatitida − Není známo
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení jaterních enzymů a/nebo
konjugovaného bilirubinu
− Méně časté
Zvýšení hladiny jaterních
aminotransferáz
Vzácné −
Cholestatická žloutenka − Vzácné
Hepatocelulární poškození − Vzácné
Žloutenka Velmi vzácné −
Hepatitida Velmi vzácné −
Akutní selhání jater − Není známo
Cholestatická nebo cytolytická
hepatitida (smrtelné následky jsou
velmi výjimečné)
− Není známo
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka, zejména makulopapulární − Časté
Vyrážka Méně časté −
Svědění Méně časté Méně časté
Hyperhydróza − Méně časté
Exfoliativní dermatitida − Vzácné
Kopřivka Méně časté Vzácné
Onycholýza − Vzácné
Fotosenzitivní reakce − Velmi vzácné
Toxická epidermální nekrolýza − Není známo
Stevens-Johnsonův syndrom Není známo Není známo
Léková reakce s eosinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)
Není známo −
Erythema multiforme − Není známo
Pemfigus − Není známo
Zhoršení psoriázy − Není známo
Psoriasiformní dermatitida − Není známo
Pemfigoidní nebo lichenoidní
exantém nebo enantém
− Není známo
Alopecie − Není známo

Stránka 18 z
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie Časté Časté
Svalové spasmy − Časté
Myopatie (včetně myositidy) Vzácné −
Rhabdomyolýza Vzácné −
Syndrom podobný lupu Vzácné
Roztržení svalu Vzácné
Artralgie Velmi vzácné Méně časté
Poruchy šlach, někdy komplikované
přetržením
Není známo −
Imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie
Není známo −
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie Velmi vzácné −
Poruchy ledvin, včetně akutního
selhání ledvin
− Méně časté
Zvýšení výdeje moči − Méně časté
Zhoršení stávající proteinurie − Méně časté
Zvýšení hladiny močoviny v krvi − Méně časté
Zvýšení hladiny kreatininu v krvi − Méně časté
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Přechodná erektilní impotence − Méně časté
Snížení libida − Méně časté
Gynekomastie Velmi vzácné Není známo
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Bolesti na hrudi − Časté
Únava − Časté
Pyrexie − Méně časté
Asténie Časté Vzácné
Edém Není známo −
Velmi výjimečně může mít obstrukce dýchacích cest v důsledku angioedému smrtelné následky.
Četnost bude záviset na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (glukosa v krvi nalačno
≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglyceridů, hypertenze v anamnéze).
Případy se smrtelnými následky byly u ACE inhibitorů hlášeny velmi výjimečně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Související s rosuvastatinem
Specifická léčba předávkování neexistuje. Při předávkování se pacient musí léčit symptomaticky a podle
potřeby se musí nasadit podpůrná opatření. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.
Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.

Související s ramiprilem
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním inhibitory ACE může patřit nadměrná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.


Stránka 19 z
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické
stability, včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid).
Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního oběhu obtížně.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lipidy modifikující léčiva, inhibitory HMG CoA reduktázy, jiné kombinace,
ATC kód: C10BX
Mechanismus účinku

Související s rosuvastatinem
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost
konverze 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzymu A na mevalonát, což je prekurzor cholesterolu. Primárním
místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech, čímž snižuje celkový
počet částic VLDL a LDL.

Související s ramiprilem
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje
přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor
bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské)
populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné populace.

Farmakodynamické účinky

Související s rosuvastatinem
Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-
cholesterol.
Rovněž snižuje ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz Tabulka 2). Rosuvastatin
rovněž snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a non-HDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2. Odpověďna dávku u pacientů s primární hypercholesterolemií (typu IIa a IIb)
(upravená střední hodnota procentní změny výchozích hodnot)

Dávka N LDL-C Celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutického účinku je dosaženo do 1 týdne po zahájení léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo

Stránka 20 z
za 2 týdny. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo do 4 týdnů a poté se udrží.

Související s ramiprilem
Antihypertenzní vlastnosti:
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku po perorálním podání se obvykle dosáhne během 3 až 6 hodin.
Antihypertenzní účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Srdeční selhání:
Vedle konvenční terapie pomocí diuretik a případně srdečních glykosidů, bylo prokázáno, že ramipril je
účinný u pacientů s funkčními třídami II až IV NYHA (New-York Heart Association). Léčivá látka měla
přínosné účinky na srdeční hemodynamiku (snížení plnicích tlaků v levé a pravé komoře, snížení
celkového periferního cévního odporu, zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu). Rovněž
snižoval neuroendokrinní aktivaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Související s rosuvastatinem
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií i
bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici a
pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky klinického hodnocení fáze III prokázaly, že rosuvastatin je účinný při léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (střední hodnoty výchozích hodnot LDL-C přibližně
4,8 mmol/l) s ohledem na cíle podle uznávaných pokynů Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS,
1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci rychlé titrace dávky. Všechny dávky
vykazovaly příznivý vliv na lipidové parametry a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na 40 mg
(12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procenta (33 %) pacientů dosáhla směrné
hodnoty EAS pro hladinu LDL C (<3 mmol/l).

V otevřené studii s rychlou titrací dávky byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně 8 pediatrických
pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20-40 mg. V celé
populaci se střední hodnoty hladiny LDL-C snížily o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo
randomizováno celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby
srdeční (definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), se střední
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale se subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media karotidy – CIMT), a to do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně
nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 let.

Stránka 21 z
Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT na 12 místech karotidy ve
srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196; -0,0093; p<0,0001). Změna
oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamné) u rosuvastatinu oproti progresi
+0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p<0,0001) u placeba. Přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením
rizika kardiovaskulárních příhod nebyla dosud prokázána. Populace studovaná ve studii METEOR byla
charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci
pro léčbu rosuvastatinem v dávce 40 mg.

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17802 mužů (≥50 let) a žen (≥60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in Primary
Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně přiřazeni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n=8901), nebo
rosuvastatin 20 mg denně (n=8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem snížila o 45 %
(p<0,001).

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s výchozím rizikovým skóre podle
Framinghamské studie >20 % (1558 pacientů) došlo ve skupině léčené rosuvastatinem ve srovnání
s placebem k významnému snížení kombinovaného kriteria hodnocení, jímž byla kardiovaskulární smrt,
cévní mozková příhoda a infarktu myokardu (p=0,028). Absolutní snížení rizika četnosti příhod na paciento-roků bylo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p=0,193).
V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s výchozím rizikovým skóre podle
Framinghamské studie ≥5 % (9302 pacientů), (extrapolováno tak, aby byli zahrnuti i jedinci starší než
65 let) došlo ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem k významnému snížení kombinovaného
kritéria hodnocení, jímž byla kardiovaskulární smrt, cévní mozková příhoda a infarktu myokardu
(p=0,0003). Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 paciento-roků. Celková mortalita
se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p=0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku nežádoucí příhody. Nejčastějšími
nežádoucími příhodami, které vedly k vysazení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo),
bolesti břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest
(8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad
(7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Související s ramiprilem
Kardiovaskulární prevence/nefroprotekce
Byla provedena preventivní, placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění
(koronární onemocnění srdce v anamnéze, cévní mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév),
anebo s diabetem mellitus a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie,
hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření
cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí
z kardiovaskulárních příčin a z důvodu cévní mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinovaných příhod).

Tabulka 3. Studie HOPE: hlavní výsledky


Stránka 22 z
Ramipril Placebo Relativní riziko
(95% interval
spolehlivosti)
Hodnota p
% %
Všichni pacienti n=4645 n=4652
Primární kombinované příhody 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,Cévní mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,
Sekundární cílové parametry
Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Potřeba revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace kvůli nestabilní
angině 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizace kvůli srdečnímu
selhání 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace související s diabetem 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu 10 mg
k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥55 let (bez omezení
horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním
rizikovým faktorem), s normálním anebo vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% interval
spolehlivosti [3 až 40], p=0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se dvěma
paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu
glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních pacientů (ve věku
18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči >1 a <3 g/24 h) nebo těžkou
proteinurii (≥3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě skupiny pacientů byly
prospektivně stratifikovány.

Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena
kvůli přínosu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za měsíc byla nižší při
užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) oproti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p=0,038. Rozdíl
mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientů ve skupině
s ramiprilem dosáhlo kombinovaného sekundárního kritéria hodnocení, jímž bylo zdvojení výchozí
koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin („end-stage of renal disease“ -
ESRD), (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s placebem to bylo 45,5 %
pacientů (p=0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů
angiotenzinu II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových

Stránka 23 z
orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů angiotenzinu II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny
ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícimi klinickými příznaky
srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dnů po
akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců byla
mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo. To
znamená, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95% interval
spolehlivosti [11-40 %]).

Pediatrická populace

Související s rosuvastatinem
Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie
s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5 mg, 10 mg nebo 20 mg denně nebo
placebo dětem ve věku 10 až 17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první
menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem
podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 až
13 let a přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle
Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, resp. 44,6 %, resp 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5 mg,
resp. 10 mg, resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než
2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech hodnocené léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání
(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n=176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve dvouleté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium
podle Tannera pacientů ve věku od 6 do 9 let (n=64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně
a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n=134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.


Stránka 24 z
Po 24 měsících léčby byla střední hodnota procentuálního snížení LDL-C stanovená metodou nejmenších
čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou -43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Pro
každou věkovou skupinu byla střední hodnota procentuálního snížení LDL-C stanovená metodou
nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C -43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc:
124 mg/dl) ve věkové skupině 6 až<10 let, -45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) ve
věkové skupině 10 až <14 let, a -35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl) ve věkové
skupině 14 až <18 let.

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným středním
hodnotám změn ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních lipidových a
lipoproteinových proměnných: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový
cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve
smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod
4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně oproti placebu byl studován v randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících (ve
věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní 4týdenní
vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, fázi překřížení, která
zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou placebem, a
12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti,
kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v průběhu
celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg oproti placebu bylo pozorováno statisticky významné (p=0,005)
snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení
celkového cholesterolu (20,1 %, p=0,003), nonHDL-C (22,9 %, p=0,003) a apoB (17,1 %, p=0,024)
Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg oproti placebu bylka rovněž pozorována snížení TG, LDL-
C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1. Snížení LDL-C po
týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba přetrvávalo po dobu
12 týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a
nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu
až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii rychlé titrace dávky (viz výše) bylo procento snížení LDL-C
(21 %), celkového cholesterolu (19,2 %) a non-HDL-C (21,0 %) po 6 týdnech léčby 20 mg
rosuvastatinu po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou konzistentní s výše uvednou studií u dětí
a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit ýsledky studií
s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.pro informaci o použití v pediatrii).

Související s ramiprilem
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 244 pediatrických
pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6 až16 let dostávali pacienti buď nízkou,
střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající

Stránka 25 z
rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období
podávání ramiprilu nebylo dosaženo kritéria hodnocení, jímž bylo snížení systolického krevního tlaku, ale
při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu vykázaly u dětí
s potvrzenou hypertenzí významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku u 218 pediatrických pacientů ve věku
6-16 let (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly mírný
rebound, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené
dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg až 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg až 10 mg); vysoká dávka
(5 mg až 20 mg)] v závislosti na hmotnosti. Ramipril u studované pediatrické populace nevykazoval
lineární odpověď na dávku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Související s rosuvastatinem
Absorpce
Maximálních plasmatických koncentrací rosuvastatinu se po perorálním podání dosáhne za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se rozsáhle vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-
C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plasmatické
bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je metabolizován v omezené míře (asi 10 %). Studie metabolizace in vitro využívající lidské
hepatocyty ukazují, že rosuvastatin je špatným substrátem cytochromu P450. Hlavním zúčastněným
isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou
N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání
s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze
z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a
neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Močí se vylučuje přibližně 5 % v nezměněné formě. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se s rostoucí dávkou neprodlužuje. Hodnota geometrického
průměru plasmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných
inhibitorů HMG-CoA reduktázy, zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-
C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita/nelinearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny farmakokinetických parametrů.

Zvláštní populace:

Věk a pohlaví
Věk ani pohlaví nemají na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých klinicky relevantní vliv.

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly ve srovnání s bělochy přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty
AUC a Cmax u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci). Indové mají přibližně

Stránka 26 z
1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice mezi bělochy a černochy neodhalila.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká porucha funkce ledvin nemá na plasmatické koncentrace rosuvastatinu vliv. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plasmatických
koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Plasmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na
hemodialýze byly v porovnání se zdravými dobrovolníky přibližně o 50 % vyšší.

Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a
méně zvýšená expozice rosuvastatinu prokázána. U dvou jedinců s Child-Pughovým skóre 8 a 9 nicméně
byla ve srovnání s jedinci s nižším skóre systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná. U
pacientů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9 žádné zkušenosti neexistují.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují transportní proteiny OATP1B1 a
BCRP. U pacientů s genetickým polymorfismem SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) existuje
riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCGc.421AA je spojen s přibližně 1,7násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému
zvýšení expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická
genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto
polymorfním typům, doporučuje se nižší denní dávka rosuvastatinu.

Související s ramiprilem
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximálních
plasmatických koncentrací ramiprilu se dosáhne v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moči
je rozsah absorpce nejméně 56 %, přičemž absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy
v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním podání
2,5 mg a 5 mg ramiprilu je 45 %.
Maximálních plasmatických koncentrací ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, se dosáhne
až 4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plasmatických koncentrací ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně se dosáhne přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu se váže na sérové proteiny.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou
a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity se vylučují primárně ledvinami.
Pokles plasmatických koncentrací ramiprilátu je vícefázový. Díky své silné saturovatelné vazbě na ACE a
slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých
plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13 až 17 hodin po dávkách 5 až 10 mg a delší po nižších dávkách 1,25 až 2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.


Stránka 27 z
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená, přičemž renální clearance
ramiprilátu je úměrně závislá na clearance kreatininu. To má za následek zvýšené plasmatické
koncentrace ramiprilátu, jež klesají pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plasmatické hladiny ramiprilu jsou u těchto pacientů zvýšené. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od koncentrací pozorovaných u pacientů
s normální funkcí jater.

Kojení
Po jedné perorální dávce ramiprilu nebyla v mateřském mléce zjištěna detekovatelná hladina ramiprilu a
jeho metabolitu. Účinek opakovaných dávek však není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Související s rosuvastatinem
Předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, studiích genotoxicity a
karcinogenníhoi potenciálu žádné zvláštní nebezpečí pro člověka neodhalily. Specifické testy na účinky na
hERG nebyly hodnoceny.
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat při
expozici podobné jako u člověka, zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po
opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic,
pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších
dávkách navíc pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, byla
doprovázena nižším počtem mláďat ve vrhu, nižší hmotností mláďat ve vrhu a sníženým přežíváním
mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u člověka

Související s ramiprilem
Po perorálním podání ramiprilu nebyla akutní toxicita u hlodavců a psů prokázána. Studie zahrnující
chronické perorální podávání byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří druhů byly
zjištěny změny hodnot plasmatických elektrolytů a změny krevního obrazu. V důsledku
farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu u
psů a opic od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani bez škodlivých účinků tolerovali denní dávky
mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den. U velmi mladých potkanů bylo pozorováno při
jedné dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.
Toxikologické reprodukční studie u potkanů, králíků a opiců žádné teratogenní vlastnosti nezjistily.
Fertilita nebyla zhoršená u samic ani u samců potkanů.
Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození
ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo
vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů mutagenní ani genotoxické
vlastnosti ramiprilu nenaznačilo.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tobolky
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa [Mikrokrystalická celulosa (E460), Koloidní bezvodý oxid

Stránka 28 z
křemičitý (E551)]
Magnesium-stearát (E572)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Krospovidon typ B
Hypromelosa
Natrium-stearyl-fumarát
Hydrofobní koloidní oxid křemičitý
Žlutý oxid železitý (E172)

Obal tobolky
Kastel 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), černý oxid železitý
(E172), želatina
Kastel 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), želatina
Kastel 20 mg/5 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172), želatina
Kastel 20 mg/10 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl příprevek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

30, 60, 90 nebo 100 tvrdých tobolek v OPA/Al/PVC//Al blistrech.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38.
1106 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Kastel 10 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/035/20-C

Stránka 29 z
Kastel 10 mg/10 mg tvrdé tobolky: 58/036/20-C
Kastel 20 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/037/20-C
Kastel 20 mg/10 mg tvrdé tobolky: 58/038/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 3.