THIOTEPA FRESENIUS KABI - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls323547/2020, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje 15 mg thiotepy.
Po rekonstituci s 1,5 ml vody pro injekci obsahuje jeden ml roztoku 10 mg thiotepy (10 mg/ml).


Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg thiotepy.
Po rekonstituci s 10 ml vody pro injekci obsahuje jeden ml roztoku 10 mg thiotepy (10 mg/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý prášek nebo koláč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Thiotepa Fresenius Kabi je indikován v kombinaci s jinými chemoterapeutickými léčivými
přípravky:
- s celkovým ozářením těla (total body irradiation, TBI)) nebo bez něj, jako přípravná režimová léčba
(conditioning treatment) před alogenní nebo autologní transplantací hematopoetických
progenitorových buněk (HPCT) u hematologických onemocnění u dospělých a pediatrických
pacientů;
- kdy je pro léčbu solidních nádorů u dospělých a pediatrických pacientů vhodná vysokodávkovaná
chemoterapie s podporou HPCT

4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání thiotepy musí byt prováděno pod dohledem lékaře, který́ má zkušenosti s přípravnou režimovou
léčbou před transplantací hematopoetických progenitorových buněk.

Dávkování

Thiotepa je podávána v rozdílných dávkách v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými
přípravky pacientům s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory před HPCT.

Dávkování thiotepy je u dospělých a pediatrických pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo
alogenní) a podle onemocnění.


Dospělí

AUTOLOGNÍ HPCT

Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci
s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě jdoucí dny před autologní HPCT, bez
překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné
režimové léčby.

LYMFOM
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,mg/kg/den) v jedné infuzi denně, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými
léčivými přípravky 2 až 4 po sobě jdoucí dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální
kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS)
Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě jdoucí dny
před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg)
během celé přípravné režimové léčby.

MNOHOČETNÝ MYELOM
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými
léčivými přípravky 3 po sobě jdoucí dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální
kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

Solidní nádory
Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí,
podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 5 po sobě
jdoucích dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m(21,62 mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

Karcinom prsu
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými
léčivými přípravky 3 až 5 po sobě jdoucích dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální
kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

NÁDORY CNS
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v
závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě jdoucí dny před
autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během
celé přípravné režimové léčby.

KARCINOM OVARIA
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě jdoucí
dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

GERMINÁLNÍ NÁDORY

Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými
léčivými přípravky 3 po sobě jdoucí dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální
kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

ALOGENNÍ HPCT
Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou
denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky
až 3 po sobě jdoucí dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

LYMFOM
Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před
alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé
přípravné režimové léčby.

MNOHOČETNÝ MYELOM
Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez
překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné režimové
léčby.

LEUKEMIE
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v
závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě jdoucí dny před
alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé
přípravné režimové léčby.

THALASEMIE
Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před
alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé
přípravné režimové léčby.

Pediatrická populace

AUTOLOGNÍ HPCT

Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími
chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě jdoucí dny před autologní HPCT, bez překročení
celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

NÁDORY CNS
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými
léčivými přípravky 3 po sobě jdoucí dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální
kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

ALOGENNÍ HPCT
Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou

denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky
až 3 po sobě jdoucí dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

LEUKEMIE
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před
alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé
přípravné režimové léčby.

THALASEMIE
Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den)
rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální
kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné režimové léčby.

REFRAKTERNÍ CYTOPENIE
Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě jdoucí dny
před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během
celé přípravné režimové léčby.

GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ
Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě jdoucí dny
před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během
celé přípravné režimové léčby.

SRPKOVITÁ ANÉMIE
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před
alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé
přípravné režimové léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že thiotepa a její
metabolity jsou slabě vylučovány močí, úprava dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou renální
insuficiencí se nedoporučuje. Doporučuje se nicméně dbát opatrnosti (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Thiotepa nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že thiotepa je
metabolizována hlavně játry, je třeba dbát opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující
poruchou funkce jater, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Úprava dávky se nedoporučuje
u přechodných změn jaterních parametrů (viz bod 4.4).

Starší pacienti
Podávání thiotepy nebylo u starších pacientů konkrétně zkoumáno. Nicméně v klinických studiích byla
skupině pacientů nad 65 let podávána stejná kumulativní dávka jako ostatním pacientům. Úprava dávky
nebyla považována za nutnou.

Způsob podání

Přípravek Thiotepa Fresenius Kabi musí být podáván kvalifikovaným lékařem ve formě 2–4hodinové
intravenózní infuze zavedené centrálním žilním katétrem.

Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna 15mg injekční lahvička thiotepy musí být rekonstituována s 1,5 ml sterilní vody pro injekci.
Celkový objem rekonstituovaných lahviček, které mají být podány, je třeba před podáním dále naředit v
500 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) (1 000 ml, pokud je dávka vyšší než
mg). U dětí, pokud je dávka nižší než 250 mg, lze použít odpovídající objem roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se dosáhlo konečné koncentrace thiotepy mezi 0,5 a 1 mg/ml. Pokyny
pro rekonstituci a další ředění před podáním viz bod 6.6.
Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna 100mg injekční lahvička thiotepy musí být rekonstituována s 10 ml sterilní vody pro injekci.
Celkový objem rekonstituovaných lahviček, které mají být podány, je třeba před podáním dále naředit v
500 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) (1 000 ml, pokud je dávka vyšší než mg). U dětí, pokud je dávka nižší než 250 mg, lze použít odpovídající objem roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se dosáhlo konečné koncentrace thiotepy mezi 0,5 a 1 mg/ml. Pokyny
pro rekonstituci a další ředění před podáním viz bod 6.6.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Mohou se vyskytnout lokální reakce spojené s náhodným kontaktem s thiotepou. Proto se při přípravě
infuzního roztoku doporučuje používat rukavice. Při náhodném kontaktu roztoku thiotepy s kůží je třeba
kůži okamžitě důkladně omýt mýdlem a vodou. Pokud thiotepa náhodně dostane do kontaktu se
sliznicemi, je třeba je důkladně vypláchnout vodou (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Podávání současně s vakcínou proti žluté zimnici a s živými virovými nebo bakteriálními vakcínami (viz
bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důsledkem léčby thiotepou v doporučené dávce a podle doporučeného schématu je těžká myelosuprese
vyskytující se u všech pacientů. Může se rozvinout těžká granulocytopenie, trombocytopenie, anémie
nebo jejich kombinace. Během léčby a až do uzdravení je nutné provádět časté vyšetření kompletního
krevního obrazu, včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. V závislosti na klinickém
stavu je třeba přistoupit k podání trombocytů a erytrocytů a rovněž k nasazení růstových faktorů, jako je
faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Během léčby thiotepou a po dobu nejméně 30 dní po
transplantaci se doporučuje každodenní vyšetření počtu trombocytů a erytrocytů.

K prevenci a zvládnutí infekcí během neutropenického období má zváženo profylaktické nebo empirické
použití antiinfektiv (antibakteriálních, antimykotických, antivirových).

Thiotepa nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že thiotepa je
metabolizována hlavně játry, je třeba dbát opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující
poruchou funkce jater, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Při léčbě takovýchto pacientů
se doporučuje, aby sérové aminotransferázy, alkalická fosfatáza a bilirubin byly po transplantaci
pravidelně monitorovány kvůli včasnému zachycení hepatotoxicity.

Větší riziko venookluzivního onemocnění může být u pacientů, kteří před léčbou byli ozařováni,
absolvovali tři nebo více cyklů chemoterapie, nebo před léčbou podstoupili transplantaci progenitorových
buněk (viz bod 4.8).

Je třeba dvát zvýšené opatrnosti u pacientů s anamnézou srdečních onemocnění. U pacientů, kteří
dostávají thiotepu, musí být pravidelně sledována srdeční funkce.

Je třeba dvát zvýšené opatrnosti u pacientů s anamnézou onemocnění ledvin. Během léčby thiotepou je
třeba zvážit pravidelné sledování funkce ledvin.

Thiotepa může vyvolat plicní toxicitu, jež může mít aditivní účinky k účinkům způsobeným dalšími
cytotoxickými látkami (busulfanem, fludarabinem a cyklofosfamidem) (viz bod 4.8).


Předchozí ozařování mozku a kraniospinální ozařování mohou přispět k závažným toxickým reakcím
(např. encefalopatii).

Pacientovi má být vysvětleno vyšší riziko sekundárních malignit při podávání thiotepy, známého
karcinogenu u člověka.

Současné podávání živých atenuovaných vakcín (kromě vakcíny proti žluté zimnici), fenytoinu a
fosfenytoinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba přípravky používány ve stejné
přípravné režimové léčbě. Thiotepa musí být podávána po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí (viz
bod 4.5).

Během současného podávání thiotepy a inhibitorů CYP2B6 nebo CYP3A4 je třeba pacienty pečlivě
klinicky sledovat (viz bod 4.5).

Jako většina alkylačních látek může mít thiotepa negativní vliv na mužskou nebo ženskou fertilitu.
Pacienti (muži) mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermatu a v průběhu léčby a rok po
jejím ukončení nesmí počít dítě (viz bod 4.6).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické interakce s thiotepou
Živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní
chemoterapeutická látka, přičemž mezi ukončením léčby a očkováním musí být nejméně tříměsíční
odstup.

Má se za to, že je thiotepa metabolizována pomocí CYP2B6 a CYP3A4. Současné podávání s inhibitory
CYP2B6 (například klopidogrel a tiklopidin) nebo CYP3A4 (například azolová antimykotika, makrolidy,
jako je erythromycin, klarithromycin, telithromycin, a inhibitory proteázy) mohou zvýšit plazmatické
koncentrace thiotepy a potenciálně snížit koncentrace aktivního metabolitu TEPA. Současné podávání
induktorů cytochromu P450 (jako je rifampicin, karbamazepin a fenobarbital) může zvýšit metabolismus
thiotepy a vést k nárůstu plazmatických koncentrací aktivního metabolitu. V průběhu současného
podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba pacienty pečlivě klinicky monitorovat.

Thiotepa je slabý inhibitor pro CYP2B6 a může tím potenciálně zvýšit plazmatické koncentrace látek
metabolizovaných pomocí CYP2B6, jako je ifosfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz a cyklofosfamid.
CYP2B6 katalyzuje metabolickou přeměnu cyklofosfamidu na jeho aktivní formu hydroxycyklofosfamid (4-OHCP), a souběžné podávání thiotepy může tudíž vést ke snížení koncentrací
aktivního 4-OHCP. V průběhu souběžného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba
provádět klinické sledování.

Kontraindikace souběžného používání
Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovného vakcínou vyvolaného onemocnění.

Obecně platí, že živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána
imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být odstup
nejméně tři měsíce.

Současné užívání se nedoporučuje
Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice): riziko systémového onemocnění s možným fatálním
vyústěním. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění.
Pokud je to možné, je třeba použít místo těchto vakcín inaktivovanou virovou vakcínu (poliomyelitida).

Fenytoin: Riziko exacerbace konvulzí vznikající v důsledku snížené absorpce fenytoinu v trávicím traktu,
jež je způsobena cytotoxickými léčivými přípravky, nebo riziko zvýšené toxicity a ztráty účinnosti
cytotoxického léčivého přípravku v důsledku fenytoinem zvýšeného jaterního metabolismu.

Současné podávání je nutno zvážit
Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.

Alkylační chemoterapeutické látky, včetně thiotepy, inhibují plazmatickou pseudocholinesterázu o 35 %
až 70 %. Působení suxamethonia (sukcinylcholinu) může být prodlouženo o 5 až 15 minut.

Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba přípravky používány ve stejné
přípravné režimové léčbě. Thiotepa musí být podávána po ukončení všech cyklofosfamidových
infuzí.

Současné užívání thiotepy a jiných myelosupresivních nebo myelotoxických látek (tj. cyklofosfamidu,
melfalanu, busulfanu, fludarabinu a treosulfanu) může z důvodu překrývajících se profilů toxicity znásobit
riziko hematologických nežádoucích účinků těchto léčivých přípravků.

Interakce charakteristické pro všechny cytotoxické látky
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s malignitami se často používá antikoagulační léčba.
Vysoká variabilita koagulačního stavu u pacientů s maligním nádorovým onemocněním a možnost
interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje vyšší frekvenci
monitorování INR (international normalised ratio), pokud bylo rozhodnuto léčit pacienta perorálními
antikoagulancii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci a před zahájením léčby musí být
proveden těhotenský test. Pacienti (muži) nesmí během léčby a rok po jejím ukončení počít dítě (viz bod
5.3).

Těhotenství
O použití thiotepy v období těhotenství nejsou k dispozici žádné údaje. V preklinických studiích bylo
prokázáno, že thiotepa - stejně jako většina alkylačních látek - způsobuje embryofetální letalitu a
teratogenitu (viz bod 5.3). Thiotepa je proto během těhotenství kontraindikována.

Kojení
Není známo, zda se thiotepa vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k jejím farmakologickým
vlastnostem a možné toxicitě pro kojené novorozence/kojence je kojení v průběhu léčby thiotepou
kontraindikováno.

Fertilita
Stejně jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou a ženskou fertilitu.
Pacienti (muži) mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermií (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Thiotepa může mít významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že některé
nežádoucí účinky thiotepy, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou tyto činnosti ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu


Bezpečnost thiotepy byla vyhodnocena pomocí přehledu nežádoucích účinků hlášených ve zveřejněných
údajích z klinických studií. V těchto studiích dostávalo celkem 6 588 dospělých pacientů a pediatrických pacientů thiotepu v přípravné režimové léčbě před transplantací hematopoetických
progenitorových buněk.

Závažné toxicity zahrnující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané následky
přípravné režimové léčby a transplantace. Zahrnují infekce a reakci štěpu proti hostiteli (GvHD), které i
přes svou nepřímou souvislost byly hlavními příčinami morbidity a mortality, obzvláště u alogenní HPCT.
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v rozdílných léčebných režimech s thiotepou jsou: infekce,
cytopenie, akutní reakce štěpu proti hostiteli a chronická reakce štěpu proti hostiteli, gastrointestinální
poruchy, hemoragická cystitida a zánět sliznice.

Leukoencefalopatie
U dospělých a pediatrických pacientů po četných předchozích chemoterapiích, včetně léčby
methotrexátem a radioterapie, byly po léčbě thiotepou hlášeny případy leukoencefalopatie. Některé
případy skončily fatálně.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Dospělí

Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s přípravnou
režimovou léčbou obsahující thiotepu, hlášené u dospělých pacientů ve více než jen v ojedinělých
případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou
četnosti nežádoucích účinků seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Infekce a infestace Zvýšená náchylnost k
infekcím
Sepse
Syndrom toxického
šoku

Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (včetně cyst a
polypů)
Sekundární malignity
související s léčbou

Poruchy krve a
lymfatického systému
Leukopenie
Trombocytopenie
Febrilní neutropenie
Anémie
Pancytopenie
Granulocytopenie

Poruchy imunitního
systému
Akutní reakce štěpu
proti hostiteli
Chronická reakce štěpu
proti hostiteli
Hypersenzitivita
Endokrinní poruchy Hypopituitarismus
Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie
Snížená chuť k jídlu
Hyperglykémie


Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Psychiatrické poruchy Stav zmatenosti
Změny psychiky
Úzkost Delirium
Nervozita
Halucinace
Agitovanost

Poruchy nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Rozmazané vidění
Encefalopatie
Epileptický záchvat
(křeče)
Parestezie
Intrakraniální
aneurysma
Extrapyramidové
poruchy
Kognitivní poruchy
Krvácení do mozku
Leukoencefalopatie
Poruchy zraku Konjunktivitida Katarakta
Poruchy ucha a
labyrintu
Porucha sluchu
Ototoxicita
Tinitus

Srdeční poruchy Arytmie Tachykardie
Srdeční selhání
Kardiomyopatie
Myokarditida

Cévní poruchy Lymfedém
Hypertenze
Krvácení
Embolie

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Syndrom idiopatické
pneumonie
Epistaxe
Plicní edém
Kašel
Pneumonitida
Hypoxie
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Stomatitida
Ezofagitida
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Bolesti břicha
Enteritida
Kolitida
Zácpa
Gastrointestinální
perforace
Ileus
Gastrointestinální
vředy

Poruchy jater a
žlučových cest

Venookluzivní
onemocnění jater
Hepatomegalie
Žloutenka

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Pruritus
Alopecie
Erytém Poruchy pigmentace
Erytrodermická
psoriáza
Závažné toxické kožní
reakce, včetně případů
Stevensova-
Johnsonova syndromu
a toxické epidermální
nekrolýzy
Poruchy svalové,
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad
Myalgie
Artalgie

Poruchy ledvin a
močových cest
Hemoragická cystitida Dysurie
Oligurie
Renální selhání
Cystitida
Hematurie


Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Azoospermie
Amenorea
Vaginální krvácení
Příznaky menopauzy
Ženská infertilita
Mužská infertilita

Celkové poruchy a
reakce v místě podání
Horečka
Astenie
Zimnice
Generalizovaný edém
Zánět v místě aplikace
Bolest v místě aplikace
Zánět sliznic
Multiorgánové selhání
Bolest

Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšená hladina
bilirubinu v krvi
Zvýšená hladina
aminotransferáz
Zvýšená hladina
amylázy v krvi
Zvýšená hladina
kreatitinu v krvi
Zvýšená hladina urey v
krvi
Zvýšená hladina
gamaglutamyltransferá
zy
Zvýšená hladina
alkalické fosfatázy v
krvi
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferá
zy

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s přípravnou
režimovou léčbou obsahující thiotepu, hlášené u pediatrických pacientů ve více než jen v ojedinělých
případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou
četnosti nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Není známo
Infekce a infestace Zvýšená náchylnost k
infekcím
Sepse
Trombocytopenická purpura
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
Sekundární malignity
související s léčbou

Poruchy krve a lymfatického
systému
Trombocytopenie
Febrilní neutropenie
Anémie
Pancytopenie
Granulocytopenie

Poruchy imunitního systému Akutní reakce štěpu proti
hostiteli
Chronická reakce štěpu proti
hostiteli


Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Není známo
Endokrinní poruchy Hypopituitarismus
Hypogonadismus
Hypotyreóza

Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie
Hyperglykémie

Psychiatrické poruchy Změny psychiky Duševní poruchy způsobené
celkovým zdravotním stavem

Poruchy nervového systému Bolest hlavy
Encefalopatie
Epileptický záchvat (křeče)
Krvácení do mozku
Poruchy paměti
Parestezie
Ataxie Leukoencefalopatie
Poruchy ucha a labyrintu Porucha sluchu
Srdeční poruchy Zástava srdce Srdeční insuficience
Srdeční selhání

Cévní poruchy Krvácení Hypertenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Pneumonitida Syndrom idiopatické
pneumonie
Krvácení do plic
Plicní edém
Epistaxe
Hypoxie
Zástava dýchání








Zápal plic
Plicní arteriální hypertenze
Gastrointestinální poruchy Nauzea
Stomatitida
Zvracení
Průjem
Bolesti břicha
Enteritida
Střevní obstrukce

Poruchy jater a žlučových
cest
Venookluzivní onemocnění
jater
Selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Vyrážka
Erytém
Deskvamace
Poruchy pigmentace
Erytém Závažné toxické kožní
reakce, včetně případů
Stevensova-Johnsonova
syndromu a toxické
epidermální nekrolýzy
Poruchy svalové, kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Růstová retardace
Poruchy ledvin a močových
cest
Poruchy močového měchýře Renální selhání
Hemoragická cystitida

Celkové poruchy a reakce v
místě podání
Horečka
Zánět sliznic
Bolest
Multiorgánové selhání


Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Není známo
Vyšetření Zvýšená hladina bilirubinu v
krvi
Zvýšená hladina
aminotransferáz
Zvýšená hladina kreatitinu v
krvi
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina urey v krvi
Abnormální hodnot krevních
elektrolytů
Prodloužení
protrombinového času


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou zkušenosti s předávkováním thiotepou. Nejzdůležitější nežádoucími účinky, které lze očekávat v
případě předávkování, jsou myeloablace a pancytopenie.
Není známo žádné antidotum thiotepy.
Je třeba pečlivě sledovat hematologický stav a, je-li to z lékařského hlediska indikováno, zavést důkladná
podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AC
Mechanismus účinku
Thiotepa je polyfunkční cytotoxická látka chemicky a farmakologicky příbuzná s dusíkatým yperitem.
Radiomimetické působení thiotepy se odehrává pomocí uvolnění ethyleniminových radikálů, které, jako v
případě léčby ozařováním, narušují vazby DNA, např. alkylací guaninu na N-7, rozbitím vazby mezi
purinovou bází a cukrem a uvolněním alkylovaného guaninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravná režimová léčba musí zabezpečit cytoredukci a v ideálním případě eradikaci onemocnění. U
thiotey představuje ablace kostní dřeně toxicitu, která omezuje její dávku, což dovoluje významně navýšit
dávku s infuzí autologní HPCT. U alogenní transplantace hematopoetických progenitorových buněk musí
být přípravná režimová léčba dostatečně imunosupresivní a myeloablativní, aby překonala odmítnutí štěpu
hostitelem. V důsledku vysoce myeloablativních vlastností zvyšuje thiotepa u příjemce imunosupresi a
myeloablaci, a tím zesiluje přihojení štěpu (engraftment). To vyvažuje ztrátu účinků reakce štěpu proti
leukemii související s reakcí štěpu proti hostiteli. Jako alkylační činidlo vyvolává thiotepa nejsilnější
inhibici růstu nádorových buněk in vitro s nejmenším zvýšením koncentrace léčivého přípravku. V
důsledku nepřítomnosti extramedulární toxicity i přes navyšování dávky nad dávky myelotoxické je
thiotepa používána po desetiletí v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před
autologní a alogenní HPCT.


Výsledky publikovaných klinických studií, které podporují účinnost thiotepy, jsou shrnuty:

Autologní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná režimová léčba, v níž je použita thiotepa, je myeloablativní.

Přežití bez známek onemocnění (disease free survival, DFS): Po pěti letech bylo hlášeno očekávaných %, což potvrzuje, že přípravná režimová léčba s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT
je účinným léčebným postupem v léčbě pacientů s hematologickými nemocněními.

Relaps: ve všech přípravných režimových léčbách s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více
než 1 roce 60% nebo nižší, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost.
V některých hodnocených přípravných režimových léčbách byl výskyt relapsů nižší než 60 % rovněž
hlášen po pěti letech.

Celkové přežití (overal survival, OS): celkové přežití se pohybovalo od 29 % do 87 % s fází následného
sledování od 22 až do 63 měsíců.

Mortalita v souvislosti s režimem (regimen related mortality, RRM) a peritransplantační mortalita
(transplant related mortality, TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 2,5 % do 29 %. Hodnoty
TRM byly v rozmezí od 0 % do 21 % po 1 roce, což potvrzuje bezpečnost přípravné režimové léčby
zahrnující thiotepu pro autologní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními.

Solidní nádory
Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná režimová léčba, v níž je použita thiotepa, je myeloablativní.

Přežití bez známek onemocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním delším než 1 rok
potvrzují, že přípravná režimová léčba s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinnou
volbou v léčbě pacientů se solidními nádory.

Relaps: ve všech přípravných režimových léčbách s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více
než 1 roce nižší než 60 %, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých
případech byl hlášený výskyt relapsů 35 % po pěti letech a 45 % po šesti letech.

Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 30 % do 87 % s fází následného sledování od 11,do 87 měsíců.

Mortalita v souvislosti s režimem (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty
RRM v rozmezí od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 7,4 %, což potvrzuje
bezpečnost přípravné režimové léčby s thiotepou pro autologní HPCT u dospělých pacientů se solidními
nádory.

Alogenní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: přihojení štěpu bylo dosaženo (92–100 %) ve všech hlášených přípravných režimech léčby a
má se za to, že k němu došlo v očekávanou dobu. Lze proto vyvodit, že přípravná režimová léčba s
použitím thiotepy je myeloablativní.

Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD): všechny hodnocené přípravné režimové léčby zajistily nízký́ výskyt
akutní reakce štěpu proti hostiteli stupně III-IV (od 4 % do 24 %).

Přežití bez známek onemocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním od 1 do 5 let potvrzují,
že přípravná režimová léčba s použitím thiotepy následovaná alogenní HPCT je účinnou volbou v léčbě
pacientů s hematologickými onemocněními.


Relaps: ve všech přípravných režimových léčbách s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více
než 1 roce nižší než 40 % (což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost). V některých
případech byl výskyt relapsů nižší než 40 % hlášený rovněž po 5 letech a 10 letech.

Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 31 % do 81 % s fází následného sledování od 7,až do 120 měsíců.

Mortalita v souvislosti s režimem (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny nízké
hodnoty, což potvrzuje bezpečnost přípravné režimové léčby s thiotepou u alogenní HPCT u dospělých
pacientů s hematologickými onemocněními.

Pediatrická populace

Autologní HPCT
Solidní nádory
Engraftment: byl dosažen ve všech hlášených přípravných režimech léčby s thiotepou.

Přežití bez známek onemocnění (DFS): v následném sledování probíhajícím od 36 do 57 měsíců se DFS
ve sledovaných studiích pohybovalo v rozmezí od 46 % do 70 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti
byli léčeni pro vysoce rizikové solidní nádory, výsledky DFS potvrzují, že přípravné režimové léčby s
thiotepou následované autologní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů
se solidními nádory.

Relaps: ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou se výskyt relapsů po 12 až 57 měsících
pohyboval v rozmezí od 33 % do 57 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají rekurenci solidního
nádoru nebo jeho špatnou prognózu, podporují tyto hodnoty účinnost přípravných fází založených na
thiotepě.

Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 17 % do 84 % s fází následného sledování od 12,až do 99,6 měsíců.

Mortalita v souvislosti s režimem (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty
RRM v rozmezí od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 18 %, což potvrzuje
bezpečnost přípravné režimové léčby s thiotepou pro autologní HPCT u pediatrických pacientů se
solidními nádory.

Alogenní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: přihojení štěpu bylo dosaženo ve všech hodnocených přípravných režimech léčby s
thiotepou s poměrem úspěšnosti 96–100 %. Hematologická obnova nastává v očekávané době.

Přežití bez známek onemocnění (DFS): bylo hlášeno 40–75 % s následným sledováním delším než 1 rok.
Výsledky DFS potvrzují, že přípravné režimové léčby s thiotepou následované alogenní HPCT jsou
účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními.

Relaps: ve všech hlášených přípravných režimech léčby s thiotepou byl výskyt relapsů v rozmezí 15 % –
44 %. Tyto údaje potvrzují účinnost přípravných režimů založených na thiotepě u všech hematologických
onemocnění.

Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 50 % do 100 % s fází následného sledování od 9,až do 121 měsíců.

Mortalita v souvislosti s režimem (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty
RRM v rozmezí od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 30 %, což potvrzuje
bezpečnost přípravné režimové léčby s thiotepou pro alogenní HPCT u pediatrických pacientů s
hematologickými onemocněními.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Thiotepa je nespolehlivě absorbována z gastrointestinálního traktu: nestabilita v kyselém prostředí
znemožňuje podávat thiotepu perorálně.

Distribuce
Thiotepa je vysoce lipofilní látka. Po intravenózním podání se plazmatické koncentrace léčivé látky hodí
pro dvoukompartmentový model s rychlou distribuční fází. Distribuční objem thiotepy je velký a je
udáván v rozmezí od 40,8 l/m2 do 75 l/m2 , což ukazuje na distribuci do celkové tělesné tekutiny. Zdánlivý
distribuční objem thiotepy se jeví jako nezávislý na podané dávce. Volná frakce nevázaná na bílkoviny v
plazmě činí 70–90 %; byla zaznamenána nevýznamná vazba thiotepy na gamaglobulin a minimální vazba
na albumin (10–30 %).

Po intravenózním podání je expozice léčivého přípravku v mozkomíšním moku téměř shodná s expozicí v
plazmě; průměrná hodnota poměru AUC v mozkomíšním moku a plazmě je pro thiotepu 0,93. AUC a
koncentrace TEPA, prvního zaznamenaného aktivního metabolitu thiotepy, v mozkomíšním moku a
plazmě převyšuje koncentrace původní látky.

Biotransformace
Thiotepa podléhá rychlému a rozsáhlému jaternímu metabolismu a metabolity mohou být zjištěny v moči
během 1 hodiny po infuzi. Metabolity jsou aktivní alkylační látky, ale jejich roli v protinádorovém
působení thiotepy je třeba ještě objasnit. Thiotepa podléhá oxidativní desulfuraci izoenzymy CYP2B a
CYP3A cytochromu P450 na hlavní a aktivní metabolit TEPA (triethylenfosforamid). Celkové vyloučené
množství thiotepy a jejích identifikovaných metabolitů odpovídá za 54–100 % celkové alkylační aktivity,
což naznačuje přítomnost dalších alkylujících metabolitů. Během přeměny GSH konjugátů na N-
acetylcysteinové konjugáty jsou vytvořeny GSH, cysteinylglycin a cysteinové konjugáty. Tyto metabolity
se nenacházejí v moči a, pokud jsou vytvořeny, jsou pravděpodobně vylučovány žlučí nebo jsou jako
přechodné metabolity rychle přeměněny na thiotepa-merkapturát.

Eliminace
Celková clearance thiotepy se pohybuje v rozmezí od 11,4 do 23,2 l/hod/m2. Eliminační poločas kolísá od
1,5 do 4,1 hodin. Identifikované metabolity TEPA, monochlorotepa a thiotepa-merkapturát jsou všechny
vylučovány močí. Thiotepa je téměř úplně vyloučena močí po 6 hodinách a TEPA po 8 hodinách.
Průměrný podíl thiotepy a jejích metabolitů v moči je 0,5 % pro nezměněný léčivý přípravek a
monochlorotepu a 11 % pro TEPA a thiotepa-merkapturát.

Linearita/nelinearita
Neexistuje žádný jasný důkaz saturace mechanismu metabolické clearance ve vysokých dávkách thiotepy.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika vysoké dávky thiotepy u dětí od 2 do 12 let se nejeví jako odlišná od hodnot
zaznamenaných u dětí, kterým bylo podáváno 75 mg/m2, nebo u dospělých, jimž byly podávány stejné
dávky.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci thiotepy nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na metabolismus a eliminaci thiotepy nebyl hodnocen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie akutní toxicity a toxicity po opakovaném podávání nebyly provedeny.
Bylo prokázáno, že thiotepa je in vitro a in vivo genotoxická a kancerogenní u myší a potkanů. Prokázalo
se, že thiotepa snižuje fertilitu a ovlivňuje spermatogenezi u samců myší a poškozuje ovariální funkci u
samic myší. Byla teratogenní u myší a potkanů a fetoletální u králíků.
Tyto účinky byly pozorovány u dávek nižších, než jsou dávky používané u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Uhličitan sodný

6.2 Inkompatibility

Thiotepa je nestálá v kyselém prostředí.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v
bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
15 měsíců

Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
24 měsíců

Po rekonstituci
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na dobu 8 hodin při uchování při 2 °C-8 °C.
Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při uchovávání
při 2 °C–8 °C a na dobu 4 hodin při uchovávání při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou odpovědností uživatele a normálně doba nemá být
delší než 24 hodin při 2 °C–8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička
Uchovávejte a přepravujte chlazené (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem.

Po rekonstituci a naředění
Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Injekční lahvička z čirého, tubulárního skla s chlorbutylovou pryžovou zátkou se zeleným hliníkovým
odtrhovacím uzávěrem o objemu 6 ml. Balení po jedné injekční lahvičce.

Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Injekční lahvička z čirého, tubulárního skla s chlorbutylovou pryžovou zátkou s modrým hliníkovým
odtrhovacím uzávěrem o objemu 10 ml. Balení po jedné injekční lahvičce.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava přípravku Thiotepa Fresenius Kabi
Je třeba zvážit postup pro správnou manipulaci s protinádorovými léčivými přípravky a jejich likvidaci.
Všechny postupy přenosu vyžadují přísné dodržování aseptických podmínek, nejlépe s použitím
bezpečnostní digestoře s vertikálním laminárním prouděním.
Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků thiotepy zapotřebí dbát
opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. Mohou se vyskytnout lokální
reakce spojené s náhodnou expozicí thiotepou. Při přípravě infuzního roztoku se doporučuje používat
rukavice. Dojde-li k náhodnému kontaktu thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně
omyto mýdlem a vodou. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně
opláchnout vodou.

Rekonstituce

Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Přípravek Thiotepa Fresenius Kabi musí být rekonstituován s 1,5 ml sterilní vody pro injekci.
Injekční stříkačkou s jehlou asepticky odeberte 1,5 ml sterilní vody pro injekci.

Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Přípravek Thiotepa Fresenius Kabi musí být rekonstituován s 10 ml sterilní vody pro injekci.
Injekční stříkačkou s jehlou asepticky odeberte 10 ml sterilní vody pro injekci.

Obsah stříkačky vstříkněte do injekční lahvičky přes pryžovou zátku.
Vyjměte injekční stříkačku s jehlou a promíchejte ručně opakovaným převracením.
Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoliv částic. Rekonstituované roztoky mohou občas vykazovat
opalescenci; takové roztoky lze přesto podávat.

Další ředění v infuzním vaku
Rekonstituovaný roztok je hypotonický a musí být před podáním dále naředěn v 500 ml roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (1 000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg) nebo vhodným
objemem roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se dosáhlo konečné koncentrace
thiotepy mezi 0,5 a 1 mg/ml.

Podání
Přípravek Thiotepa Fresenius Kabi musí být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje pevné
částice. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat.
Před každou infuzí a po ní je třeba zavedený katétr propláchnout pomocí přibližně 5 ml roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).
Infuzní roztok musí být pacientům podáván pomocí infuzního setu vybaveného 0,2 μm in-line filtrem.
Filtrace nemění účinnost roztoku.

Likvidace
Přípravek Thiotepa Fresenius Kabi je pouze pro jednorázové použití.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15 mg: 44/525/20-C
100 mg: 44/526/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 4.