Akynzeo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů; ATC
kód: A04AA
Mechanismus účinku

Netupitant je selektivním antagonistou receptorů lidské substance P / neurokininu 1
Palonosetron je antagonistou 5-HT3 receptorů se silnou vazebnou afinitou k tomuto receptoru
a malou nebo žádnou afinitou k jiným receptorům. Chemoterapeutické látky způsobují nauzeu
a zvracení tím, že stimulují uvolňování serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva.
Serotonin poté aktivuje 5-HT3 receptory, které se nacházejí na vagových aferentních vláknech,
a spouští zvracivý reflex.

Opožděná emeze souvisela s aktivací tachykininových NK1 receptorů v centrálním a periferním nervovém systémuvitro a in vivo studie, netupitant inhibuje odpovědi zprostředkované substancí P.

Bylo prokázáno, že netupitant prostupuje hematoencefalickou bariérou s obsazeností NKreceptorů ve striatu 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % a 76,0 % za 6, 24, 48, 72, resp. 96 hodin po
podání 300 mg netupitantu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou samostatných pivotních studiích bylo prokázáno, že perorálním podáním přípravku
Akynzeo v kombinaci s dexamethasonem se předešlo akutní a opožděné nauzei a zvracení, které
jsou spojeny s vysoce a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.

Studie vysoce emetogenní chemoterapie V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii s paralelními
skupinami, která zahrnovala 694 pacientů, byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázových
perorálních dávek netupitantu v kombinaci s perorálně podávaným palonosetronem
a jednorázové perorální dávky palonosetronu u pacientů s nádorem podstupujících režim
chemoterapie, který zahrnoval cisplatinu 11
Akynzeo byla hodnocena u 135 pacientů, kteří dostali jednu perorální dávku netupitantu a 0,5 mg palonosetronupalonosetronu samotného.

Léčebné režimy ve skupinách s přípravkem Akynzeo a s palonosetronem 0,5 mg jsou
znázorněny v následující tabulce.

Tabulka 2: Režim perorální antiemetické léčby – studie HEC

Léčebný režim 1. den 2. až 4. den
Akynzeo Akynzeo palonosetron 0,5 mgDexamethason 12Dexamethason 8denně
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg
Dexamethason 20Dexamethason 8denně 
 
洠瀀CR120 hodin Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Podíl pacientů užívajících chemoterapii cisplatinou s odpovědí, podle
léčebných skupin a fází

Akynzeo
Palonosetron
0,5 mg
N = 135 N = 136
% % Hodnota p 
�灬满Fáze celkem§ 89,6 76,5 0,Hlavní sekundární cílové parametryÚplná odpověďAkutní fáze‡ 98,5 89,7 0,Opožděná fáze† 90,4 80,1 0,Žádná emezeAkutní fáze 98,5 89,7 0,Opožděná fáze 91,9 80,1 0,Fáze celkem 91,1 76,5 0,Žádná významná nauzeaAkutní fáze 98,5 93,4 0,Opožděná fáze 90,4 80,9 0,Fáze celkem 89,6 79,4 0,‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po léčbě cisplatinou.
†Opožděná fáze: 25 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
§Celkem: 0 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.

12
Studie středně emetogenní chemoterapie V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii
superiority s paralelními skupinami byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázové perorální
dávky přípravku Akynzeo s jednorázovou perorální dávkou palonosetronu 0,5 mg u pacientů
s nádorem, u nichž byl plánován první cyklus léčby maligního pevného nádoru antracyklinem
a cyklofosfamidem. V době studie byly chemoterapeutické režimy zahrnující antracyklin
a cyklofosfamid považovány za středně emetogenní. V nejnovějších doporučeních byly tyto
režimy přesunuty do vysoce emetogenní kategorie.
Všichni pacienti dostali jednorázovou perorální dávku dexamethasonu.

Tabulka 4: Režim perorální antiemetické léčby – studie MEC

Léčebný režimAkynzeo Akynzeo palonosetron 0,5 mgDexamethason 12Žádná antiemetická léčba 
Dexamethason 20Žádná antiemetická léčba 
 
Po dokončení 1. cyklu měli pacienti možnost zúčastnit se prodloužení studie s několika cykly,
v němž dostávali stejnou léčbu, ke které byli přiřazeni v 1. cyklu. Pro žádné pacienty nebyl
předem stanoven žádný limit pro počet opakování po sobě následujících cyklů. Hodnocenou
léčbu dostávalo celkem 1450 pacientů Z celkového počtu dokončilo 1. cyklus 1438 pacientů pokračovalo v léčbě v rámci prodloužení s několika cykly. Celkem 907 pacientů dokončilo prodloužení s několika cykly, v němž absolvovalo maximálně osm léčebných cyklů.
Celkem 724 pacientů buď doxorubicinem
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost CR v opožděné fázi, 25–120 hodin po
zahájení podávání chemoterapie.

Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v následující tabulce.

Tabulka 5: Podíl pacientů užívajících chemoterapii antracyklinem a cyklofosfamidem
s odpovědí, podle léčebných skupin a fází – 1. Cyklus

Akynzeo Palonosetron 0,5 mg
N = 724 N = 725
% % Hodnota p*
Primární cílový parametr
Úplná odpověď

OpožděnáHlavní sekundární cílové parametryÚplná odpověďAkutní fáze蜀Fáze celkem§ 74,3 66,6 0,Žádná emeze13
Akynzeo Palonosetron 0,5 mg
N = 724 N = 725
% % Hodnota p* 
Akutní fázeOpožděnáFáze celkemŽádná významná nauzeaAkutní fázeOpožděnáFáze celkem* Hodnota p z Cochran-Mantel-Haenszelova testu, stratifikováno podle věkové skupiny
a regionu.
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
†Opožděná fáze: 25 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
§Celkem: 0 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.

Pacienti pokračovali až 7 dalšími cykly chemoterapie v rámci prodloužení studie s několika
cykly. Antiemetické působení přípravku Akynzeo bylo zachováno ve všech opakovaných
cyklech u těch pacientů, kteří pokračovali v každém z několika cyklů.
Vliv nauzey a zvracení na každodenní život pacientů byl hodnocen pomocí dotazníku FLIE
byl celkem o 6,3 % vyšší ve skupině s palonosetronem
Studie bezpečnosti s několika cykly u pacientů užívajících buď vysoce emetogenní chemoterapii,
nebo středně emetogenní chemoterapii
V oddělené studii bylo celkem 413 pacientů, podstupujících úvodní a opakované cykly
chemoterapie randomizováno buď do skupiny s přípravkem Akynzeo s aprepitantem a palonosetronem a účinnost.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem Akynzeo u všech podskupin pediatrické populace v prevenci akutní
a opožděné nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií
založenou na cisplatině a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií u dětí viz bod 4.2