NOVAPIO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Novapio 15 mg tablety
Novapio 30 mg tablety
Novapio 45 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Novapio 15 mg tablety
Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 15 mg (jako pioglitazoni hydrochloridum).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 37,24 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4).

Novapio 30 mg tablety
Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 30 mg (jako pioglitazoni hydrochloridum).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 74,46 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4).

Novapio 45 mg tablety
Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 45 mg (jako pioglitazoni hydrochloridum).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 111,70 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Novapio 15 mg tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, nepotahované tablety o průměru přibližně 5,0 mm s vyrytým
označením „P“ na jedné straně a označením „15“ na druhé straně.

Novapio 30 mg tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché, nepotahované tablety s průměrem přibližně 7,0 mm s vyrytým
označením „PIO“ na jedné straně a označením „30“ na druhé straně.

Novapio 45 mg tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché, nepotahované tablety s průměrem přibližně 8,0 mm s vyrytým
označením „PIO“ na jedné straně a označením „45“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Pioglitazon je indikován jako léčivý přípravek druhé nebo třetí volby k léčbě diabetes mellitus II. typu,
a to níže popsaným způsobem:

v monoterapii
- u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou kompenzací dietou a fyzickou
aktivitou, kterým nelze podávat metformin pro intoleranci nebo kontraindikaci.


v perorální terapii v dvojkombinaci
- s metforminem u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou glykemickou
kontrolou i přes maximální tolerovanou dávkou metforminu v perorální monoterapii
- s derivátem sulfonylurey u dospělých pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou i přes
maximální tolerovanou dávkou derivátu sulfonylurey v perorální monoterapii a to pouze u pacientů,
kterým nelze podávat metformin pro intoleranci nebo kontraindikaci.

v perorální terapii v trojkombinaci
- s metforminem a derivátem sulfonylurey, u dospělých pacientů (především s nadváhou)
s nedostatečnou glykemickou kontrolou při perorální terapii v dvojkombinaci
- Pioglitazon je také indikován v kombinaci s inzulínem u dospělých pacientů s diabetes mellitus
II. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie inzulínem, u kterých není možné použít metformin
z důvodu kontraindikace nebo intolerance (viz bod 4.4).

Po zahájení léčby pioglitazonem má být odpověď pacientů na léčbu posouzena po 3-6 měsících (např.
snížení HbA1c). Pokud u pacientů není dosaženo adekvátní odpovědi, léčba pioglitazonem
má být ukončena. Vzhledem k potenciálnímu riziku při dlouhodobé léčbě má být trvání
dosaženého přínosu léčby potvrzováno při následných běžných kontrolách (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčbu pioglitazonem lze zahájit úvodní dávkou 15 mg nebo 30 mg jednou denně. Dávka může být
postupně zvyšována až na 45 mg jednou denně.

V kombinaci s inzulínem je možné podávat dosavadní dávky inzulínu i po zahájení léčby
pioglitazonem. V případě hypoglykémie je třeba snížit dávku inzulínu.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Lékaři mají zahájit léčbu s co nejnižší
možnou dávkou a zvyšovat tuto dávku postupně, zejména pokud je pioglitazon podáván v kombinaci s
inzulínem (viz bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 4 ml/ min) není úprava dávky nutná (viz
bod 5.2). O použití pioglitazonu u dialyzovaných pacientů nejsou žádné údaje, proto se pioglitazon
nesmí u těchto pacientů používat.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se pioglitazon nesmí používat (viz bod 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Novapiou u dětí a mladistvých do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání
Tablety pioglitazonu se užívají perorálně jednou denně nezávisle na jídle. Tablety mají být
polknuty a zapity sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

Pioglitazon je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- se srdečním selháním nebo anamnézou srdečního selhání (NYHA funkční třída I až IV)
- s poruchou funkce jater
- s diabetickou ketoacidózou
- s probíhající nebo prodělanou rakovinou močového měchýře
- s nevyšetřenou makroskopickou hematurií

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Retence tekutin a srdeční selhání
Pioglitazon může vyvolat retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního
selhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhávání (např.
předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo u starších
pacientů) by lékaři měli zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou a její zvyšování by mělo být postupné.

U pacientů by měly být sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy,
obzvlášť pokud mají sníženou srdeční rezervu. Z postmarketingového období byly hlášeny případy
srdečního selhání u pacientů léčených pioglitazonem v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se
selháním srdce v anamnéze. Pokud je pioglitazon podáván společně s inzulínem, měly by být u
pacientů sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy. Vzhledem
k tomu, že oba léky, inzulín a pioglitazon, mohou způsobovat retenci tekutin, může jejich současné
užívání zvyšovat riziko edémů. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy periferního edému a
srdečního selhání u pacientů užívajících souběžně pioglitazon a nesteroidní antirevmatika včetně
selektivních inhibitorů COX-2.V případě zhoršení srdečních funkcí je třeba léčbu pioglitazonem
přerušit.

U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus II. typu a pre-existujícím makrovaskulárním
onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby. K
existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl až po dobu 3,5 let přidán pioglitazon nebo
placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla
ke zvýšení mortality ve studii.

Starší pacienti
Pouze s opatrností by mělo být zváženo současné podání pioglitazonu s inzulínem u starších pacientů,
protože tato kombinace zvyšuje riziko vážného srdečního selhání.

Před zahájením léčby a v jejím průběhu by u starších pacientů měl být vzhledem k rizikům
souvisejícím s věkem (zvláště rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) pečlivě
zvážen přínos a rizika léčby.

Rakovina močového měchýře
Případy karcinomu močového měchýře byly zjištěny v metaanalýze kontrolovaných klinických
hodnocení častěji s pioglitazonem (19 případů z 12 506 pacientů, 0,15 %) než v kontrolních skupinách
(7 případů z 10 212 pacientů, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, P=0,029).

Po vyloučení pacientů, u kterých byla expozice studijnímu přípravku kratší než 1 rok v okamžiku
diagnózy karcinomu močového měchýře, bylo 7 případů (0,06 %) ve skupině pioglitazonu a 2 případy
(0,02 %) v kontrolní skupině. Epidemiologické studie také naznačily malé zvýšení rizika karcinomu
močového měchýře u diabetických pacientů léčených pioglitazonem, přestože ne ve všech studiích
bylo zjištěno statisticky významné zvýšené riziko.

Před zahájením léčby pioglitazonem by měly být posouzeny rizikové faktory pro vznik rakoviny
močového měchýře (rizika včetně věku, kouření v anamnéze, expozice některým profesním nebo
chemoterapeutickým látkám, např. cyklofosfamid nebo předchozí ozařování v pánevní oblasti).
Před zahájením léčby pioglitazonem by měla být vyšetřena případná makroskopická hematurie.
Pacienti by měli být poučeni, že by měli okamžitě hlásit svému lékaři makroskopickou hematurii nebo
jiné symptomy jako dysurii nebo náhlé nucení na močení, které se objeví během léčby.


Sledování jaterních funkcí
Při postmarketingovém sledování byly vzácně hlášeny poruchy funkce jater (viz bod 4.8). Proto se
u pacientů léčených pioglitazonem doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů. Kontrola jaterních
transamináz by měla být provedena u všech pacientů před zahájením léčby. Léčbu pioglitazonem není
možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních transamináz (ALT > 2,5násobek horní
hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby pioglitazonem je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů v pravidelných
intervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby ke zvýšení hodnot ALT
na trojnásobek horní hranice, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat. Pokud je i nadále
hodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba pioglitazonem přerušena. Při výskytu
příznaků onemocnění jater, jako jsou např. nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolesti břicha, únava,
nechutenství a/nebo tmavá moč, musí být jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat
v léčbě pioglitazonem, by mělo být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky
laboratorních testů. Objeví-li se žloutenka, musí být léčba léčivým přípravkem přerušena.

Zvýšení tělesné hmotnosti
V klinických studiích bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti v závislosti na dávce, které může být
způsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencí tekutin. V některých případech
může být zvýšení hmotnosti symptomem srdečního selhání, a proto by měla být hmotnost pečlivě
kontrolována. Součástí léčby cukrovky je i dieta. Pacienti mají být poučeni o nutnosti dodržovat dietu
s kontrolovaným přísunem kalorií.

Hematologie
V průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení průměrného hemoglobinu (relativní snížení o
%) a hematokritu (relativní snížení o 4,1 %) v souhlase s hemodilucí. Podobné změny byly
pozorovány u metforminu (relativní snížení hemoglobinu o 3-4 % a hematokritu o 3,6-4,1 %) a v
menším rozsahu i u derivátu sulfonylurey a inzulínu (relativní snížení hemoglobinu o 1-2 % a
hematokritu o 1-3,2 %) při srovnávacích studiích s pioglitazonem.

Hypoglykemie
Jako důsledek zvýšené senzitivity k inzulínu může být u pacientů užívajících pioglitazon
v dvojkombinaci nebo trojkombinaci s derivátem sulfonylurey nebo v dvojkombinaci s inzulínem
přítomno vyšší riziko hypoglykemie související s dávkou léků. Může být nezbytná redukce dávky
derivátu sulfonylurey nebo inzulínu.

Oční poruchy
Při léčbě thiazolidindiony, včetně pioglitazonu, byly v rámci postmarketingového sledování hlášeny
případy nového vzniku, případně zhoršení diabetického makulárního edému se snížením zrakové
ostrosti. Mnozí z těchto pacientů hlásili současný výskyt periferních otoků. Není jasné, zda existuje
přímá souvislost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, předepisující lékaři by si však měli být
vědomi možnosti vzniku makulárního edému, pokud pacienti udávají poruchy zrakové ostrosti.

V těchto případech by měla být zvážena příslušná oftalmologická péče.

Ostatní
Zvýšený výskyt zlomenin u žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích
účinků z randomizovaných, kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií, které zahrnovaly
8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.

Zlomeniny byly pozorovány u 2,6 % žen léčených pioglitazonem ve srovnání s 1,7 % žen léčených
komparátorem. Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených
pioglitazonem (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem
oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika
zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.

V 3,5leté studii kardiovaskulárního rizika PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 pacientek
léčených pioglitazonem (5,1 %, 1 fraktura na 100 pacientoroků) ve srovnání s 23 pacientkami se
zlomeninami z 905 pacientek léčených komparátorem (2,5 %, 0,5 fraktur na 100 pacientoroků). U
mužů léčených pioglitazonem nebylo pozorováno zvýšení četnosti výskytu zlomenin (1,7 %) oproti
komparátoru (2,1 %).

Některé epidemiologické studie naznačily podobně zvýšené riziko fraktur u mužů i žen.

Riziko zlomenin má být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě pacientů pioglitazonem (viz bod 4.8).
V důsledku zvýšeného účinku inzulínu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientek
se syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Měly by si toho být vědomy
a přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem musí být přerušena (viz bod 4.6).
Pioglitazon by měl být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů
(např. gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladná
kontrola glykémie. Měla by být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí nebo změna
antidiabetické léčby (viz bod 4.5).

Tablety přípravku Novapio obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon neovlivňuje významně farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Nezdá se, že by současné podání
pioglitazonu a derivátu sulfonylurey ovlivnilo její farmakokinetiku. Ve studiích u lidí nebyla zjištěna
indukce hlavních indukovatelných podtypů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.
V in vitro studiích nebyla zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se
žádné interakce s léky, které jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce,
cyklosporin, blokátory vápníkového kanálu a inhibitory HMGCoA reduktázy.

Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem má za následek trojnásobné zvýšení AUC
pioglitazonu. Vzhledem k možnému zvýšení výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dávkou může
být zapotřebí snížit dávku pioglitazonu, pokud je podáván současně s gemfibrozilem. Je zapotřebí
důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4). Současné podávání pioglitazonu s rifampicinem (induktor
cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC pioglitazonu o 54 %. Pokud je podáván
pioglitazon společně s rifampicinem, může být zapotřebí zvýšení dávky pioglitazonu. Je zapotřebí
důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O bezpečnosti pioglitazonu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Ve studiích
na zvířatech bylo pozorováno omezení růstu plodu, což lze přisuzovat snížení hyperinzulinémie
u matky a zvýšení inzulínové rezistence v těhotenství, čímž je snížena dostupnost metabolických
substrátů potřebných pro růst plodu. Relevance tohoto mechanizmu u lidí není známa, proto se
pioglitazon v těhotenství nesmí podávat.

Kojení
Bylo zjištěno, že se pioglitazon vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se vylučuje
do mateřského mléka u lidí. Z tohoto důvodu se pioglitazon nesmí kojícím ženám podávat.

Fertilita
Studie fertility na zvířatech neukázaly žádný vliv na oplodnění nebo index fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Novapio nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat
stroje. Přesto pacienti, u nichž se objeví poruchy zraku, by měli řídit a obsluhovat stroje s opatrností.

4.8 Nežádoucí účinky

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Následuje výčet nežádoucích účinků s pravděpodobným nebo alespoň možným vztahem k léčbě, které
se vyskytly častěji než u placeba (>0,5 %) a které nebyly ojedinělé u pacientů užívajících pioglitazon
ve dvojitě zaslepených klinických studiích (řazeno v souhlase s MedDRA podle orgánových systémů
a absolutní frekvence). Frekvence nežádoucích účinků je definována: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až ˂1/10); méně časté (≥1/1000 až ˂ 1/100); vzácné (≥1/10000 až ˂ 1/1000); velmi
vzácné (˂ 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu a klesající závažnosti.


Nežádoucí účinky Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě pioglitazonem
v léčebných režimech


Mono-
therapie
Léčba v kombinaci


metformin

sulfo-
nylurea

metformin
a sulfo-
nylurea

insulin
Infekce a infestace
infekce horních cest
dýchacích
časté časté časté časté časté
bronchitis časté
sinusitis méně časté méně časté méně časté méně časté méně časté
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)

rakovina močového
měchýře
méně časté méně časté méně časté méně časté méně časté
Poruchy krve a
lymfatického systému

anémie časté
Poruchy imunitního
systému

hypersenzitivita a
alergické reakcenení známo není známo není známo není známo není známo
Poruchy metabiolismu
a výživy

hypoglykémie méně
časté
velmi časté časté
zvýšená chuť k jídlu mén
ě
časté

Poruchy nervového
systému

hypestézie časté časté časté časté časté
bolest hlavy časté méně časté
závrať časté
nespavost méně časté méně časté méně časté méně časté méně časté
Poruchy oka
Poruchy zraku2 časté časté méně časté
makulární edém není známo není známo není známo není známo není známo
Poruchy ucha a
labyrintu

vertigo méně časté
Srdeční poruchy
Srdeční selhání3 časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy

dyspnoea časté
Gastrointestinální
poruchy

flatulence méně časté časté
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

potivost méně časté
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně

zlomeniny kostí4 časté časté časté časté časté
bolesti kloubů časté časté časté
bolesti v zádech časté
Poruchy ledvin a
močových cest

hematurie časté
glykosurie méně časté
proteinurie méně časté
Poruchy
reprodukčního systému
a prsu

poruchy erekce časté
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace

edém5 velmi časté
únava méně časté
Vyšetření
zvýšení tělesné
hmotnosti6 časté časté časté časté časté
zvýšení hladiny
kreatininfosfokinázy v
krvi
časté
zvýšení
laktátdehydrogenázy
méně časté
zvýšení
alaninaminotransferázy není známo není známo není známo není známo není známo


Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených pioglitazonem hlášeny hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnovaly anafylaxi, angioedém a kopřivku.
Poruchy zraku se vyskytovaly především v počátku léčby a souvisely s přechodnými změnami
turgoru a indexu lomu oční čočky při změnách hladin krevního cukru, jak bývá patrno u léčby jinými
antidiabetiky.
V kontrolovaných klinických studiích byl výskyt srdečního selhání stejný u pioglitazonu jako
ve skupinách léčených metforminem, sulfonylureou stejně jako při podávání placeba, ale byl vyšší při
kombinační léčbě s inzulínem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným makrovaskulárním
onemocněním byl výskyt vážného srdečního selhání po přidání pioglitazonu k dosavadní terapii
zahrnující inzulín vyšší o 1,6 % oproti placebu. Nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality
ve studii. V této studii bylo u pacientů, kteří dostávali pioglitazon a inzulín, pozorováno vyšší procento
pacientů se srdečním selháním ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty pod 65 let věku (9,7 % ve
srovnání s 4,0 %). U pacientů na inzulínu bez pioglitazonu byla incidence srdečního selhání 8,2 % ve
věku ≥ 65 let ve srovnání s 4,0 % u pacientů pod 65 let. Srdeční selhání bylo hlášeno při
marketingovém podávání pioglitazonu a častěji však v případech podávání v kombinaci s inzulínem
nebo u pacientů s anamnézou srdečního selhání.
Byla provedena souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v randomizovaných,
dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které zahrnovaly
8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.
Byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6 %) ve srovnání
s komparátorem (1,7 %). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených
pioglitazonem (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).
V 3,5leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %) pacientek léčených pioglitazonem
ve srovnání se zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %) pacientek léčených komparátorem. U mužů léčených
pioglitazonem (1,7 %) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1 %). Po
uvedení přípravku na trh byly hlášeny zlomeniny kostí jak u mužů, tak u žen (viz bod 4.4).
Otoky se vyskytly u 6-9 % pacientů léčených pioglitazonem v kontrolovaných klinických studiích
v průběhu jednoho roku. Výskyt otoků ve srovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformin) činil
2-5 %. Otoky byly mírné až středně závažné a obvykle nevyžadovaly ukončení léčby.
V aktivních srovnávacích kontrolovaných studiích bylo u pacientů s monoterapií pioglitazonem
průměrné zvýšení tělesné hmotnosti 2-3 kg za rok, podobně jako v aktivní srovnávací skupině
léčených sulfonylureou. V kombinačních studiích pioglitazonu podávaného s metforminem činilo
průměrné zvýšení 1,5 kg za rok a v kombinaci se sulfonylureou 2,8 kg. Ve srovnávacích studiích při
přidání sulfonylurey k metforminu se tělesná hmotnost zvýšila za rok průměrně o 1,3 kg a při přidání
metforminu k sulfonyluree byl průměrný pokles tělesné hmotnosti 1,0 kg.
V klinických studiích s pioglitazonem byl výskyt více než trojnásobného zvýšení ALT nad horní
hranici normy stejný jako u placeba, ale menší než ve srovnávacích skupinách u metforminu
a sulfonylurey. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při podávání pioglitazonu snížily. Při
postmarketingovém sledování se vzácně objevilo zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulární
dysfunkce. Velmi vzácně byly pozorovány i fatální případy, vztah k pioglitazonu však nebyl potvrzen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pacienti v klinických studiích užívali pioglitazon v dávkách vyšších, než je doporučená maximální
dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po čtyři dny a poté 180 mg/den
po sedm dní bez jakýchkoli příznaků.
Při kombinované léčbě se sulfonylureou nebo inzulínem může dojít k hypoglykémii. V případě
předávkování je třeba provést podpůrná opatření a zahájit symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky na léčbu Diabetes Mellitus, léky snižující hladinu glukózy v krvi
vyjma inzulínu; ATC kód: A10BG03.

Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že
pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor
aktivovaný proliferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater,
tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy
v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

U pacientů s diabetes mellitus II.typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykémie
nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno
i po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost
HbA1c≥ 8,0 % po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie
srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliclazidem.Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-
Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliclazidem. Po dvou
letech byla kontrola glykémie (definovaná jako HbA1c˂ 8,0 %) udržena u 69 % pacientů léčených
pioglitazonem ve srovnání s 50 % pacientů léčených gliclazidem. Ve dvouleté studii srovnávající
kombinované podávání metforminu společně s pioglitazonem nebo gliclazidem, byla kontrola
glykémie, měřené jako průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná
v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání
s gliclazidem.

V placebem kontrolované studii byli pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie po tříměsíční
optimalizaci léčby inzulínem po dobu 12 měsíců randomizováni do skupiny s podáváním pioglitazonu
nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA1c o 0,45 % ve srovnání s
pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině s pioglitazonem došlo také k redukci dávky inzulínu.
Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk stejně jako
zvýšení citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání
tohoto účinku.

V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr
albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.
Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18týdenní studii
u diabetiků II. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti,
přičemž množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku
vzrostl. Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti
na inzulín. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové
plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a
malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu.

Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky
pioglitazon redukoval celkové plazmatické hladiny triglycedridů a volných mastných kyselin a
zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon nezvýšil statisticky
významně hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metforminu a gliclazidu bylo pozorováno její snížení.
Ve 20týdenní studii pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů nalačno, tak zlepšil postprandiální
hypertriglyceridemii svým účinkem na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované
v játrech. Tyto účinky byly nezávislé na účinku pioglitazonu na glykémii a byly statisticky významně
odlišné od účinků glibenclamidu.

V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních
výsledků léčby bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus II. typu a preexistujícím významným
makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k existující
antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 let. Průměrný věk studijního souboru byl
62 let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem
v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl
alespoň jeden z následujících nálezů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční
intervence nebo bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo
obstruktivní onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala předchozí srdeční
infarkt a přibližně 20% pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru
byla přítomna nejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (95%)
užívaly kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II antagonisty,
blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární endpoint, který zahrnoval mortalitu z jakéhokoli
důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom, závažnou amputaci
nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že nejsou
žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním pioglitazonu. Nicméně došlo
ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení
mortality z důvodu srdečního selhávání.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s pioglitazonem u
všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu II (informace o použití u dětí viz bod
4.2.).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatická koncentrace
nezměněného pioglitazonu je obyčejně dosažena 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylo
zjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace závislé na velikosti dávky. Rovnovážný stav je
dosažen po 4-7 dnech podávání léku. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích
metabolitů. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu je
vyšší než 80 %.

Distribuce
Odhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg.
Pioglitazon a všechny jeho aktivní metabolity se výrazně vážou na plazmatické bílkoviny (> 99 %).

Biotransformace
Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických
methylénových skupin, k čemuž dochází převážně na cytochromu P450 2C8, i když se těchto procesů
mohou menší měrou zúčastňovat i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní
(M-II, M-III a M-IV). Vezmeme-li do úvahy aktivitu, koncentrace a vazbu na plazmatické bílkoviny,
pioglitazon a metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější než
pioglitazon, zatímco relativní účinek M-II je minimální.
V in vitro studiích nebylo zjištěno, že by pioglitazon inhiboval některý podtyp cytochromu P450.
U člověka nebyla dokázána indukce hlavních indukovatelných izoenzymů cytochromu P450, 1A,
2C8/9 a 3A4.

V interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku
nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Současné podávání
pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor
cytochromu P450 2C8) má za následek zvýšení, resp. snížení plazmatické koncentrace pioglitazonu
(viz bod 4.5).

Eliminace
Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachyceno
ve stolici (55 %) a menší množství v moči (45 %). U zvířat je možno stanovit v moči a stolici pouze
malé množství nezměněného pioglitazonu. U člověka je průměrná hodnota poločasu eliminace
nezměněného pioglitazonu 5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16-23 hodin.

Starší osoby
U osob ve věku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v rovnovážném stavu podobná
farmakokinetice u mladších osob.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů než
osoby s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po orálním
podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného (nevázaného)
pioglitazonu.

Pacienti s poruchou funkce jater
Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu.
Z tohoto důvodu je vlastní clearance snížena zároveň s vyšším podílem volné frakce pioglitazonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích bylo po opakovaném podávání pioglitazonu myším, potkanům, psům
a opicím pravidelně pozorováno zvýšení objemu plazmy spojené s hemodilucí, anémií a reverzibilní
excentrickou hypertrofií srdce. Kromě toho bylo zjištěno zmnožení tukové tkáně a zvýšení infiltrace.
Tyto nálezy byly pozorovány u všech druhů při plazmatických koncentracích čtyřnásobných a nižších
než při dávkách léku v klinické praxi. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno omezení růstu plodu,
které je možno přičíst účinku pioglitazonu na snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulínové
rezistence v těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růst
plodu.

V početných in vitro a in vivo studiích zkoumajících genotoxický potenciál se tato vlastnost
u pioglitazonu nepotvrdila. U potkanů dostávajících pioglitazon až po dobu 2 let byl pozorován
zvýšený výskyt hyperplazie (samci i samice) a nádorů (samci) močového měchýře.
Tvorba a výskyt močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií byla stanovena jako
mechanický základ pro pozorovanou tumorigenní odpověď potkaních samců.

24měsíční studie těchto mechanických příčin u potkaních samců prokázala, že podávání pioglitazonu
vede ke zvýšené incidenci hyperplastických změn v močovém měchýři. Okyselení dietou výskyt
nádorů významně snižovalo, avšak neeliminovalo jejich výskyt. Výskyt mikrokrystalů zhoršil
hyperplastickou odpověď, ale nebyl považován za primární příčinu hypeplastických změn. Vliv na
lidský organismus, vzhledem k tumorigenní odpovědi u potkaních samců, nelze vyloučit.

U myší obou pohlaví nebyl zaznamenán výskyt nádorů při podávání pioglitazonu. Hyperplazie
močového měchýře nebyla zjištěna u psů ani opic, kterým byl podáván pioglitazon po dobu
až 12 měsíců.

Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) vedla léčba dalšími dvěma
thiazolidindiony ke zvýšenému výskytu nádorů v tlustém střevě. Význam tohoto nálezu není znám.

Posouzení rizika pro životní prostředí (Environmental Risk Assessment, ERA)
Nepředpokládá se žádný vliv na životní prostředí způsobený klinickým použitím pioglitazonu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Vápenatá sůl karmelózy
Hyprolóza
Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistr, balení po 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 a 196 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novatin Limited
230, Second Floor
Eucharistic Congress Road
Mosta, MST Malta

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Novapio 15 mg tablety: 18/134/17-C
Novapio 30 mg tablety: 18/135/17-C
Novapio 45 mg tablety: 18/136/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29.5.
Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.3.