OXALIPLATINA MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oxaliplatina Mylan 5 mg/ml prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Injekční lahvička 50 mg: jedna 30 ml injekční lahvička obsahuje oxaliplatinum 50 mg k rekonstituci v
10 ml rozpouštědla.

Injekční lahvička 100 mg: jedna 50 ml injekční lahvička obsahuje oxaliplatinum 100 mg k rekonstituci
ve 20 ml rozpouštědla.

Jeden ml rekonstutiovaného roztoku obsahuje oxaliplatinum 5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.
Bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Oxaliplatina je v kombinaci s 5-fluoruracilem a kyselinou folinovou indikována k:
• adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva stupně III (Dukes C) po kompletní resekci
primárního tumoru;
• k léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva.

4.2 Dávkování a způsob podání

Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se znalostí
používaných léčivých přípravků, v podmínkách, které zaručují neporušenost léčivého přípravku,
ochranu prostředí i osob, které s léčivým přípravkem manipulují, v souladu s předpisy nemocnice. To
vyžaduje prostor vymezený k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst a pít (viz bod
6.6).

Dávkování
POUZE PRO DOSPĚLÉ

Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m2 intravenózně, opakovaně každé 2 týdny
ve 12 cyklech (6 měsíců).
Doporučená dávka oxaliplatiny v léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva je 85 mg/mintravenózně, opakovaně každé 2 týdny do progrese onemocnění nebo do doby než dojde
k nepřijatelným projevům toxicity.

Uvedenou dávku je nutno upravit podle individuální snášenlivosti (viz bod 4.4).
Oxaliplatina má být vždy podávána před fluorpyrimidiny, tj. 5-fluoruracilem (5-FU).

Oxaliplatina se podává formou 2 až 6 hodin trvající intravenózní infuze ve 250 až 500 ml 5% roztoku
glukózy (50 mg/ml) k dosažení koncentrace 0,2 mg/ml až 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml je nejvyšší koncentrace
používaná v klinické praxi pro dávku oxaliplatiny 85 mg/m2.

Oxaliplatina se používá především v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) podávaným v kontinuální
infuzi. Při dvoutýdenním léčebném schématu se kombinuje bolus a kontinuální infuze 5-fluoruracilu (FU).

Zvláštní skupiny pacientů:

Porucha funkce ledvin:
Oxaliplatina nesmí být podávána u pacientů s těžkou poruchou ledvin (viz body 4.3 a 5.2).
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin je doporučená dávka oxaliplatiny 85 mg/m2 (viz
body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater:
Ve studii fáze I, která zahrnovala pacienty s různými úrovněmi poruchy funkce jater, bylo zjištěno, že
frekvence a závažnost poruch jater a žlučových cest je ve vztahu k postupujícímu onemocnění a zhoršení
jaterních testů při počátečním vyšetření.

Během klinického sledování nebyla u pacientů s abnormálními jaterními funkčními testy provedena
žádná specifická úprava dávkování.

Starší pacienti:
Při podávání oxaliplatiny samostatně nebo v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) osobám starším 65 let
nebylo pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity. Proto není nutné u těchto osob speciálně upravovat
dávkování.

Pediatrická populace:

Neexistují žádné relevantní údaje o použití oxaliplatiny u dětí. Účinnost samotné oxaliplatiny u solidních
nádorů u dětí nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Způsob podání
Oxaliplatina se podává formou intravenózní infuze.
Její podávání nevyžaduje hyperhydrataci.
Oxaliplatina se musí podávat formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu
až 6 hodin naředěná ve 250 - 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) na koncentraci ne menší než 0,mg/ml. Infuze oxaliplatiny musí vždy předcházet podání 5-fluoruracilu (5-FU).
V případě extravazace léčivého přípravku musí být podání okamžitě přerušeno.


Návod k použití:
Oxaliplatina musí být před použitím rozpuštěna a dále naředěna. K rozpuštění a k dalšímu ředění
zmrazeného prášku se doporučuje používat pouze 5 % roztok glukózy (50mg/ml) (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů, kteří:
• mají v anamnéze hypersenzitivitu na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.• kojí
• mají myelosupresi zjištěnou před začátkem prvního cyklu léčby, tj. při počtu neutrofilů <2x109/l
a/nebo počtu destiček <100x109/l
• mají periferní senzorickou neuropatii s funkčním poškozením před začátkem prvního cyklu
léčby
• mají těžkou poruchu funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min) (viz bod 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Oxaliplatinu lze podávat jen na specializovaném onkologickém oddělení a pod dohledem zkušeného
onkologa.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je třeba pěčlivě monitorovat nežádoucí
účinky a v případě toxicity upravit dávku (viz bod 5.2).

Hypersenzitivní reakce
Zvláštní dohled má být zajištěn u pacientů s anamnézou alergických projevů na jiné produkty obsahující
platinu. V případě anafylaktických projevů má být infuze okamžitě přerušena a zahájena odpovídající
symptomatická léčba. Opakované podání oxaliplatiny je u těchto pacientů kontraindikováno. Zkřížené
reakce, někdy fatální, byly hlášeny u všech sloučenin platiny.

V případě extravazace oxaliplatiny musí být infuze okamžitě ukončena a nasazena běžná symptomatická
lokální léčba.

Neurologické projevy
Neurologická toxicita oxaliplatiny má být pečlivě sledována, zvláště pak v případě kombinované léčby
s dalšími léčivými přípravky vykazujícími neurologickou toxicitu. Před každým podáním a pravidelně
po podání má být pacient neurologicky vyšetřen.

Pokud se u pacienta objeví akutní laryngofaryngeální dysestézie (viz bod 4.8) během 2 hodinové infuze
nebo do několika hodin po jejím ukončení, podávají se následující dávky oxaliplatiny formou
hodinové infuze.

Periferní neuropatie
Pokud se objeví neurologické symptomy (parestezie, dysestezie), jsou doporučeny následující úpravy
dávek oxaliplatiny, závislé jak na trvání, tak na závažnosti neurologických příznaků:

• pokud symptomy přetrvávají déle než 7 dnů a jsou obtěžující, má být následující dávka snížena
z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího onemocnění) nebo na 75 mg/m2 (adjuvantní léčba);
• v případě parestézií bez funkčního poškození přetrvávajících až do dalšího léčebného cyklu má
být následující dávka snížena z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího onemocnění) nebo na mg/m2 (adjuvantní léčba);
• pokud přetrvávají parestezie s funkčními poruchami do následujícího cyklu, léčba má být
přerušena;
• pokud se symptomy zmírní po přerušení léčby, lze zvážit její obnovení.

Pacienti mají být informováni o možnosti přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po
ukončení léčby. Lokalizované mírné parestezie nebo parestezie, které mohou interferovat s funkčními
aktivitami, mohou přetrvávat i tři roky po ukončení adjuvantní léčby.

Zadní reverzibilní leukoencefalopatický syndrom (RPLS)
Případy zadního reverzibilního leukoencefalopatického syndromu (RPLS, rovněž známý pod zkratkou
PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) byly hlášeny u pacientů používajících
oxaliplatinu v kombinované chemoterapii. RPLS je vzácný, reverzibilní, rychle se vyvíjející
neurologický stav, který může zahrnovat záchvaty, vysoký krevní tlak, bolesti hlavy, zmatenost, slepotu
a další zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza RPLS je založena na potvrzení
vyšetřením mozku, nejlépe MRI (magnetickou rezonancí).

Nauzea, zvracení, průjem, dehydratace a hematologické změny
Toxické účinky oxaliplatiny na zažívací trakt, které se projeví nauzeou nebo zvracením, opodstatňují
preventivní a/nebo terapeutické podání antiemetické léčby (viz bod 4.8).

Zejména při podávání oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5-FU) může těžký průjem/zvracení způsobit
dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalemii, metabolickou acidózu a poruchu funkce
ledvin.

V souvislosti s léčbou oxaliplatinou byly hlášeny případy intestinální ischemie včetně případů s
fatálními následky. V případě vzniku intestinální ischemie je třeba léčbu oxaliplatinou přerušit a zahájit
vhodná opatření (viz bod 4.8).

Projevy hematologické toxicity (počet neutrofilů < 1,5x109/l nebo destiček < 50x109/l) jsou důvodem k
odložení následujícího terapeutického cyklu až do zlepšení krevního obrazu k přijatelným hodnotám.
Kompletní krevní obraz včetně diferenciálu bílých krvinek mál být vyšetřen na počátku léčby a dále
před každým cyklem. Myelosupresivní účinek přípravku se může sčítat s účinkem souběžně podávané
chemoterapie. Pacienti s těžkou a persistentní myelosupresí mají vysoké riziko komplikací spojených
s infekcí. Sepse, neuropenická sepse a septický šok byly hlášeny u pacientů léčených oxaliplatinou a
zahrnující fatální případy (viz bod 4.8). Pokud se některé z těchto případů vyskytnou, podávání
oxalipaltiny musí být přerušeno.
Pacienti mají být přiměřeně informováni o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy a
neutropenie po podání oxaliplatiny a 5-fluoruracilu (5-FU), aby mohli okamžitě kontaktovat svého
ošetřujícího lékaře kvůli vhodné léčbě.
Pokud se mukozitida/stomatitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, další léčba má být odložena, dokud
nedojde k uzdravení mukozitidy/stomatitidy na stupeň 1 nebo menší a/nebo dokud počet neutrofilů není
≥ 1,5x109/l.


Pokud se podává oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) (spolu s kyselinou folinovou (FA)
či bez), mají se provádět obvyklé úpravy dávky 5-fluoruracilu (5-FU) podle jeho toxických účinků.

V případě průjmu 4. stupně, neutropenie 3. - 4. stupně (počet neutrofilů <1x109/l), febrilní neutropenie
(horečka nejasného původu bez klinicky nebo mikrobiálně dokumentované infekce s absolutním počtem
neutrofilů  1x109/l, jednorázově naměřená teplota  38,3 °C nebo déle než hodinu přetrvávající teplota
≥ 38 °C) nebo trombocytopenie 3. - 4. stupně (počet trombocytů < 50x109/l) má být dávka oxaliplatiny
snížena z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího onemocnění) nebo na 75 mg/m2 (adjuvantní léčba), za
současného obvyklého snížení dávky 5-FU.

Plicní poruchy
V případě nevysvětlených respiračních symptomů jako např. neproduktivního kašle, dušnosti, plicních
chrůpků nebo radiologicky zjištěných plicních infiltrátů má být podávání oxaliplatiny přerušeno, dokud
následná plicní vyšetření nevyloučí intersticiální onemocnění plic (viz bod 4.8).

Poruchy krve
Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je život ohrožující nežádoucí účinek (četnost výskytu není
známa). Podávání oxaliplatiny musí být přerušeno při jakýchkoli známkách mikroangiopatické
hemolytické anémie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií,
zvýšení sérového bilirubinu, sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání
může být nevratné i po ukončení léčby a může být nutná dialýza.

V souvislosti s léčbou oxaliplatinou byly hlášeny případy diseminované intravaskulární koagulace
(DIC) včetně případů s fatálními následky. V případě výskytu DIC má být léčba oxaliplatinou přerušena
a má být zahájena odpovídající léčba (viz bod 4.8). U pacientů s onemocněním spojeným s DIC, jako
jsou infekce, sepse atd., je nutná opatrnost.

Prodloužení QT intervalu
Prodloužení QT může vést ke zvýšenému riziku ventrikulárních arytmií včetně Torsade de Pointes, které
mohou být fatální (viz bod 4.8). QT interval má být před a po podání oxaliplatiny pravidelně a pečlivě
sledován. U pacientů s anamnézou nebo predispozicí k prodloužení QT intervalu, pacientů užívajích
léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, a u pacientů s poruchami elektrolytové
rovnováhy, jako je hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnezemie, je třeba opatrnosti. V případě,
že dojde k prodloužení QT intervalu, má být léčba oxaliplatinou přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Rhabdomyolýza
U pacientů léčených oxaliplatinou byly hlášeny případy rhabdomyolýzy, včetně případů s fatálními
následky. V případě výskytu bolesti svalů a otoku, v kombinaci se slabostí, horečkou nebo tmavší močí,
má být léčba oxaliplatinou přerušena. Pokud je rhabdomyolýza potvrzena, je třeba přijmout vhodná
opatření. Jsou-li současně s oxaliplatinou podávány léčivé přípravky nesoucí riziko rhabdomyolýzy,
doporučuje se zvýšená opatrnost (viz body 4.5 a 4.8).

Gastrointestinální ulcerace/ gastrointestinální krvácení a perforace gastrointestinálního vředu
Léčba oxaliplatinou může způsobit vznik gastrointestinálního vředu a potenciální komplikace, jako je
gastrointestinální krvácení a perforace vředu, které mohou být fatální. V případě vzniku
gastrointestinálního vředu je třeba léčbu oxaliplatinou přerušit a přijmout vhodná opatření. (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

V případě abnormálních výsledků jaterních testů nebo portální hypertenze, která zjevně nevzniká
v důsledku metastáz v játrech, mají být vzaty v úvahu velmi vzácné případy jaterních cévních poruch
vyvolaných přípravkem.

Imunosupresivní účinky/zvýšená náchylnost k infekcím
Podání živých nebo živých atenuovaných vakcín pacientům, kteří jsou imunokompromitovaní
v důsledku léčby chemoterapeutiky, může vést k závažným nebo fatálním infekcím. U pacientů
léčených oxaliplatinou je třeba se vyhnout vakcinaci živými vakcínami. Mohou se použít usmrcené nebo
inaktivované vakcíny, odpověď na tyto vakcíny však může být snížena.

Těhotenství
Používání během těhotenství viz bod 4.6.

Fertilita
V preklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Pacientům-mužům
léčeným oxaliplatinou se proto nedoporučuje počít dítě během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby. Před
léčbou je doporučeno zajímat se o možnost konzervace spermií, protože oxaliplatina může mít
antifertilní efekt, který může být nevratný.

Ženy nemají během léčby oxaliplatinou otěhotnět a mají používat spolehlivou antikoncepci (viz
bod 4.6).

Je-li oxaliplatina podána intraperitoneálně, může se objevit peritoneální krvácení (podání off-label).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kterým byla podána jednotlivá dávka 85 mg/m2 oxaliplatiny okamžitě před podáním
5- fluoruacilu (5-FU), nebyla pozorována žádná změna účinku 5-fluoruracilu (5-FU) na organismus.

In vitro nebylo pozorováno signifikantní vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické proteiny těmito
látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný.

Doporučuje se dbát opatrnosti v případě, že je oxaliplatina podávána v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky, které jsou známé tím, že způsobují prodloužení intervalu QT. Pokud dojde ke kombinaci s
těmito léčivými přípravky, má být QT interval pečlivě sledován (viz bod 4.4). Je třeba opatrnost, pokud
je oxaliplatina podávána společně s dalšími léčivými přípravky, které jsou známy tím, že souvisí se
vznikem rabdomyolýzy (viz bod 4.4).

U pacientů léčených oxaliplatinou je třeba se vyhnout vakcinaci živými nebo živými atenuovanými
vakcínami (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti přípravku při jeho podávání v
průběhu těhotenství. Ve studiích se zvířaty byla zaznamenána reprodukční toxicita. Není proto
doporučeno používat oxaliplatinu během těhotenství; ženy, které mohou otěhotnět, mají používat
antikoncepci.

Podávání oxaliplatiny lze zvážit pouze po zhodnocení poměru prospěch/riziko pro plod a se souhlasem
pacientky.

Během léčby a 4 měsíce po jejím vysazení musí ženy užívat spolehlivou antikoncepci.

Kojení
Nebylo sledováno, zda dochází k vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka. Oxaliplatina je proto
po dobu kojení kontraindikována.

Fertilita
Oxaliplatina může mít antifertilní účinky (viz bod 4.4).

Kvůli potenciálním genotoxickým efektům oxaliplatiny musí být v průběhu léčby a po ukončení léčby
po dobu 4 měsíců u žen a 6 měsíců u mužů přijata vhodná opatření k zabránění početí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zabývající se ovlivněním řízení a obsluhy strojů nebyly provedeny. Nicméně léčba oxaliplatinou
může zvýšit riziko závratí, nauzey a zvracení. Ostatní neurologické symptomy, které ovlivňují chůzi a
rovnováhu, mohou méně závažně nebo mírně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Poruchy zraku, zejména přechodná ztráta zraku (reverzibilní po ukončení terapie), může ovlivnit
schopnost pacientů řídit a obsluhovat stroje. Proto mají být pacienti upozorněni na potenciální vliv
těchto stavů na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastější nežádoucí reakce oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou
(FA) byly gastrointestinální (průjem, nauzea, zvracení a mukozitida), hematologické (neutropenie,
trombocytopenie) a neurologické (akutní periferní senzorická neuropatie a periferní senzorická
neuropatie po kumulativní dávce). Celkově byly tyto reakce častější a závažnější u oxaliplatiny a
kombinace s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou než u kombinace s 5-fluoruracilem (5-FU)
nebo kyselinou folinovou samostatně.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Četnost hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vychází z klinických studií léčby
metastazujícího onemocnění a adjuvantní léčby (zahrnuto 416 a 1108 pacientů v rameni oxaliplatina +
5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA)) a z postmarketingových zkušeností.

Četnosti v této tabulce jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
< 1/10); méně časté (≥ 1/1000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10000, < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Bližší údaje jsou shrnuty v tabulce.


Třída orgánového
systému podle
MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné
Infekce a infestace* Infekce Rinitida
Infekce horních
cest dýchacích
Neutropenická
sepse
Sepse+
Poruchy krve a
lymfatického
systému*
Anemie
Neutropenie
Trombocytopenie
Leukopenie
Lymfopenie
Febrilní
neutropenie
Imunoalergická
trombocytopenie
Hemolytická anemie
Poruchy imunitního
systému*
Alergie/alergická
reakce++

Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Hyperglykemie
Hypokalemie
Hypenatremie
Dehydratace
Hypokalcemie
Metabolická
acidóza

Psychiatrické
poruchy
Deprese
Insomnie
Nervozita
Poruchy nervového
systému*
Periferní senzorická
neuropatie
Senzorické poruchy
Dysgeusie
Bolest hlavy
Závratě
Motorická neuritida
Meningismus
Dysartrie
Zadní reverzibilní
leukoencefalopatický
syndrom (RPLS
nebo PRES) (viz bod
4.4.)
Poruchy oka Konjunktivitida
Poruchy zraku
Přechodné snížení
zrakové ostrosti
Poruchy zrakového
pole
Neuritida optiku
Přechodná ztráta
zraku, která se po
skončení léčby
upraví
Poruchy ucha a
labyrintu
Ototoxicita Hluchota

Cévní poruchy Krvácení
Zrudnutí
Hluboká žilní
trombóza
Hypertenze

Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy*
Dušnost
Kašel
Epistaxe
Škytavka
Plicní embolie
Intersticiální plicní
onemocnění, někdy
fatální
Plicní fibróza**
Gastrointestinální
poruchy*
Nauzea
Průjem
Zvracení
Stomatitida/
mukositida
Bolest břicha
Zácpa
Dyspepsie
Gastroezofageální
reflux
Rektální krvácení
Gastrointestinální
krvácení
Ileus
Intestinální
obstrukce
Kolitida vč. průjmu
způsobeného
infekcí Clostridium
difficile
Pankreatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Poškození kůže
Alopecie
Olupování kůže (tj.
Syndrom ruka-
noha)
Erytematózní
vyrážka
Vyrážka
Hyperhidróza
Poškození nehtů

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad Artralgie
Bolest kostí

Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Dysurie
Abnormální
frekvence močení

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava
Horečka+++
Astenie
Bolest
Reakce v místě
vpichu++++


Vyšetření Zvýšení hladiny
jaterních enzymů
Zvýšení hladiny
alkalické fosfatázy
v krvi
Zvýšení hladiny
bilirubinu v krvi
Zvýšení hladiny
laktát
dehydrogenázy v
krvi
Zvýšení hmotnosti
(v rámci adjuvantní
léčby)
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Snížení tělesné
hmotnosti (v
případě metastáz)

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Pád
* Viz podrobný odstavec níže.
** Viz bod 4.4.
+ Včetně fatálních následků
++ Velmi časté alergie/alergické reakce, ke kterým dochází v průběhu infuze, jsou v některých
případech fatální. Časté alergické reakce zahrnující kožní vyrážku, zejména kopřivku, zánět spojivek a
rýmu. Časté anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce včetně bronchospasmu, angioedému, hypotenze,
pocitů bolesti na hrudi a anafylaktického šoku. Hodiny nebo dokonce dny po podání infuze
s oxaliplatinou byla také hlášena opožděná hypersensitivita.
+++ Velmi častá horečka, třesavka (třes), buď infekčního původu (s febrilní neutropenií nebo bez ní)
nebo izolovaná horečka pravděpodobně imunologického mechanismu.
++++ Byly hlášeny reakce v místě vpichu zahrnující lokální bolestivost, začervenání, otok a trombózu.
Extravazace může také vyvolat lokální bolest a zánět, které mohou být závažné a mohou vést ke
komplikacím včetně nekrózy, zvláště když je infuze oxaliplatiny podána do periferní žíly (viz bod 4.4.).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému

Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti
Oxaliplatina a 5-FU/FA
85 mg/m2 každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
onemocnění
Adjuvantní léčba
Všechny
stupně
St. 3 St. 4 Všechny
stupně
St. 3 St. Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,Trombocytopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,Febrilní neutropenie 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,


Vzácné ( 1/10 000,  1/1 000)
Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), včetně případů s fatálními následky (viz bod 4.4).

Postmarketingové sledování – četnost výskytu: není známo
Hemolyticko-uremický syndrom
Autoimunitní pancytopenie
Pancytopenie
Sekundární leukémie

Infekce a infestace
Výskyt u pacientů (%)
Oxaliplatina a 5-FU/FA
85 mg/m2 každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
onemocnění
Všechny stupně
Adjuvantní léčba
Všechny stupně
Sepse (zahrnující sepsi a
neuropenickou sepsi)
1.5 1.
Postmarketingové sledování – četnost výskytu: není známo
Septický šok, zahrnující případy s fatálními následky.

Poruchy imunitního systému
Výskyt alergických reakcí u pacientů (%) dle stupně závažnosti
Oxaliplatina a 5-FU/FA
85 mg/m2 každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
karcinomu tlustého střeva
Adjuvantní léčba
Celkově St. 3 St. 4 Celkově St. 3 St. Alergické reakce/alergie 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,
Poruchy nervového systému
Neurologická toxicita je v případě oxaliplatiny toxicita limitující dávku. Zahrnuje senzorickou periferní
neuropatii charakterizovanou dysestézií a/nebo parestézií v končetinách, které mohou být spojeny s
křečemi, často vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95 % léčených pacientů. Délka
trvání těchto symptomů, které obvykle vymizí v období mezi jednotlivými terapeutickými cykly, se
prodlužuje s počtem cyklů.

Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou důvodem, v závislosti na trvání symptomů, pro úpravu
dávky nebo dokonce k přerušení léčby (viz bod 4.4).

Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je pravděpodobně důsledkem senzorického
poškození. Riziko výskytu trvalých obtíží při kumulativní dávce přibližně 850 mg/m2 (tj.
10 cyklů) je přibližně 10 % a 20 % při kumulativní dávce 1 020 mg/m2 (tj. 12 cyklů).
Ve většině případů se příznaky neurologické toxicity zlepší nebo zcela vymizí po přerušení léčby. Při
adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva nemělo 6 měsíců po ukončení léčby 87 % pacientů žádné
příznaky nebo se u nich vyskytly mírné příznaky. Po tříletém sledování vykazovaly přibližně 3 %
pacientů buď přetrvávající lokalizované parestezie mírné intenzity (2,3%) nebo parestezie, které mohou

interferovat s funkčními aktivitami (0,5 %).
Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Obecně se začínají objevovat během
několika hodin po podání přípravku a často se vyskytují při působení chladu. Obvykle se projevují jako
přechodná parestezie, dysestézie a hypoestézie. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestézie se
objevuje u 1 – 2 % pacientů a je charakterizován subjektivními pocity poruchy polykání a
dyspnoí/pocitem dušení, bez objektivního výskytu respirační tísně (žádná cyanóza nebo hypoxie) nebo
laryngospasmu nebo bronchospasmu (žádný stridor, sípání). Ačkoli byla v těchto případech podávána
antihistaminika a bronchodilatancia, tyto příznaky jsou rychle reverzibilní dokonce při absenci jakékoli
léčby. Prodloužení doby infuze pomáhá redukovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4).
Příležitostně byly pozorovány jiné příznaky, zahrnující křeče čelisti/křeče svalů/ mimovolní svalové
kontrakce/svalové záškuby/myoklonus, abnormální koordinaci pohybů/abnormální chůzi/
ataxii/poruchy rovnováhy, pocit přiškrcení v hrdle nebo tíseň na hrudi /tlak/dyskomfort/bolest.
Navíc mohou být s výše uvedenými příhodami přidruženy dysfunkce hlavových nervů nebo se také
mohou vyskytnout ojedinělé případy např. ptózy, diplopie, afonie/dysfonie/chrapotu, což je někdy
popisováno jako paralýza hlasivek, abnormálního čití jazyka nebo dysartrie, někdy popisované jako
afázie, neuralgie trigeminu/bolesti obličeje/bolesti očí, snížení ostrosti vidění, poruchy zorného pole.

Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické symtomy jako dysartrie, ztráta hlubokých
šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy zánětu zrakového nervu.

Postmarketingové sledování – četnost výskytu: není známo
Křeč
Ischemická a hemoragická cerebrovaskulární porucha

Srdeční poruchy

Postmarketingové sledování – četnost výskytu: není známo
Prodloužení intervalu QT, což může vést k ventrikulárním arytmiím zahrnujícím Torsade de Pointes,
což může být fatální (viz bod 4.4).
Akutní koronární syndrom zahrnující infarkt myokardu, koronární arteriospazmus a anginu pectoris u
pacientů léčených oxaliplatinou v kombinaci s 5-FU a bevacizumabem.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Postmarketingové sledování – četnost výskytu: není známo
Laryngospasmus
Pneumonie a bronchopneumonie včetně fatálních následků

Gastrointestinální poruchy
Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti
Oxaliplatina a 5-FU/FA
85 mg/m2 každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
onemocnění
Adjuvantní léčba
Všechny
stupně
St. 3 St. 4 Všechny
stupně
St. 3 St. Nauzea 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,Průjem 60,8 9 2 56,3 8,3 2,
Zvracení 49,0 6 1 47,2 5,3 0,Mukozitida/stomatitida 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,
Je indikována profylaxe a/nebo léčba účinnými antiemetiky.

Dehydratace, paralytický ileus, střevní obstrukce, hypokalémie, metabolická acidóza a porucha funkce
ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem/zvracením zejména při kombinování oxaliplatiny s fluoruracilem (5-FU) (viz bod 4.4).

Postmarketingové sledování – četnost výskytu: není známo
Intestinální ischemie, zahrnující případy s fatálními následky (viz bod 4.4)
Gastrointestinální ulcerace a perforace, což může mít fatální následky (viz bod 4.4)
Ezofagitida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné (< 1/10 000)
Syndrom obstrukce jaterních sinusů, známý také jako venookluzivní onemocnění jater, nebo patologické
projevy týkající se takových jaterních onemocnění, jako je peliosis hepatis, nodulární regenerativní
hyperplazie, perisinusoidální fibróza. Klinickými projevy může být portální hypertenze a/nebo zvýšení
transamináz.

Postmarketingové sledování – četnost výskytu: není známo
Fokální nodulární hyperplazie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Postmarketingové sledování – četnost výskytu: není známo
Rhabdomyolýza, zahrnuje případy s fatálními následky (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné ( 1/10 000)
Akutní tubulární nekróza, akutní intersticiální nefritida a akutní renální selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Postmarketingové sledování – četnost výskytu: není známo
Hypersensitivní vaskulitida


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Není k dispozici žádné antidotum oxaliplatiny. V případech předávkování lze očekávat prohloubení
nežádoucích účinků.

Léčba předávkování
Má být zahájeno monitorování hematologických parametrů a příslušná symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, platinová cytostatika
ATC kód: L01XA 03.

Mechanismus účinku
Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny platinových derivátů, kde je atom platiny
vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem („DACH“) a oxalátovou skupinou.
Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN,kN ́]
[ethanedioato(2-)-kO1,kO2] platina.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na
různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí.
Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na
cisplatinu. V kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak
in vitro, tak in vivo.

Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že
hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter-
můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický
a protinádorový efekt.

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva je účinnost oxaliplatiny (85 mg/m2 opakovaně
každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) prokázána ve třech
klinických studiích:
• V první linii léčby dvouramenná randomizovaná studie fáze III EFC2962 randomizovala pacientů: 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) samostatně (LV5FU2, N=210) nebo
kombinace oxaliplatina +5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) (FOLFOX4, N=210);
• U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala pacientů refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) do
kombinací a 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) samostatně (LV5FU2, N=275),
oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (FU)/kyselinou folinovou (FA) (FOLFOX4, N=271);
• Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zařadila pacienty refrakterní k 5-fluoruracilu

(5- FU)/kyselině folinové (FA) samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou s 5-fluoruracilem
(5- FU)/kyselinou folinovou (FA) (FOLFOX4, N=57).

Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených
pacientů, demonstrovaly významně vyšší léčebnou odpověď a prodloužení přežívání bez progrese
(PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou
folinovou (FA).
Ve studii EFC4584 provedené u předléčených refrakterních pacientů rozdíl v mediánu celkového přežití
(OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) nedosáhl statistické
významnosti.

Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FUOdpověď na léčbu, % (95% CI)
nezávislé radiologické přezkoumání
analýza ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
První linie
EFC(16-27)
(42-56)
NA*
Přezkoumání odpovědi na léčbu
každých 8 týdnů
Hodnota p = 0,0001
Předléčení pacienti
EFC4584
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)

0,(0,0-2,7)

11,(7,6-15,5)

1,(0,2-3,2)
Přezkoumání odpovědi na léčbu
každých 6 týdnů
Hodnota p < 0,0001
Předléčení pacienti
EFC(refrakterní k 5-FU/FA)
Přezkoumání odpovědi na léčbu
každých 12 týdnů

NA*

(13-36)

NA*
* NA: Neuplatňuje se

Medián doby přežití bez progrese (PFS)/Medián doby do progrese (TTP)FOLFOX4 versus
LV5FU
Medián PFS/TTP, měsíce (95% CI)
nezávislé radiologické přezkoumání
analýza ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
První linie
EFC2962 (PFS)
6,(5,5-6,5)
8,(7,2-8,8)
NA*
Log-rank hodnota p = 0,0003
Předléčení pacienti
EFC4584 (TTP)
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)

2,(1,8-2,9)

5,(4,7-6,1)

2,(1,6-2,7)
Log-rank hodnota p < 0,0001
Předléčení pacienti
EFC(refrakterní k 5-FU/FA)

NA*

5,(3,1-5,7)

NA*

* NA: Neuplatňuje se

Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FUMedián OS, měsíce (95% CI)
analýza ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
První linie
EFC2962
14,(13,0-18,2)
16,(14,7-18,2)
NA*
Log-rank hodnota p = 0,12
Předléčení pacienti
EFC4584 (refkrakterní k CPT-11 + FU/FA)

8,(7,3 – 9,3)

9,(9,1-10,5)

8,(7,2-8,7)
Log-rank hodnota p = 0,09
Předléčení pacienti
EFC2964 (refrakterní k 5-FU/FA)

NA*

10,(9,3-12,8)

NA*
*NA: Neuplatňuje se

U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala významné
zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou/5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA), ve
srovnání s pacienty léčenými 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) samostatně (27,7% vs.
14,6%, p < 0,0033).

U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými
skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší
v kontrolním rameni v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení
v rameni oxaliplatiny.

V adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno pacientů (899 stadium II/Dukes B2 a 1347 stadium III/Dukes C) po kompletní resekci primárního nádoru
tlustého střeva do skupiny léčené buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C=448/675) nebo
kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C=451/672).

EFC 3313 přežívání bez příznaků choroby po dobu 3 let (ITT analýza)* pro celkovou populaci
Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOXProcento přežívání bez příznaků choroby po
dobu 3 let (95% CI)
73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1)
Poměr rizika (95% CI) 0,76 (0,64-0,89)
Stratifikovaný log-rank test p=0,* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Studie demonstrovala celkově významnou výhodu přežívání bez příznaků choroby pod dobu 3 let v
případě kombinované léčby oxaliplatinou s 5-FU/FA (FOLFOX 4) oproti léčbě samotným
5-FU/FA (LV5FU2).

EFC3113 přežívání bez příznaků choroby po dobu 3 let (ITT analýza)* podle stadia onemocnění
Stadium onemocnění Stadium II
(Dukes B2)
Stadium III
(Dukes C)

Dávka Cmax AUC0-48 AUC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss CL
μg/ml μg.h/ml μg.h/ml h h h l l/h
85 mg/mstřední
hodnota
SD

0,
0,
4,
0,
4,
1,
0,
0,
16,
5,




17,
6,130 mg/mstřední
hodnota
SD

1,
0,
8,
2,
11,
4,
0,
0,
16,
2,

19,


10,
3,
Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOXProcento přežívání bez
příznaků choroby po dobu
let (95% CI)
84,(80,9-87,7)
87,(84,3-90,5)
65,(62,2-69,5)
72,(69,4-76,2)
Poměr rizika (95% CI) 0,(0,57-1,09)
0,(0,62-0,90)
Log-rank test P=0,151 P=0,* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Celková doba přežití (ITT analýza):
V době provádění analýzy přežívání bez příznaků choroby po dobu 3 let, což bylo primárním cílem
studie MOSAIC, bylo v rameni FOLFOX4 85,1 % pacientů naživu, oproti 83,8 % pacientů v rameni
LV5FU2. To je hodnoceno jako celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch režimu FOLFOX4,
nedosahující statistickou významnost (poměr rizika = 0,90).
U podskupiny nemocných ve stadiu II (Dukes B) byly výsledky 92,2% (FOLFOX4) proti 92,4 %
(LV5FU2) (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Dukes C) 80,4% (FOLFOX4) proti 78,1%
(LV5FU2) (poměr rizika = 0,87).

Pediatrická populace

Samotná oxaliplatina byla hodnocena v pediatrické populaci ve 2 studiích fáze I (69 pacientů) a
studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 dětských pacientů (7 měsíců - 22 let) se
solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u pediatrické populace nebyla prokázánau. Obě
studie fáze II byly zastaveny pro nedostatek odpovědi nádoru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Farmakokinetika jednotlivých aktivních sloučenin platiny nebyla studována. Farmakokinetika
ultrafiltrované platiny, reprezentované směsí všech aktivních a neaktivních derivátů platiny
po 2hodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m2, každé tři týdny od jednoho do pěti cyklů a v dávce
oxaliplatiny 85 mg/m2 každé dva týdny od jednoho do tří cyklů je znázorněna v následující tabulce:

Souhrn farmakokinetických parametrů platiny hodnocené v ultrafiltrátu po opakovaných
dávkách oxaliplatiny 85 mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny












Střední hodnoty AUC0-48 a Cmax byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m2) nebo v 5. cyklu (130 mg/m2).
Střední hodnoty AUC, Vss, Cl a CL R 0-48 byly stanoveny v 1. cyklu.
Hodnoty Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, , Vss, Cl byly stanoveny nekompartmentovou analýzou.

t1/2, t1/2 a t1/2 byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1-3).

Na konci 2-hodinové infuze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85% je
rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky
a plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených
krvinek a sérového albuminu. Nebyla pozorována signifikantní akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu
plazmy po podání 85 mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny a rovnovážného stavu
bylo dosaženo u cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká.

Biotransformace
In vitro biotransformace je výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom Pse podílí na metabolizmu diaminocyklohexanového (DACH) cyklu. Oxaliplatina podléhá u pacientů
extenzivní biotransformaci a není detekovatelná v plazmatickém ultrafiltrátu na konci 2hodinové infuze.
Některé cytotoxické metabolity včetně monochlor-, dichlor- a dihydro-DACH platiny byly v oběhovém
systému identifikovány spolu s dalšími inaktivními konjugáty v delších časových intervalech.

Eliminace
Platina je převážně vylučována močí během prvních 48 hodin po podání.
Do 5 dnů je přibližně 54% celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3 % stolicí.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na distribuci oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm
poruchy funkce ledvin. Oxaliplatina v dávce 85 mg/m2 byla podávána kontrolní skupině pacientů
s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min, n=12) a pacientům s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min,
n=13) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr = 30 až 49 ml/min, n=11), a v dávce 65 mg/mpacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min, n=5). Medián expozice pro každou
skupinu byl 9, resp. 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetická data v cyklu 1 byla získána u 11 resp. 13, 10 a
pacientů.
Byla zjištěna zvýšená plazmatická AUC ultrafiltrované platiny (PUF), zvýšený poměr AUC/dávka a
snížení celkové a renální CL a Vss se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, obzvláště
v (malé) skupině pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin: bodový odhad (90 % CI) očekávaných
průměrných poměrů dle stavu ledvin oproti normální funkci ledvin byly pro AUC/dávka následující:
1,36 (1,08; 1,71) u pacientů s mírnou poruchou, 2,34 (1,82; 3,01) u pacientů se středně těžkou
poruchou a 4,81 (3,49; 6,64) u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Eliminace oxaliplatiny statisticky významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance
ultrafiltrátu platiny byla 0,74 (0,59; 0,92) u pacientů s mírnou poruchou, 0,43 (0,33; 0,55) u pacientů
se středně těžkou poruchou a 0,21 (0,15; 0,29) u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin; hodnoty
Vss byly 0,52 (0,41; 0,65) u pacientů s mírnou poruchou, 0,73 (0,59; 0,91) u pacientů se středně
těžkou poruchou a 0,27 (0,20; 0,36) u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Celková clearance
PUF platiny byla tudíž snížena o 26 % u pacientů s mírnou poruchou, o 57 % u pacientů se středně
těžkou poruchou a o 79 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální
funkcí ledvin.
Renální clearance PUF platiny byla snížena o 30 % u pacientů s mírnou poruchou, o 65 % u pacientů
se středně těžkou poruchou a o 84 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin oproti pacientům s
normální funkcí ledvin.
Beta poločas PUF platiny se zvýšil se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, zejména ve
skupině s těžkou poruchou. Navzdory malému počtu pacientů s těžkou dysfunkcí ledvin jsou tyto
údaje týkající se pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin důležité a je třeba je brát v úvahu při
předepisování oxaliplatiny pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cílové orgány vybrané pro předklinické sledování na zvířecích druzích (myš, potkan, pes a/nebo opice)
zahrnovaly: kostní dřeň, GIT, ledviny, varlata, nervový systém a srdce, ve studiích s jednorázovou i
opakovanou dávkou. Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat odpovídá té, která je patrná po
podání ostatních léčivých přípravků obsahujících platinu a jiných cytotoxických léčivých přípravků
poškozujících DNA používaných při léčbě rakoviny s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly
pozorovány pouze u psů a projevily se elektrofyziologickými poruchami s letální komorovou fibrilací.
Kardiotoxicita je považována za specifickou pouze u psů nejen proto, že byla pouze u psů pozorována,
ale také proto, že dávka, která byla letálně kardiotoxická u psů (150 mg/m2), byla dobře tolerována u
lidí.

Předklinické studie využívající senzorické neurony potkanů ukazují, že akutní neurosenzorické
symptomy spojené s podáváním oxaliplatiny mohou poukazovat na interakci s napěťově řízenými
sodíkovými kanály.

Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní u savců a vykazovala embryo-fetální toxicitu u potkanů.
Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně karcinogenní, ačkoli studie zkoumající karcinogenitu
přípravku nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy.

6.2 Inkompatibility

Naředěný léčivý přípravek nemá být směšován s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku
nebo infuzní lince. Dle návodu k použití v bodu 6.6 lze oxaliplatinu podávat společně s kyselinou
folinovou (FA) za použití Y linky.

NESMĚŠUJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem (5-FU), s
přípravky kyseliny folinové (FA) obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými
solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu
oxaliplatiny (viz bod 6.6).

NEROZPOUŠTĚJTE NEBO NEŘEĎTE oxaliplatinu solnými nebo jinými roztoky obsahujícími
chloridové ionty (včetně chloridu vápenatého, draselného nebo sodného).

NESMĚŠUJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince
(viz bod 6.6 pro návod týkající se současného podání s kyselinou folinovou (FA)).

NEPOUŽÍVEJTE injekční nástroje obsahující hliník.

6.3 Doba použitelnosti

roky.


Rekonstituovaný roztok v originální injekční lahvičce:
Z mikrobiologického a chemického hlediska má být rekonstituovaný roztok okamžitě naředěn.

Roztok pro infuzi:
Po naředění rekonstituovaného rozotku roztokem 5% glukózy (50 mg/ml) byla chemická a fyzikální
stabilita prokázána po dobu 48 hodin při 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být roztok pro infuzi použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
nemá být tato doba delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička 30 ml (čiré sklo typu I) s bromobutylovou pryžovou zátkou a uzávěrem (typ „flip off“)
obsahující oxaliplatinum 50 mg, prášek.
Injekční lahvička 50 ml (čiré sklo typu I) s bromobutylovou pryžovou zátkou a uzávěrem (typ „flip off“)
obsahující oxaliplatinum 100 mg, prášek.

Velikost balení: 1, 2, 3, 5, 10 a 50 injekčních lahviček v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Stejně jako u jiných potenciálně toxických látkek je třeba věnovat zvýšenou pozornost při manipulaci s
oxaliplatinou a při přípravě jejích roztoků.

Návod k zacházení s přípravkem

Zdravotnický personál musí věnovat manipulaci s touto toxickou látkou zvýšenou pozornost, aby byla
zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí.

Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se
znalostí používaných léčivých přípravků, v podmínkách, které zaručují integritu léčivého přípravku,
ochranu životního prostředí a zejména personálu, který s léčivým přípravkem manipuluje, v souladu
s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostor vymezený k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst
a pít.
Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami, je nutný plášť s dlouhým rukávem, ochranná
maska, pokrývka hlavy, ochranné brýle, sterilní rukavice pro jednorázové použití, ochranný kryt
pracovní plochy (digestoř), nádoby a pytle na odpad.
S výměšky a zvratky se musí manipulovat s opatrností.
Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.

S jakoukoli rozbitou nádobou se musí manipulovat stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten
má být spálen ve vhodně označených pevných nádobách. Viz níže odstavec “Likvidace”.
Pokud dojde ke kontaktu prášku oxaliplatiny, rekonstituovaného roztoku nebo roztoku pro infuzi
s kůží nebo sliznicemi, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou.

Zvláštní upozornění pro použití

NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník.
NEPODÁVEJTE nenaředěné.
Jako rozpouštědlo má být používán pouze 5% roztok glukózy (50 mg/ml). NEROZPOUŠTĚJTE nebo
NEŘEĎTE k infuzi chloridem sodným nebo roztoky obsahujícími chloridy.
NESMĚŠUJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku, nepodávejte současně
ve stejné infuzní lince.
NESMĚŠUJTE s alkalickými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s přípravky obsahujícími fluoruracil (5-FU), přípravky obsahující kyselinu folinovou (FA) a trometamol jako pomocnou látku a
trometamolové soli jiných léčivých látek. Alkalické léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují
stabilitu oxaliplatiny.

Návod k použití s kyselinou folinovou (FA) (jako kalcium-folinát nebo dinatrium-folinát):
Roztok pro i.v. infuzi obsahující oxaliplatinu 85 mg/m2 ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy (mg/ml) se podává ve stejnou dobu jako roztok kyseliny folinové (FA) pro i.v. infuzi v 5% (50 mg/ml)
roztoku glukózy po dobu 2 až 6 hodin pomocí Y linky umístěné těsně před místem vpichu infuze. Tyto
dva léčivé přípravky se nemají kombinovat ve stejném infuzním vaku. Kyselina folinová nesmí
obsahovat trometamol jako pomocnou látku a může být zředěna pouze isotonickým 5% (50 mg/ml)
roztokem glukózy, nikdy NE alkalickými roztoky nebo roztoky chloridu sodného nebo roztoky
obsahujícími chloridy.

Návod k použití s 5-fluoruracilem (5-FU):
Oxaliplatina má být vždy podávána před aplikací fluorpyrimidinů – tj. 5-fluoruracilem (5-FU).
Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a pak podejte 5-fluoruracil (5-FU).

Další informace o léčivých přípravcích v kombinaci s oxaliplatinou viz odpovídající souhrn údajů o
přípravku daného výrobce.

POUŽÍVEJTE POUZE doporučená rozpouštědla (viz níže).

Jakýkoli rekonstituovaný roztok, který vykazuje známky sraženin, se nemá používat a má být
zlikvidován při dodržení právních požadavků na likvidaci nebezpečného odpadu.

Rekonstituce roztoku
- K rekonstituci roztoku má být použita voda pro injekci nebo 5 % roztok glukózy (50 mg/ml).
- Injekční lahvička s 50 mg: přidejte 10 ml rozpouštědla pro získání koncentrace 5 mg oxaliplatiny/ml.
- Injekční lahvička se 100 mg: přidejte 20 ml rozpouštědla pro získání koncentrace 5 mg oxaliplatiny/ml.
Z mikrobiologického a chemického hlediska má být rekonstituovaný roztok okamžitě naředěn 5 %
roztokem glukózy (50 mg/ml).
Před použitím vizuálně zkontrolujte. Používejte pouze čiré roztoky prosté částic.
Léčivý přípravek je určený pouze pro jednorázové použití. Nespotřebovaný roztok zlikvidujte.


Ředění roztoku pro intravenózní infuzi
Naberte požadované množství připraveného roztoku z injekční lahvičky a rozřeďte jej 250 – 500 ml 5%
roztoku glukózy (50 mg/ml) pro získání roztoku o koncentraci oxaliplatiny ne méně než mezi
0,2 mg/ml až 0,7 mg/ml, což je rozmezí koncentrací, v němž byla prokázána fyzikálně-chemická
stabilita.

Podávejte infuzi intravenózně.

Po rozředění 5% roztokem glukózy (50 mg/ml) byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po dobu
48 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a roztok pro infuzi použit okamžitě. Není-
li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně tato doba nemá být delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění
neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Před použitím vizuálně zkontrolujte. Používejte pouze čiré roztoky prosté částic.
Léčivý přípravek je určený pouze pro jednorázové použití. Nespotřebovaný roztok zlikvidujte (viz
kapitola Likvidace níže).

NIKDY nepoužívejte roztok chloridu sodného nebo roztoky obsahující chloridy k rekonstituci ani
k ředění.

Kompatibilita infuzního roztoku oxaliplatiny byla hodnocena s reprezentativními aplikačními sety na
bázi PVC.

Infuze
Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci.
Oxaliplatina naředěná ve 250 - 500 ml 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy na koncentraci ne menší než 0,mg/ml musí být podávána formou infuze do centrální nebo periferní žíly po dobu 2 až 6 hodin.
Podává-li se oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU), musí být infuze oxaliplatiny podána
před podáním infuze 5-fluoruracilu (5-FU).

Likvidace
Zbytek léčivého přípravku stejně jako veškerý materiál použitý pro rekonstituci, ředění a podávání musí
být zlikvidován v souladu se standardním nemocničním postupem předepsaným pro likvidaci
cytotoxického materiálu, v souladu s místními požadavky na likvidaci nebezpečného odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin DUBLIN
Irsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/646/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:17. 10. 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 23. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 4.