MEMANTINE GRINDEKS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Memantine Grindeks 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum
8,3 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 166,44 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bílá až téměř bílá bikonvexní podlouhlá potahovaná tableta se zaoblenými konci, uprostřed konkávní
a s půlicí rýhou na obou stranách. Velikost tablety: délka přibližně 12,7 mm, výška 3,7 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Středně těžká a těžká forma Alzheimerovy choroby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence Alzheimerova
typu.
Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který pravidelně sleduje užívání léčivého
přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle aktuálních diagnostických postupů.
Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat, nejlépe během tří měsíců po
zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je třeba i nadále
pravidelně vyhodnocovat podle současných klinických doporučení pro léčbu. Udržovací terapie
memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není terapeutický
účinek patrný, nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení léčby memantinem.

Dávkování

Dospělí

Titrace dávky
Maximální denní dávka je 20 mg. Z důvodu snížení rizika výskytu nežádoucích účinků má být
udržovací dávky dosaženo postupnou vzestupnou titrací denní dávky po 5 mg týdně během prvních
týdnů léčby takto:

Týdny (dny) Dávka
Týden 1 (den 1-7) Polovina 10mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.
Týden 2 (den 8-14) Jedna 10mg potahovaná tableta (10 mg) denně po dobu 7 dnů.
Týden 3 (den 15-21) Jeden a půl 10mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu
dnů.
Od týdne 4 dále Dvě 10mg potahované tablety (20 mg) denně.

Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.

Starší osoby
Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně
(dvě 10mg potahované tablety jednou denně), jak je uvedeno výše.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min) není třeba upravovat
dávku. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min) má
denní dávka být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dnů dobře snášena, může být dle
schématu titrace dávky zvýšena na 20 mg denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 5-29 ml/min) má denní dávka být 10 mg.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není
třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o užívání memantinu u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater. Podávání přípravku Memantine Grindeks se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater.

Pediatrická populace

Kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se použití memantinu u dětí do 18 let nedoporučuje.

Způsob podání
Perorální podání. Přípravek Memantine Grindeks má být podáván jednou denně a má se užívat každý
den ve stejnou dobu. Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou konvulzí nebo u pacientů
s predispozičními faktory pro epilepsii.

Neměla by probíhat současná léčba antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin,
ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém systému jako
memantin, nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS)) tudíž
mohou být častější nebo výraznější (viz bod 4.5).

Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé
sledování pacienta. Tyto faktory zahrnují zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod
z masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.
Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci
močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.

Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu,
nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo nekontrolovanou hypertenzí.
Proto jsou pro tyto pacienty k dispozici pouze omezené údaje a jejich léčba má probíhat za pečlivého
sledování.

Tablety Memantine Grindeks obsahují laktosu (ve formě monohydrátu). Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu mohou nastat tyto
interakce:
• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se
mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek
barbiturátů a antipsychotik se může snížit. Při současném podání memantinu se spasmolytiky,
dantrolenem nebo baklofenem, může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu
dávky.
• Současné užití memantinu a amantadinu není vhodné vzhledem k riziku farmakotoxické
psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro
ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika vztahující se
k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu.
• Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, které
využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou případně
interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.
• Existuje možnost snížené hladiny hydrochlorothiazidu (HCT) v séru, pokud je memantin užíván
společně s HCT nebo s jakoukoli kombinací, která HCT obsahuje.
• V postmarketingových studiích bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty
mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin. Ačkoli
nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se pečlivé sledování protrombinového času nebo
INR u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii.

Ve studiích farmakokinetiky při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům nebyla
prokázána žádná významná interakce memantinu s glyburidem/metforminem nebo donepezilem.

V klinických studiích u mladých zdravých subjektů nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu
na farmakokinetiku galantaminu.

Memantin neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxygenázu s flavinem,
epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody in vitro.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání memantinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech naznačují
možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických nebo mírně vyšších
než těch, kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do lidského mateřského mléka. Ovšem pokud se uváží
lipofilita léčivé látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin nemají
kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řídit motorová
vozidla a obsluhovat stroje. Navíc Memantine Grindeks má mírný nebo středně významný vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje. Proto je potřeba ambulantní pacienty upozornit, aby věnovali
řízení vozidel a ovládání strojů zvýšenou pozornost.

4.8 Nežádoucí účinky

Do klinických studií byli zahrnuti pacienti s lehkou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo
léčeno memantinem a 1595 pacientů užívalo placebo. Celkový výskyt nežádoucích účinků
u memantinu se v porovnání s placebem nelišil, nežádoucí účinky byly obvykle lehké až středně těžké.
Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené memantinem
v porovnání se skupinou užívající placebo, byly závratě (6,3 % v porovnání s 5,6 %), bolest hlavy
(5,2 % v porovnání s 3,9 %), zácpa (4,6 % v porovnání s 2,6 %), somnolence (3,4 % v porovnání
s 2,2 %) a hypertenze (4,1 % v porovnání s 2,8 %).

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA s použitím
následující klasifikace: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky z klinických studí a po uvedení přípravku na trh

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Méně časté Mykotické infekce
Poruchy imunitního systému Časté Léková hypersenzitivita
Psychiatrické poruchy Časté Somnolence
Méně časté Zmatenost, halucinaceNení známo Psychotické reakcePoruchy nervového systému Časté Závratě, poruchy rovnováhy
Méně časté Poruchy chůze
Velmi vzácné Epileptické záchvaty
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy Časté Hypertenze
Méně časté Žilní trombóza/tromboembolismus
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Zácpa
Méně časté Zvracení
Není známo Pankreatitida2
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšené hodnoty jaterních testů
Není známo Hepatitida
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Bolest hlavy
Méně časté Únava

1Halucinace byly pozorovány častěji u pacientů s těžkou formou Alzheimerovy choroby.
2Ojedinělá hlášení po uvedení přípravku na trh.

Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.
Po uvedení přípravku na trh byly tyto účinky u pacientů léčených memantinem hlášeny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním memantinu jsou pouze omezené.

Symptomy
Relativně významná předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) byla spojena s příznaky
jako únava, slabost a/nebo diarea či předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které
nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, pacienti udávali známky ovlivnění CNS (zmatenost, ospalost,
somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo trávicího traktu
(zvracení a diarea).
V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné perorální dávky 2000 mg memantinu
se známkami ovlivnění CNS (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla
poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient přežil bez trvalých následků.
V jiném případě významného předávkování pacient přežil a uzdravil se po podání 400 mg memantinu
perorálně. U pacienta se objevily symptomy ovlivnění funkce CNS jako neklid, psychóza, zrakové
halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí.

Léčba
Léčba je symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Mohou být užity standardní lékařské
postupy k odstranění léčivé látky jako gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného
enterohepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.
Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace CNS, má se pečlivě zvážit symptomatická
léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Ostatní léčiva proti demenci, ATC kód: N06DX
Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech,
přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění v neurodegenerativní demenci.

Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou
afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené excitačně působící hladiny glutamátu, která může vést
k dysfunkci neuronů.

Klinické studie
Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zahrnuto 252 ambulantních
pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre mini mental state
examination (MMSE) před léčbou 3-14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem
ve srovnání s placebem (analýza pozorovaných případů dle Clinician‘s Interview Based Impression of
Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer ́s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living
(ADCSADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002).

Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby
(celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno
403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti
pacientům užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (poslední provedené
sledování, LOCF): Alzheimer ́s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus
(p=0,004). Do jiné monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo
randomizováno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11-23). V prospektivně definované
primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárního
cílového parametru účinnosti.

Metaanalýza pacientů ze 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III (zahrnující studie
monoterapie nebo studie pacientů se stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy) se středně těžkou
až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou <20) prokázala
statisticky významný příznivý účinek memantinu v kognitivní, celkové a funkční oblasti. Pokud
u pacientů bylo zjištěno zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný
účinek memantinu v prevenci zhoršení, jelikož ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát
častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem (21 % v porovnání
s 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100 %. Tmax je mezi 3 a 8 hodinami. Nic
nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.

Distribuce
Při denních dávkách 20 mg se plazmatické koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybují
v rozmezí 70 až 150 ng/ml (0,5-1,0 μmol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání
denních dávek v rozmezí 5 až 30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok
(CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je zhruba 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
V krevním oběhu člověka se nachází přibližně 80 % memantinu v nezměněné formě. Hlavními
metabolity u člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxy-memantinu a nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty.
In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P450.

Ve studii s perorálně podávaným memantinem značeným 14C bylo průměrně 84 % podané dávky
detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.

Eliminace
Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t½
60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot)
170 ml/min/1,73 m² a je částečně dosažena tubulární sekrecí.

V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými
transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit
až 9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí,
např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících
žaludečních pufrů.

Linearita/nelinearita
Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10 až 40 mg.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu
(ki), která je 0,5 μmol v mozkové kůře čelního laloku člověka.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA
neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým
maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické
známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány v dlouhodobých studiích na hlodavcích ani na jiných
živočišných druzích, není znám jejich význam pro klinickou praxi.

Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců
a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií
s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.

U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu
v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi.
Existuje možná souvislost mezi kumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev
byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních)
studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy pro kancerogenitu. Memantin
nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný
nepříznivý vliv na fertlitu. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při expozičních hladinách
stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Potahová soustava Opadry II 33G28707 bílá, složky:
- hypromelosa (E 464)
- oxid titaničitý (E 171)
- monohydrát laktosy
- makrogol - triacetin
Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr obsahující buď 7 nebo 10 tablet.

Velikosti balení:
10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 98, 100 nebo 112 tablet balených v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS GRINDEKS.
Krustpils iela Rīga, LV-Lotyšsko
Tel: +371 Fax: +371 E-mail: grindeks@grindeks.lv


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

06/164/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 4.