MEMIXA - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Memixa 10 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum
8,31 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 0,96 mg sodíku (viz bod 4.4).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.
Bílé podlouhlé bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a dohlížena lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence
Alzheimerova typu.
Dávkování
Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání léčivého
přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle v současné době platných diagnostických
postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat, nejlépe během tří měsíců
po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je třeba i nadále
pravidelně vyhodnocovat podle současných klinických doporučení pro léčbu. Udržovací terapie
memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není terapeutický
účinek patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení léčby memantinem.
Dospělí:
Titrace dávky
Stránka 2 z
Maximální denní dávka je 20 mg. Z důvodů snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se udržovací
dávky dosahuje postupnou vzestupnou titrací denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů
léčby, jak je uvedeno dále.
Týden 1 (den 1-7):
Pacient má užívat polovinu 10mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.
Týden 2 (den 8-14):
Pacient má užívat jednu 10mg potahovanou tabletu (10 mg) denně po dobu 7 dnů.
Týden 3 (den 15-21)
Pacient má užívat jeden a půl 10mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů.

Od týdne 4 dále
Pacient má užívat dvě 10mg potahované tablety (20 mg) denně.

Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.

Starší pacienti: Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let
20 mg denně (dvě 10mg potahované tablety jednou denně), jak je uvedeno výše.

Děti a dospívající: Přípravek Memixa se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let
vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 –
80 ml/min) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) má denní dávka být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem
minimálně týden dobře snášena, může být dle schématu titrace dávky zvýšena na 20 mg denně. U
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 – 29 ml/min) má denní dávka být
10 mg.

Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a
Child-Pugh B) není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o použití memantinu u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater. Podávání přípravku Memixa se u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Memixa se má podávat jednou denně a má se užívat ve stejnou dobu každý den. Potahované
tablety se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s
predispozičními faktory pro epilepsii.
Stránka 3 z
Je třeba se vyvarovat současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou
amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém systému
jako memantin a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS)) by
tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz bod 4.5).
Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé
sledování pacienta. Tyto faktory zahrnují zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z
masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.
Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci
močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.
Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu,
nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo neléčenou hypertenzí. Proto
jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba má probíhat za jejich pečlivého
sledování.
Přípravek Memixa obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku
(23 mg) v jedné tabletě, což je v podstatě "bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu může dojít k následujícím
interakcím:
• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik
se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek
barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii
dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat
úpravu dávky.
• Současnému užití memantinu a amantadinu je třeba se vyvarovat vzhledem k riziku
farmakotoxické psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To
může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována jedna
kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu.
• Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin,
které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou
případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických
hladin.
• Existuje možnost snížení hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván
společně hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid
obsahuje.
• Ze zkušeností po uvedení přípravku na trh bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů
zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících
současně warfarin. Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se u pacientů
současně léčených perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času nebo
INR.
Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům
nebyla prokázána žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu s
glyburidem/metforminem nebo donepezilem.
Stránka 4 z
V klinických studiích u mladých zdravých subjektů nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu
na farmakokinetiku galantaminu.
Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání memantinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických
nebo mírně vyšších, než kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není
známo. Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.
Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé
látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin nemají kojit.
Fertilita
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu na mužskou a ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových
vozidel a omezuje obsluhu strojů. Navíc Memixa má mírný nebo středně významný vliv na schopnost
řídit a obsluhovat stroje, takže ambulantní pacienti musí být upozorněni, aby věnovali řízení vozidel a
obsluze strojů zvýšenou pozornost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profiluDo klinických studií byli zařazeni pacienti s lehkou až těžkou demencí;
z toho 1784 pacientů bylo léčeno memantinem a 1595 pacientů placebem. Celkový výskyt
nežádoucích účinků se nelišil u pacientů užívajících memantin v porovnání s pacienty užívajícími
placebo. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky,
jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené memantinem v porovnání se skupinou s
placebem, byly závratě (6,3 % v porovnání s 5,6 %), bolest hlavy (5,2 % v porovnání s 3,9 %), zácpa
(4,6 % v porovnání s 2,6 %), somnolence (3,4 % v porovnání s 2,2 %) a hypertenze (4,1 % v
porovnání s 2,8 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly získány z klinických studiích s
memantinem a ze zkušeností po jeho uvedení na trh. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd
orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10),
méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky řazeny dle
klesající závažnosti.
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Méně časté Mykotické infekce
Stránka 5 z
Poruchy imunitního systému Časté Léková hypersenzitivita
Psychiatrické poruchy

Časté Somnolence
Méně časté Zmatenost
Méně časté HalucinaceNení známo Psychotické reakcePoruchy nervového systému

Časté Závratě
Časté Poruchy rovnováhy
Méně časté Poruchy chůze
Velmi vzácné Záchvaty
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy

Časté Hypertenze
Méně časté Žilní
trombóza/trombembolismus
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Zácpa
Méně časté Zvracení
Není známo PankreatitidaPoruchy jater a žlučových
cest
Časté Zvýšené hodnoty jaterních
testů
Není známo Hepatitida
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Bolest hlavy
Méně časté Únava
1Halucinace byly pozorovány převážně u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou.
2Ojedinělá hlášení z postmarketingových zkušeností.
Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.
Podle postmarketingových zkušeností byly tyto příhody hlášeny i u pacientů léčených přípravkem
Memixa.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého
přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého
přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 , webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze
omezené.
Známky předávkování: V případě významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů)
se objevily pouze únava, slabost a/nebo průjem či předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití
dávek, které nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevilo ovlivnění centrálního nervového
systému (zmatenost, ospalost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy
chůze) a/nebo trávicího traktu (zvracení a průjem).
V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu se
známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie a
Stránka 6 z
agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient přežil bez
následků.
V případě jiného významného předávkování pacient požil 400 mg memantinu perorálně a uzdravil se
bez následků. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému jako
neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a
bezvědomí.
Léčba: V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Mohou být
užity standardní lékařské postupy k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního
uhlí (přerušení případného enterohepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.
Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), má
být pečlivě zvážena symptomatická léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika. Ostatní léčiva proti demenci, ATC kód: N06DXMechanismus účinku:
Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech,
přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění u neurodegenerativní demenci.
Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou
afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené tonické hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci
neuronů.
Klinická účinnost a bezpečnost: Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo
zahrnuto 252 ambulantních pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby
(celkové skóre Mini Mental State Examination - MMSE před léčbou 3 – 14). Studie prokázala
příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem (analýza pozorovaných případů dle
Clinician ́s Interview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer ́s Disease
Cooperative Study – Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment
Battery (SIB): p=0,002).
Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby
(celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti pacientům
užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (Last Observation Carried Forward,
LOCF): Alzheimer ́s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). Do
jiné monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo
randomizováno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11 – 23). V prospektivně definované
primární analýze nebylo ve 24. Týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárního
cílového parametru účinnosti.
Metaanalýza 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III u pacientů se středně těžkou až
těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky
významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční (přičemž v
Stránka 7 z
metaanalýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů
acetylcholinesterázy). Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky
ukázaly statisticky významný rozdíl účinku; ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát
častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem, který působí
preventivně proti zhoršení (21 % v porovnání s 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. Tmax je 3 až 8 hodin. Nic
nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.
Distribuce: Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu
pohybuje v rozmezí 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání
denních dávek v rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok
(CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je okolo 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na
plazmatické bílkoviny.
Biotransformace: V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě.
Hlavními metabolity u člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6hydroxy-
memantinu a 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu
NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P
450.
Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14C bylo průměrně 84 % podané dávky
detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.
Eliminace: Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním
poločasem t½ 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot)
170 ml/min/1,73 m² a je částečně dosažena tubulární sekrecí.
V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými
transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit o
7- až 9krát (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí,
např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících
žaludečních pufrů.
Linearita: Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah: Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v
CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu (ki), která je 0,5 μmol v mozkové kůře čelního laloku
člověka.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA
neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým
maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické
známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými
živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.
Stránka 8 z
Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a
psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s
memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.
U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v
lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi.
Existuje možná souvislosti mezi akumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev
byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.
Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních)
studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy svědčící pro kancerogenitu.
Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a
neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při
expozičních hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon Magnesium-stearát

Potah tablety:
Hyprolosa
Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Memixa 10 mg potahované tablety jsou baleny v PVC + PCTFE + PVC Al-blistru. K dispozici jsou
balení s 28, 30, 56, 90, 98 a 100 tabletami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Stránka 9 z
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ARDEZ Pharma, spol. s.r.o.
V Borovičkách 252 26 Kosoř
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)
06/272/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 31.7.Datum posledního prodloužení registrace: 25.7.10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 2.