Aklief Bezpečnost (v těhotenství)

Distribuce
Trifaroten proniká do kůže exponenciální distribucí od stratum corneum k epidermis a dermis.

Studie in vitro prokázala, že trifaroten je z více než 99,9 % vázán na plazmatické proteiny. Nebyla
pozorována žádná významná vazba trifarotenu na erytrocyty.
Biotransformace
Studie in vitro s použitím lidských hepatálních mikrozomů a rekombinantních enzymů CYP450 ukázaly,
že trifaroten je primárně metabolizován CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 a v menší míře CYP2B6.
Potenciál farmakokinetických lékových interakcí
Studie in vitro ukazují, že přípravek Aklief v koncentracích dosahovaných systémově po lokálním
podání neinhibuje izoenzymy CYP450 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 a neindukuje
CYP1A2, 2B6 nebo 3A4.
Studie in vitro ukázaly, že přípravek Aklief v koncentracích dosahovaných systémově po lokálním
podání neinhibuje ani jeden MATE, OATP, OAT nebo OCT vychytávající transportéry nebo BCRP,
PgP, BSEP nebo MPR efluxní transportéry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Poznámka: Výpočty systémové expozice pro člověka jako násobek zvířecí expozice byly založeny na
srovnání plochy pod křivkou (AUC) pro lokální dávku pro člověka 2 g přípravku Aklief, aplikovanou
jednou denně.
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po
opakovaném perorálním podání, genotoxicity nebo karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Ve studiích dermální toxicity po opakovaném podávání u miniprasat po dobu až 9 měsíců byla
systémová expozice trifarotenu velmi nízká, obecně pod hranicí kvantifikace. Neexistovaly žádné
systémové účinky a jediným pozoruhodným zjištěním bylo reverzibilní podráždění kůže v místech
aplikace.
V reprodukčních studiích na zvířatech bylo perorální podání trifarotenu březím potkanům a králíkům
během organogeneze teratogenní a embryotoxické při expozicích (AUC), které byly 1 614 až 1 8245krát,
resp. 800 až 4 622krát vyšší než u lidí při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD) 2 g.
Trifaroten nebyl teratogenní u potkanů a králíků při systémových expozicích odpovídajících
534násobku, respektive 98násobku systémových expozic pozorovaných u lidí.
Trifaroten neměl žádný vliv na prenatální a postnatální vývoj u potkanů, a to až do nejvyšších
testovaných perorálních dávek, které odpovídaly systémovým expozicím (AUC) 595krát až 1 877krát
vyšším, než jaké byly pozorovány u lidí.
Trifaroten nevykazoval při perorálním podávání žádné nežádoucí účinky na fertilitu potkanů při
expozicích přibližně 1 754 (samci) a 1 877 (samice) násobku dávky 2 g u lidí. Po perorálním podání
psům však byla degenerace zárodečných buněk s pyknotickými/apoptotickými zárodečnými buňkami
evidentní z nejnižší testované dávky 0,2 mg/kg/den, což odpovídá systémové expozici 1 170krát vyšší,
než jaké byly pozorovány u lidí. Všechna zvířata s tímto nálezem také vykazovala hypospermatogenezi
a zbytky v nadvarletech. Tyto nálezy po 8 týdnech úplně nevymizely, což naznačuje prodloužený a
možná i chronický účinek. Protože tyto účinky byly zaznamenány také při nejnižší testované dávce, není
relevance těchto nálezů pro nižší dávky známa.

Perorální studie na potkanech ukázala, že trifaroten a/nebo příbuzné metabolity se vylučují do
mateřského mléka.