Ajovy Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté CGRP N02CD03.

Mechanismus účinku

Fremanezumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG2Δa/kappa, odvozená od myšího
prekurzoru. Fremanezumab se selektivně váže na ligand peptidu příbuzného kalcitoninovému genu
nemohou navázat na receptor pro CGRP. Ačkoli přesný mechanismus účinku, kterým fremanezumab
brání záchvatům migrény, není známý, předpokládá se, že prevence migrény se dosahuje díky účinku
modulujícímu trigeminální systém. Bylo prokázáno, že hladina CGRP se během migrény významně
zvyšuje a po úlevě od bolesti hlavy se vrací k normálním hodnotám.

Fremanezumab je vysoce specifický pro CGRP a neváže se na blízce příbuzné členy této rodiny amylin, kalcitonin, intermedin a adrenomedulin
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost fremanezumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, 12týdenních, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u dospělých pacientů s epizodickou a chronickou pacienti užívající opiáty nebo barbituráty více než 4 dny v měsíci a pacienti s dřívějším infarktem
myokardu, cévní mozkovou příhodou a tromboembolickou příhodou byli vyloučeni.

Studie epizodické migrény Účinnost fremanezumabu u epizodické migrény byla hodnocena v randomizované, multicentrické,
12týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii s anamnézou epizodické migrény 875 pacientů každé tři měsíce nebo jednou za měsíc podávání placeba charakteristiky onemocnění byly mezi rameny studie vyvážené a srovnatelné. Medián věku pacientů
byl 42 let ve výchozím stavu byla přibližně 9 dní s migrénou za měsíc. Pacientům bylo dovoleno, aby v průběhu
studie užívali akutní léčbu na bolest hlavy. Podskupině pacientů souběžně užívali jeden běžný preventivní léčivý přípravek kanálu/benzocyklohepten, antidepresivum, antikonvulzivumtopiramát. Celkem 791 pacientů dokončilo 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla střední změna průměrného počtu dnů s migrénou za
měsíc oproti výchozímu stavu během 12týdenního období léčby. Hlavními sekundárními cílovými
parametry bylo dosažení nejméně 50% snížení počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu
výchozímu stavu a změna průměrného měsíčního počtu dnů, kdy byl užíván akutní léčivý přípravek na
bolest hlavy, oproti výchozímu stavu. Jak měsíční, tak čtvrtletní dávkovací režim fremanezumabu
vykázal ve srovnání s placebem statisticky významné a klinicky smysluplné zlepšení hlavních
cílových parametrů oproti výchozímu stavu měsíce a přetrvával po celé období léčby
Obrázek 1: Střední změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu
ve studii

Střední hodnota ve výchozím stavu čtvrtletně: 9,2, přípravek AJOVY měsíčně: 8,9.

Tabulka 2: Hlavní výsledky účinnosti u epizodické migrény ve studii Cílový parametr
účinnosti
Placebo 
Fremanezumab
675 mg čtvrtletně
Fremanezumab 
MMD 
Střední změnaa TD Výchozí stav  
-
9,1  
-1,2 9,2  
-1,4 8,9 P-hodnota Střední změnaa TD Výchozí stav  
-
6,9  
-1,5 7,2  
-1,5 6,8 P-hodnota MMD
Procento [%]

27,9 %

44,4 %

47,7 %
P-hodnota MMD
Procento [%@


9,7 
 
18,4 
 
18,5P hodnota Střední změnaa Výchozí stav
-17,5 37,3
-23,0 19,8241,7  
38 P-hodnota účinnosti
Placebo 
Fremanezumab
675 mg čtvrtletně
Fremanezumab 
MAHMD 
Střední změnaa TD Výchozí stav

-1,6 -
7,7  
 
-1,3 7,7  
 
-1,3 7,7 P-hodnota počet dnů v měsíci, kdy byla bolest hlavy nejméně středně silná; MIDAS = Migraine Disability Assessment,
dotazník k určení míry disability způsobené migrénou; MMD = počet dnů s migrénou za měsíc; SD = standardní
odchylka; TD = rozdíl mezi léčbami
a Střední změna a interval spolehlivosti který zahrnuje léčbu, pohlaví, region a užívání výchozí preventivní léčby a odpovídající výchozí hodnotu a roky od nástupu migrény jako kovariáty.
b Rozdíl mezi léčbami je založen na analýze MMRM s léčbou, pohlavím, regionem a užíváním výchozí
preventivní léčby a roky od nástupu migrény jako kovariátami.

U pacientů užívajících jeden souběžný preventivní léčivý přípravek na migrénu byl zjištěný rozdíl
mezi léčbami ve snížení počtu dnů s migrénou za měsíc čtvrtletně a placeba -1,8 dne měsíčně a placeba -2,0 dne
U pacientů, kteří dříve užívali topiramát, byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů
s migrénou za měsíc CI: -3,64; -1,00CI: -3,61; -1,13
Studie chronické migrény Fremanezumab byl hodnocen u chronické migrény v randomizované, multicentrické, 12týdenní,
placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii s anamnézou chronické migrény 130 pacientů 675 mg fremanezumabu, po které následovala dávka 225 mg fremanezumabu jednou za měsíc
měsíc podávání placeba onemocnění byly mezi rameny studie vyvážené a srovnatelné. Medián věku pacientů byl 41 let 18 až 70 letstavu byla přibližně 21 dní s bolestí hlavy za měsíc středně silnáPodskupině pacientů přípravek antikonvulzivumCelkem 1 034 pacientů dokončilo 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla střední změna průměrného počtu dnů s přinejmenším
středně silnou bolestí hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu během 12týdenního období léčby.
Hlavními sekundárními cílovými parametry bylo dosažení nejméně 50% snížení počtu dnů s bolestí
hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu skóre v dotazníku HIT-6 oproti výchozímu stavu a změna průměrného měsíčního počtu dnů, kdy byl
užíván akutní léčivý přípravek na bolest hlavy, oproti výchozímu stavu. Jak měsíční, tak čtvrtletní
dávkovací režim fremanezumabu vykázal ve srovnání s placebem statisticky a klinicky významné
zlepšení hlavních cílových parametrů oproti výchozímu stavu od prvního měsíce a přetrvával po celé období léčby
Obrázek 2: Střední změna průměrného počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy
za měsíc oproti výchozímu stavu ve studii
Střední hodnota ve výchozím stavu placebo: 13,3, přípravek AJOVY čtvrtletně: 13,2, přípravek AJOVY měsíčně: 12,8.

Tabulka 3: Hlavní výsledky účinnosti u chronické migrény ve studii Cílový parametr
účinnosti
Placebo 
Fremanezumab
675 mg čtvrtletně
Fremanezumab
225 mg měsíčně při
počáteční dávce
675 mg
MHD 
Střední změnaa TD Výchozí stav  
-
13,3  
-1,8 13,2  
-2,1 12,8 P-hodnota Střední změnaa TD Výchozí stav  
-
16,3  
-1,7 16,2  
-1,9 16,0 P-hodnota MHD
Procento [%@


18,1 
 
37,6 
 
40,8P-hodnota MHD
Procento [%]


7,0 
 
14,7 
 
15,2P-hodnota Střední změnaa Výchozí stav  
64,1  
64,3  
64,6 P-hodnota Střední změnaa TD Výchozí stav  
-
13,0  
-1,7 13,1  
-2,3 13,1 P-hodnota akutní lék na bolest hlavy; MHD = počet dnů v měsíci, kdy byla bolest hlavy nejméně středně silná; MMD =
počet dnů s migrénou za měsíc; SD = standardní odchylka; TD = rozdíl mezi léčbami
a Střední změna a interval spolehlivosti který zahrnuje léčbu, pohlaví, region a užívání výchozí preventivní léčby a odpovídající výchozí hodnotu a roky od nástupu migrény jako kovariáty.
b Rozdíl mezi léčbami je založen na analýze MMRM s léčbou, pohlavím, regionem a užíváním výchozí
preventivní léčby a roky od nástupu migrény jako kovariátami.

U pacientů užívajících jeden souběžný preventivní léčivý přípravek na migrénu byl zjištěný rozdíl
mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy za měsíc srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -1,3 dne fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,0 dne CI: -3,27; -0,67
U pacientů, kteří dříve užívali topiramát, byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů
s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy a placeba -2,7 dne s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,9 dne onabotulinumtoxin A, byl zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně
silnou bolestí hlavy za měsíc 1,3 dne dávkou 675 mg a placeba -2,0 dne
Přibližně 52 % pacientů v této studii nadužívalo akutní léky na bolest hlavy. U těchto pacientů byl
zjištěný rozdíl mezi léčbami ve snížení počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí hlavy při srovnání fremanezumabu 675 mg čtvrtletně a placeba -2,2 dne srovnání fremanezumabu 225 mg jednou měsíčně s počáteční dávkou 675 mg a placeba -2,7 dne CI: -3,71; -1,78
Dlouhodobá studie U všech pacientů s epizodickou a chronickou migrénou byla zachována účinnost po dobu až
12 dalších měsíců v dlouhodobé studii měsíčně nebo 675 mg čtvrtletně. Dvanáctiměsíční období léčby ve studii 3 dokončilo 79 % pacientů.
Jestliže se shrnou údaje získané z obou dávkovacích režimů, po 15 měsících bylo vzhledem
k výchozímu stavu ve studii 1 a studii 2 zjištěno snížení počtu dnů s migrénou za měsíc o 6,6 dne.
V posledním měsíci studie dosáhlo 61 % pacientů, kteří studii 3 dokončili, 50% odpovědi. Během
15měsíčního období kombinované léčby nebyl zjištěn žádný bezpečnostní signál.

Vnitřní a vnější faktory
Účinnost a bezpečnost fremanezumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, použití
souběžných preventivních léčivých přípravků kanálu/benzocykloheptenu, antidepresiv, antikonvulzivonabotulinumtoxinu A na migrénu v minulosti a nadměrné užívání akutních léků na bolest hlavy.
O používání fremanezumabu u pacientů ve věku ≥ 65 let údaje.

Obtížně léčitelná migréna
Účinnost a bezpečnost fremanezumabu u celkem 838 pacientů s epizodickou a chronickou migrénou
s doloženou neadekvátní odpovědí na dvě až čtyři třídy v předchozí době podávaných léčivých
přípravků k prevenci migrény hodnotila randomizovaná studie dvojitě zaslepené, placebem kontrolované období léčby, následované 12týdenním obdobím otevřené
léčby.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla střední změna průměrného počtu dnů s migrénou za
měsíc oproti výchozímu stavu během 12týdenního dvojitě zaslepeného období léčby. Hlavními
sekundárními cílovými parametry bylo dosažení nejméně 50% snížení počtu dnů s migrénou za měsíc
oproti výchozímu stavu, střední změna průměrného počtu dnů s přinejmenším středně silnou bolestí
hlavy za měsíc oproti výchozímu stavu a změna průměrného měsíčního počtu dnů, kdy byl užíván
léčivý přípravek na akutní bolest hlavy, oproti výchozímu stavu. Jak měsíční, tak čtvrtletní dávkovací
režim fremanezumabu vykázal ve srovnání s placebem statisticky významné a klinicky smysluplné
zlepšení hlavních cílových parametrů oproti výchozímu stavu. Výsledky studie 4 proto odpovídají
hlavním zjištěním z předchozích studií účinnosti a navíc prokazují účinnost u migrény s obtížnou
léčbou, včetně průměrného snížení počtu dnů s migrénou fremanezumabu podávaného čtvrtletně a o -4,1 měsíčně v porovnání se snížením o -0,6 léčených fremanezumabem podávaným čtvrtletně a 34 % pacientů léčených fremanezumabem
podávaným měsíčně dosáhlo minimálně 50% snížení MMD v porovnání s 9 % u pacientů na placebu
a přetrvával po celé období léčby bezpečnostní signál.

Obrázek 3: Střední změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc oproti výchozímu stavu
ve studii

Střední hodnota ve výchozím stavu čtvrtletně: 14,1, přípravek AJOVY měsíčně: 14,1.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem AJOVY u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci migrenózní bolesti
hlavy