Akynzeo Obalová informace
PŘÍLOHA ISOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje netupitantum 300 mg a palonosetroni hydrochloridum
ekvivalentní palonosetronum 0,5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 7 mg sorbitolu Může obsahovat stopové množství lecitinu, který pochází ze sóji.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
Neprůhledné želatinové tobolky velikosti „0“ karamelové barvy. Na těle tobolky vytištěno označení „HE1“. Tvrdá tobolka je naplněna třemi
tabletami a jednou měkkou tobolkou.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Akynzeo je indikován u dospělých:
- k prevenci akutní a opožděné nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní
protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatině,
- k prevenci akutní a opožděné nauzey a zvracení spojenými se středně emetogenní
protinádorovou chemoterapií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Jedna tobolka 300 mg/0,5 mg se podává přibližně jednu hodinu před zahájením každého cyklu
chemoterapie.
Doporučenou perorální dávku dexamethasonu je při souběžném podávání s tobolkami
netupitantu/palonosetronu třeba snížit přibližně o 50 % v klinických studiích v bodě 5.1
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování. Při používání tohoto léčivého přípravku
u pacientů starších 75 let je nutná opatrnost vzhledem k dlouhému poločasu léčivých látek
a omezených zkušeností u této populace.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování považována za
nezbytnou. Vylučování netupitantu renální cestou je zanedbatelné. Mírná až středně těžká
porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické parametry palonosetronu.
Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu vzrostla u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým subjektům. Farmakokinetika
palonosetronu ani netupitantu nebyla hodnocena u subjektů v konečném stadiu renálního
onemocnění vyžadujícím hemodialýzu. O účinnosti ani bezpečnosti tobolek
netupitantu/palonosetronu u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje, proto se jejich
použití u těchto pacientů nedoporučuje.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná žádná úprava dávkování. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater Pughovo skóre ≥ 9poruchou funkce jater může být spojeno se zvýšenou expozicí netupitantu, je třeba jej u těchto
pacientů používat s opatrností
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tobolek přípravku Akynzeo u pediatrické populace nebyly stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Tvrdé tobolky se polykají vcelku. Nemají se otvírat, jelikož obsahují 4 jednotlivé farmaceutické
složky, které mají být podány najednou.
Lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zácpa
Jelikož palonosetron může prodloužit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se
zácpou v anamnéze či příznaky subakutní střevní obstrukce po podání přípravku sledovat bod 4.8
Serotoninový syndrom
Případy serotoninového syndromu byly hlášeny při použití antagonistů 5-HT3 buď samostatně,
nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými přípravky, včetně selektivních inhibitorů
zpětného vychytávání serotoninu zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu SNRIserotoninovému syndromu
Prodloužení QT intervalu
Byla provedena studie EKG s dospělými zdravými dobrovolníky mužského a ženského pohlaví,
kterým byl perorálně podán netupitant v dávce buď 200 mg, nebo 600 mg, v kombinaci
s perorálně podaným palonosetronem v dávce 0,5 mg, resp. 1,5 mg. Studie neprokázala žádné
klinicky významné účinky na parametry EKG: největší bodový odhad placeba a vstupního
korigovaného QTc intervalu byl 7,0 ms spolehlivosti 8,8 msodhadů placeba a vstupního korigovaného QTc intervalu byla stabilně pod 10 ms ve všech
časových bodech po dobu 2 dní po podání hodnocené látky.
Nicméně vzhledem k tomu, že tobolky netupitantu/palonosetronu obsahují antagonistu 5-HTreceptorů, je třeba dbát opatrnosti při souběžném používání léčivých přípravků prodlužujících
QT interval nebo u pacientů, kteří mají prodloužený QT interval nebo u nichž je rozvoj
prodlouženého QT intervalu pravděpodobný. Patří sem pacienti s prodloužením QT intervalu v
důsledku elektrolytové dysbalance, městnavého srdečního selhání, bradyarytmie či poruch
vedení vzruchu v osobní nebo rodinné anamnéze a pacienti užívající antiarytmika nebo jiné
léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu nebo elektrolytové dysbalanci. Před
podáním přípravku je třeba upravit hypokalemii a hypomagnezemii.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti, neboť údaje u těchto
pacientů jsou omezené.
Tento léčivý přípravek je třeba používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně
podávané léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají
úzké terapeutické rozmezí
Chemoterapeutika, která jsou substráty CYP3A
Netupitant je středně silným inhibitorem CYP3A4 a může zvyšovat expozici
chemoterapeutických léčiv, která jsou substráty CYP3A4, např. docetaxelu je třeba u pacientů sledovat známky zvýšené toxicity chemoterapeutik, která jsou substrátem
CYP3A4, včetně irinotekanu. Kromě toho může netupitant také ovlivňovat účinnost
chemoterapeutik, která se aktivují metabolismem CYP3A4.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 7 mg sorbitolu Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu
Obsah sorbitolu dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Tento léčivý přípravek také obsahuje 20 mg sacharózy v jedné tobolce. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharózo-
izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento přípravek může rovněž obsahovat stopové množství sójového lecitinu. U pacientů se
známou přecitlivělostí na arašídy nebo sóju je proto nutné pečlivě sledovat známky alergické
reakce
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při souběžném použití tobolek netupitantu/palonosetronu a dalšího inhibitoru CYP3A4 mohou
být zvýšeny plazmatické koncentrace netupitantu. Při souběžném použití tohoto léčivého
přípravku a léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A4, mohou být sníženy
plazmatické koncentrace netupitantu, což může vést ke snížení účinnosti. Tento léčivý přípravek
může zvyšovat plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou
metabolizovány prostřednictvím CYP3A4.
U člověka je netupitant eliminován zejména jaterním metabolismem zprostředkovaným
CYP3A4 a v zanedbatelné míře renální exkrecí. Netupitant v dávce 300 mg je u člověka
substrátem a středně silným inhibitorem CYP3A4. Palonosetron je z organismu eliminován
renální exkrecí i metabolickou cestou, která je zprostředkována několika CYP enzymy
cytochromu P450. Palonosetron je metabolizován zejména prostřednictvím CYP2D6 s mírným
přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2. Dle studií in vitro palonosetron při klinicky
relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.
Interakce mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem:
Mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem nebyly
pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
Interakce se substráty CYP3A4:
Dexamethason
Souběžné podání jedné dávky netupitantu 300 mg při léčbě dexamethasonem poté od 2. do 4. dne 8 mg dvakrát denněčasu a dávce. Při souběžném podání netupitantu 300 mg se plochy pod křivkou koncentrací
v čase AUC0–24 zvýšily 2,4násobně. Farmakokinetický profil netupitantu při podání v kombinaci
s dexamethasonem zůstal nezměněný.
Proto je třeba při souběžném podávání s tobolkami netupitantu/palonosetronu snížit perorální
dávku dexamethasonu přibližně o 50 %
Chemoterapeutické léčivé přípravky Při souběžném podání tobolek netupitantu/palonosetronu byla expozice docetaxelu zvýšená
o 37 % a expozice etoposidu o 21 %. Při souběžném podání s netupitantem nebyl
u cyklofosfamidu pozorován žádný konzistentní účinek.
Perorální antikoncepce
Tobolky netupitantu/palonosetronu neměly při souběžném podání jedné perorální dávky
ethinylestradiolu 60 μg a levonorgestrelu 300 μg žádný významný vliv na AUC
ethinylestradiolu a AUC levonorgestrelu zvýšily 1,4násobně; klinické účinky na účinnost
hormonální antikoncepce jsou nepravděpodobné. Nebyly pozorovány žádné relevantní změny
farmakokinetiky netupitantu a palonosetronu.
Erythromycin a midazolam
Při souběžném podání netupitantu byla expozice erythromycinu zvýšená přibližně 1,3násobně
a expozice midazolamu přibližně 2,4násobně. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky
významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebyl při souběžném podávání midazolamu ani
erythromycinu ovlivněn. Potenciální účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu
nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 triazolamunetupitantu/palonosetronu.
Serotonergní léčivé přípravky
Po souběžném podání antagonistů 5-HT3 receptorů a dalších serotonergních léčivých přípravků
escitalopram a SNRI, například venlafaxin nebo duloxetinserotoninového syndromu
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku přípravku Akynzeo
Netupitant je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4, a proto souběžné podání
s léčivými přípravky, které inhibují nebo indukují aktivitu CYP3A4, může ovlivnit plazmatické
koncentrace netupitantu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými inhibitory
CYP3A4 induktory CYP3A4 přípravek používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně podávané léčivé látky
s úzkým terapeutickým rozmezím, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím
CYP3A4, například cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin,
ergotamin, fentanyl a chinidin.
Účinek ketokonazolu a rifampicinu
Podání ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4, společně s tobolkami netupitantu/palonosetronu
zvýšilo AUC netupitantu 1,8násobně a maximální plazmatickou koncentraci v porovnání s podáním samotných tobolek netupitantu/palonosetronu. Souběžné podání
s ketokonazolem nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu.
Podání rifampicinu, induktoru CYP3A4, společně s přípravkem Akynzeo samotným snížilo
AUC netupitantu 5,2násobně a Cmax 2,6násobně. Souběžné podání rifampicinu nemělo vliv na
farmakokinetiku palonosetronu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými
inhibitory CYP3A4 silnými induktory CYP3A4
Další interakce
Interakce tobolek netupitantu/palonosetronu s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp,
jsou nepravděpodobné. Netupitant není substrátem P-gp. Při podání netupitantu 8. den
v 12denní léčbě digoxinem nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetice digoxinu.
Inhibice efluxního transportu prostřednictvím BCRP a glukuronidace pomocí izoenzymu
UGT2B7 netupitantem a jeho metabolity je nepravděpodobná, a pokud nastane, je zřídka
klinicky relevantní.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant inhibuje UGT2B7; význam takového účinku
v klinických podmínkách není stanoven. Při kombinaci netupitantu s perorálně podávaným
substrátem tohoto enzymu postupovat s opatrností.
Údaje získané in vitro naznačují, že netupitant inhibuje efluxní transport zprostředkovaný
BCRP. Klinický význam tohoto účinku není stanoven.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant je inhibitorem P-gp. Ve studii provedené
u zdravých dobrovolníků netupitant neovlivnil expozici digoxinu, substrátu P-gp, zatímco jeho
Cmax se zvýšila 1,09krát [90% CI, 0,9-1,31]. Není vyloučeno, že tento účinek může být
výraznější, a potom i klinicky relevantní, u pacientů s nádorem, zejména u těch s abnormální
funkcí ledvin. Proto se doporučuje postupovat s opatrností při souběžném podání netupitantu
s digoxinem nebo s jinými substráty P-gp, jako je dabigatran nebo kolchicin.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy, které mohou otěhotnět / antikoncepce u žen
Ženy, které mohou otěhotnět, nesmí být těhotné ani nesmí otěhotnět během léčby tobolkami
netupitantu/palonosetronu. U všech žen před menopauzou je nutné před léčbou provést
těhotenský test. Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby tímto léčivým přípravkem
a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Netupitant
Údaje o podávání netupitantu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně teratogenních účinků u králíků bez limitu bezpečnosti
Palonosetron
Údaje o podávání palonosetronu těhotným ženám nejsou k dispozici. Údaje ze studií
reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky
palonosetronu
Tobolky netupitantu/palonosetronu jsou v těhotenství kontraindikovány
Kojení
Není známo, zda se palonosetron nebo netupitant vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Tobolky netupitantu/palonosetronu se během kojení
nemají podávat. Kojení má být během léčby tímto léčivým přípravkem a po dobu 1 měsíce po
poslední dávce přerušeno.
Fertilita
Netupitant
Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu.
Palonosetron
Ve studii na potkanech byla pozorována degenerace semenotvorného epitelu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Tobolky netupitantu/palonosetronu mají mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Jelikož může navozovat závrať, somnolenci nebo únavu, mají být pacienti upozorněni, aby
neřídili nebo neobsluhovali stroje, pokud se takové příznaky objeví.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Častými nežádoucími účinky hlášenými při léčbě tobolkami netupitantu/palonosetronu byly
bolest hlavy
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence databáze
MedDRA.
Pro vyjádření frekvence byla použita tato klasifikace:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
Třída orgánového
systému
ČastéInfekce a infestace Cystitida
Poruchy krve
a lymfatického systému
Neutropenie Leukopenie
Leukocytóza Lymfocytóza
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu Hypokalemie
Psychiatrické poruchy Insomnie Akutní psychóza
Změněná nálada
Porucha spánku
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať Hypoestezie
Somnolence
Poruchy oka Konjunktivitida
Rozmazané vidění
Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo Tinitus
Srdeční poruchy Atrioventrikulární
blokáda prvního stupně
Arytmie
Kardiomyopatie Atrioventrikulární blokáda
druhého stupně
Porucha vedení vzruchu Blokáda levého raménka
Tachykardie Blokáda pravého raménka
Vady mitrální chlopně
Ischemie myokardu
Komorové extrasystoly
Cévní poruchy Hypertenze Zarudnutí
Hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Škytavka
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa Břišní distenze Sucho v ústech
Bolest břicha Dysfagie
Průjem Říhání
Dyspepsie Hemoroidy
Flatulence Povleklý jazyk
Nauzea Zvracení
Poruchy kůže
Alopecie Erytém
Kopřivka Pruritus
Vyrážka
Poruchy svalové
a S R M L Y R Y p Bolest zad
Bolest v končetině
Únava Astenie Pocit horka
Třída orgánového
systému
Časté Méně časté Vzácné
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Nekardiální bolest na hrudi
Neobvyklá chuť přípravku
9 \ ã H W H Q t Zvýšené hladiny
jaterních
aminotransferáz
Zvýšená hodnota bilirubinu
瘠 Zvýšená hladina
alkalické fosfatázy
v krvi
= Y ê ã H Q i N U H D W L Q I R V I R N L Q i ] \ Zvýšená hladina
歲Zvýšená hodnota MB
kreatinfosfokinázy v Prodloužený QT interval
湡Zvýšená hodnota urey v Deprese ST úseku na
elektrokardiogramu
Změny ST Zvýšená hodnota
Zvýšený počet neutrofilů
Zvýšená hodnota troponinu
Údaje po uvedení přípravku na trh naznačují, že profil nežádoucích účinků je obecně podobný
profilu pozorovanému v klinických studiích.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Netupitant:
Žádné časté nežádoucí účinky nejsou připisovány netupitantu, nové složce fixní kombinace.
Palonosetron:
V souvislosti s palonosetronem v dávce 0,75 mg byly hlášeny případy zácpy se zaklíněnou
stolicí, které vyžadovaly hospitalizaci.
Kromě toho byly jako nežádoucí účinky po perorálním podání palonosetronu hlášeny otok oka,
dyspnoe a myalgie, které však nebyly pozorovány v průběhu vývoje tohoto léčivého přípravku.
Všechny tyto účinky byly méně časté.
Po uvedení intravenózního palonosetronu na trh byly hlášeny velmi vzácné případy anafylaxe,
anafylaktických/anafylaktoidních reakcí a šoku. Známky mohou zahrnovat kopřivku, svědění,
angioedém, nízký krevní tlak, svíravý pocit v hrdle, svíravý pocit na hrudníku, dyspnoe, ztrátu
vědomí.
Byly také hlášeny případy serotoninového syndromu. Známky mohou zahrnovat třes,
agitovanost, pocení, myoklonické pohyby, hypertonii a horečku.
Tobolka s kombinací netupitantu a palonosetronu:
Tento léčivý přípravek může obsahovat stopové množství lecitinu, který pochází ze sóji. Proto
mají být pacienti se známou přecitlivělostí na arašídy nebo sóju pečlivě sledováni z hlediska
známek alergické reakce. Tyto známky mohou zahrnovat kopřivku, kožní vyrážku, svědění,
potíže s dýcháním nebo polykáním, oteklá ústa, obličej, rty, jazyk nebo hrdlo a někdy i pokles
krevního tlaku.
10
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Na základě zkušeností se zdravými jedinci užívajícími perorálně netupitant 600 mg v kombinaci
s palonosetronem 1,50 mg jsou potenciálními akutními příznaky předávkování bolest hlavy,
závrať, zácpa, úzkost, palpitace, euforická nálada a bolest nohou. V případě předávkování je
třeba ukončit léčbu tímto léčivým přípravkem, poskytnout obecnou podpůrnou léčbu
a monitorovat pacienta. Z důvodu antiemetického působení netupitantu a palonosetronu nemusí
být emeze vyvolaná určitým léčivým přípravkem účinná. Studie s dialýzou nebyly provedeny.
Vzhledem k velkému distribučnímu objemu palonosetronu a netupitantu je však
nepravděpodobné, že dialýza bude v léčbě předávkování účinná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů; ATC
kód: A04AA
Mechanismus účinku
Netupitant je selektivním antagonistou receptorů lidské substance P / neurokininu 1
Palonosetron je antagonistou 5-HT3 receptorů se silnou vazebnou afinitou k tomuto receptoru
a malou nebo žádnou afinitou k jiným receptorům. Chemoterapeutické látky způsobují nauzeu
a zvracení tím, že stimulují uvolňování serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva.
Serotonin poté aktivuje 5-HT3 receptory, které se nacházejí na vagových aferentních vláknech,
a spouští zvracivý reflex.
Opožděná emeze souvisela s aktivací tachykininových NK1 receptorů v centrálním a periferním nervovém systémuvitro a in vivo studie, netupitant inhibuje odpovědi zprostředkované substancí P.
Bylo prokázáno, že netupitant prostupuje hematoencefalickou bariérou s obsazeností NKreceptorů ve striatu 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % a 76,0 % za 6, 24, 48, 72, resp. 96 hodin po
podání 300 mg netupitantu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou samostatných pivotních studiích bylo prokázáno, že perorálním podáním přípravku
Akynzeo v kombinaci s dexamethasonem se předešlo akutní a opožděné nauzei a zvracení, které
jsou spojeny s vysoce a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.
Studie vysoce emetogenní chemoterapie V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii s paralelními
skupinami, která zahrnovala 694 pacientů, byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázových
perorálních dávek netupitantu v kombinaci s perorálně podávaným palonosetronem
a jednorázové perorální dávky palonosetronu u pacientů s nádorem podstupujících režim
chemoterapie, který zahrnoval cisplatinu 11
Akynzeo byla hodnocena u 135 pacientů, kteří dostali jednu perorální dávku netupitantu a 0,5 mg palonosetronupalonosetronu samotného.
Léčebné režimy ve skupinách s přípravkem Akynzeo a s palonosetronem 0,5 mg jsou
znázorněny v následující tabulce.
Tabulka 2: Režim perorální antiemetické léčby – studie HEC
Léčebný režim 1. den 2. až 4. den
Akynzeo Akynzeo palonosetron 0,5 mgDexamethason 12Dexamethason 8denně
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg
Dexamethason 20Dexamethason 8denně
洠瀀CR120 hodin Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 3 níže.
Tabulka 3: Podíl pacientů užívajících chemoterapii cisplatinou s odpovědí, podle
léčebných skupin a fází
Akynzeo
Palonosetron
0,5 mg
N = 135 N = 136
% % Hodnota p
�灬满Fáze celkem§ 89,6 76,5 0,Hlavní sekundární cílové parametryÚplná odpověďAkutní fáze‡ 98,5 89,7 0,Opožděná fáze† 90,4 80,1 0,Žádná emezeAkutní fáze 98,5 89,7 0,Opožděná fáze 91,9 80,1 0,Fáze celkem 91,1 76,5 0,Žádná významná nauzeaAkutní fáze 98,5 93,4 0,Opožděná fáze 90,4 80,9 0,Fáze celkem 89,6 79,4 0,‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po léčbě cisplatinou.
†Opožděná fáze: 25 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
§Celkem: 0 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
12
Studie středně emetogenní chemoterapie V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii
superiority s paralelními skupinami byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázové perorální
dávky přípravku Akynzeo s jednorázovou perorální dávkou palonosetronu 0,5 mg u pacientů
s nádorem, u nichž byl plánován první cyklus léčby maligního pevného nádoru antracyklinem
a cyklofosfamidem. V době studie byly chemoterapeutické režimy zahrnující antracyklin
a cyklofosfamid považovány za středně emetogenní. V nejnovějších doporučeních byly tyto
režimy přesunuty do vysoce emetogenní kategorie.
Všichni pacienti dostali jednorázovou perorální dávku dexamethasonu.
Tabulka 4: Režim perorální antiemetické léčby – studie MEC
Léčebný režimAkynzeo Akynzeo palonosetron 0,5 mgDexamethason 12Žádná antiemetická léčba
Dexamethason 20Žádná antiemetická léčba
Po dokončení 1. cyklu měli pacienti možnost zúčastnit se prodloužení studie s několika cykly,
v němž dostávali stejnou léčbu, ke které byli přiřazeni v 1. cyklu. Pro žádné pacienty nebyl
předem stanoven žádný limit pro počet opakování po sobě následujících cyklů. Hodnocenou
léčbu dostávalo celkem 1450 pacientů Z celkového počtu dokončilo 1. cyklus 1438 pacientů pokračovalo v léčbě v rámci prodloužení s několika cykly. Celkem 907 pacientů dokončilo prodloužení s několika cykly, v němž absolvovalo maximálně osm léčebných cyklů.
Celkem 724 pacientů buď doxorubicinem
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost CR v opožděné fázi, 25–120 hodin po
zahájení podávání chemoterapie.
Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v následující tabulce.
Tabulka 5: Podíl pacientů užívajících chemoterapii antracyklinem a cyklofosfamidem
s odpovědí, podle léčebných skupin a fází – 1. Cyklus
Akynzeo Palonosetron 0,5 mg
N = 724 N = 725
% % Hodnota p*
Primární cílový parametr
Úplná odpověď
OpožděnáHlavní sekundární cílové parametryÚplná odpověďAkutní fáze蜀Fáze celkem§ 74,3 66,6 0,Žádná emeze13
Akynzeo Palonosetron 0,5 mg
N = 724 N = 725
% % Hodnota p*
Akutní fázeOpožděnáFáze celkemŽádná významná nauzeaAkutní fázeOpožděnáFáze celkem* Hodnota p z Cochran-Mantel-Haenszelova testu, stratifikováno podle věkové skupiny
a regionu.
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
†Opožděná fáze: 25 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
§Celkem: 0 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
Pacienti pokračovali až 7 dalšími cykly chemoterapie v rámci prodloužení studie s několika
cykly. Antiemetické působení přípravku Akynzeo bylo zachováno ve všech opakovaných
cyklech u těch pacientů, kteří pokračovali v každém z několika cyklů.
Vliv nauzey a zvracení na každodenní život pacientů byl hodnocen pomocí dotazníku FLIE
byl celkem o 6,3 % vyšší ve skupině s palonosetronem
Studie bezpečnosti s několika cykly u pacientů užívajících buď vysoce emetogenní chemoterapii,
nebo středně emetogenní chemoterapii
V oddělené studii bylo celkem 413 pacientů, podstupujících úvodní a opakované cykly
chemoterapie randomizováno buď do skupiny s přípravkem Akynzeo s aprepitantem a palonosetronem a účinnost.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem Akynzeo u všech podskupin pediatrické populace v prevenci akutní
a opožděné nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií
založenou na cisplatině a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií u dětí viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Netupitant
Údaje o absolutní biologické dostupnosti netupitantu u lidí nejsou k dispozici; podle údajů ze
dvou studií s intravenózně podávaným netupitantem se odhaduje, že biologická dostupnost
u lidí je vyšší než 60 %.
Ve studiích s jednorázovou perorální dávkou netupitantu byly jeho plazmatické hladiny
měřitelné od 15 minut do 3 hodin po podání. Plazmatické koncentrace odpovídaly průběhu
prvotní absorpce a dosahovaly hodnot Cmax přibližně za 5 hodin. Při dávkách od 10 mg do
300 mg byl pozorován více než úměrný nárůst v parametrech Cmax a AUC.
14
U 82 zdravých subjektů, kterým byla podána jednorázová perorální dávka netupitantu 300 mg,
byla hodnota Cmax netupitantu 486 ± 268 ng/ml s mediánem doby do maximální koncentrace 15 032 ± 6858 h.ng/ml. V souhrnné analýze byla expozice netupitantu u žen vyšší než u mužů;
Cmax byla zvýšená 1,31násobně, AUC 1,02násobně a poločas byl zvýšený 1,36násobně.
Po jídle s vysokým obsahem tuku se AUC0–∞ netupitantu zvýšila 1,1násobně a Cmax 1,2násobně.
Palonosetron
Po perorálním podání je palonosetron dobře absorbován a jeho absolutní biologická dostupnost
dosahovala 97 %. Po jednorázových perorálních dávkách za použití pufrovaného roztoku byly
střední hodnoty Cmax a AUC0–∞ palonosetronu u zdravých subjektů přímo úměrné dávce
v rozsahu dávky 3,0–80 μg/kg.
U 36 zdravých subjektů mužského a ženského pohlaví, kterým byla podána jednorázová
perorální dávka palonosetronu 0,5 mg, byla hodnota Cmax 0,81 ± 1,66 ng/ml hodnota ± SDženského pohlaví o 26 % vyšší než u subjektů mužského pohlaví podána jednorázová perorální dávka palonosetronu 0,5 mg jednu hodinu před chemoterapií,
byla hodnota Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodiny. Hodnota AUC byla u pacientů
s nádorem o 30 % vyšší než u zdravých subjektů. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemělo vliv na
hodnoty Cmax a AUC perorálně podaného palonosetronu.
Distribuce
Netupitant
Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg pacientům s nádorem byla dispozice netupitantu
charakterizována dvoukompartmentovým modelem s vypočteným mediánem systémové
clearance 20,5 l/h a velkým distribučním objemem v centrálním kompartmentu netupitantu a jeho dvou hlavních metabolitů M1 a M3 na lidské plazmatické bílkoviny je
> 99 % při koncentracích v rozmezí od 10 do 1500 ng/ml. Třetí hlavní metabolit M2 se váže na
plazmatické bílkoviny z > 97 %.
Palonosetron
Distribuční objem palonosetronu je přibližně 8,3 ± 2,5 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se
váže na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Netupitant
Při perorálních dávkách netupitantu 30 mg a více byly v lidské plazmě zjištěny tři metabolity
metabolismu ukazují, že na metabolismu netupitantu se podílí CYP3A4 a v menší míře pak
CYP2D6 a CYP2C9. Po podání jednorázové perorální dávky netupitantu 300 mg se střední
poměr netupitant v plazmě / radioaktivita v plazmě v časovém období 96 hodin po podání dávky
pohyboval v rozmezí od 0,13 do 0,49. Poměr byl závislý na čase a jeho hodnoty po uplynutí
24 hodin od podání dávky postupně klesaly; to naznačuje, že netupitant je rychle
metabolizován. Střední hodnoty Cmax výchozí látky byly přibližně 11 % pro M1, 47 % pro Ma 16 % pro M3; M2 měl nejnižší hodnotu AUC ve vztahu k výchozí látce hodnoty AUC pro M1 a M3 byly přibližně 29 %, resp. 33 % výchozí látky. Ve
farmakodynamickém modelu se zvířaty prokázaly farmakologickou aktivitu všechny metabolity
M1, M2 a M3, přičemž M3 byl nejpotentnějším a M2 nejméně aktivním metabolitem.
Palonosetron
Palonosetron je eliminován několika cestami a přibližně 50 % se metabolizuje za vzniku dvou
primárních metabolitů: N-oxid-palonosetronu a 6-S-hydroxy-palonosetronu. Každý z těchto
metabolitů má méně než 1 % aktivity palonosetronu jakožto antagonisty 5-HT3 receptorů. In
vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu palonosetronu se podílí CYP2D15
a v menší míře pak CYP3A4 a CYP1A2. Mezi klinickými farmakokinetickými parametry
pomalých a rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 však nebyl významný rozdíl.
Eliminace
Netupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo u pacientů s nádorem je netupitant
z organismu eliminován multiexponenciálním způsobem se zdánlivým středním eliminačním
poločasem 88 hodin.
Renální clearance není pro látky souvisejícími s netupitantem významnou eliminační cestou.
Střední frakce perorální dávky netupitantu vyloučeného močí v nezměněné formě je menší než
%; celkem 3,95 % radioaktivně značené dávky bylo zjištěno v moči a 70,7 % ve stolici.
Přibližně polovina radioaktivně značené dávky podané perorálně ve formě [14C]-netupitantu
byla zjištěna v moči a ve stolici 120 hodin po podání. Odhaduje se, že eliminace oběma cestami
je dokončena do 29.–30. dne po podání dávky.
Palonosetron
Po podání jednorázové perorální dávky 0,75 mg [14C]-palonosetronu šesti zdravým subjektům
bylo močí vyloučeno 85 % až 93 % z celkové radioaktivně značené dávky a 5 % až 8 % bylo
eliminováno stolicí. Množství nezměněného palonosetronu vyloučené močí představovalo
přibližně 40 % podané dávky. Terminální eliminační poločas subjektů, kterým byly podány tobolky palonosetronu 0,5 mg, byl 37 ± 12 hodin hodnota ± SDjednorázové dávky palonosetronu přibližně 0,75 mg zdravým subjektům byla celková tělesná
clearance palonosetronu 160 ± 35 ml/h/kg 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Netupitant
Maximální koncentrace a celková expozice netupitantu byly zvýšené u subjektů s mírnou
s odpovídajícími zdravými subjekty, ačkoli existovala značná individuální variabilita jak
u subjektů s poruchou funkce jater, tak u zdravých subjektů. Expozice netupitantu a AUC0–∞funkce jater o 11 %, 28 %, resp. 19 % vyšší a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce
jater o 70 %, 88 %, resp. 143 % vyšší. Proto není nutná žádná úprava dávkování u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce
jater
Palonosetron
Porucha funkce jater nemá významný vliv na celkovou tělesnou clearance palonosetronu
v porovnání se zdravými subjekty. Přestože terminální eliminační poločas a střední systémová
expozice palonosetronu jsou u subjektů s těžkou poruchou funkce jater zvýšené, není to
důvodem pro snížení dávky.
Porucha funkce ledvin
Netupitant
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící netupitant u pacientů s poruchou funkce
ledvin. Ve studii ADME bylo méně než 5 % všech látek souvisejících s netupitantem vyloučeno
močí a méně než 1 % dávky netupitantu bylo eliminováno močí v nezměněné formě; proto by
měla být jakákoli akumulace netupitantu nebo jeho metabolitů po jednorázové dávce
zanedbatelná. Kromě toho populační farmakokinetická studie neprokázala žádnou korelaci mezi
farmakokinetickými parametry netupitantu a markery renální dysfunkce.
16
Palonosetron
Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické
parametry palonosetronu. Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu
vzrostla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým
subjektům. V populační farmakokinetické studii měli pacienti se sníženou clearance kreatininu
také sníženou clearance palonosetronu; toto snížení by však nemělo vést k významné změně
v expozici palonosetronu.
Přípravek Akynzeo lze tedy pacientům s poruchou funkce ledvin podávat bez úpravy
dávkování.
Ani netupitant, ani palonosetron nebyly hodnoceny u pacientů s konečným stadiem renálního
onemocnění.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Palonosetron
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Neklinické
studie naznačují, že palonosetron iontové kanály podílející se na ventrikulární depolarizaci a repolarizaci a prodloužit dobu trvání
akčního potenciálu. Degenerace semenotvorného epitelu spojená s palonosetronem byla
pozorována po studii toxicity s opakovanými perorálními dávkami u potkanů trvající jeden
měsíc. Studie na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky s ohledem na
těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. O průchodu přes placentu
jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na zvířatech mutagenní. Vysoké dávky palonosetronu terapeutické expozice u člověkavýskytu nádorů jater, endokrinních novotvarů nadledvinobjasněny, ale kvůli vysokým použitým dávkám a proto, že tento léčivý přípravek je určen
k jednorázové aplikaci u člověka, nepovažují se tyto nálezy za relevantní pro klinické použití.
Netupitant a kombinace s palonosetronem
Účinky v neklinických farmakologických studiích bezpečnosti a toxicity po jednorázovém
a opakovaném podání byly pozorovány pouze po expozicích převyšujících maximální expozici
u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Fosfolipidóza makrofágyreverzibilní nebo částečně reverzibilní po období rekonvalescence. Významnost těchto zjištění
pro člověka není známa.
Neklinické studie naznačují, že netupitant a jeho metabolity a kombinace s palonosetronem
ventrikulární depolarizaci a repolarizaci a prodloužit dobu trvání akčního potenciálu.
Reprodukční studie netupitantu na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky
s ohledem na fertilitu, porod nebo postnatální vývoj. Zvýšená incidence abnormalit polohy
končetin a tlapek plodu, srůstu sterna a ageneze přídatného laloku plic byla pozorována po
každodenním podávání netupitantu králíkům v dávkách 10 mg/kg/den a vyšších během období
organogeneze. V pilotní studii zjišťující rozmezí dávek u králíků byly u čtyř plodů z jednoho
vrhu ze skupiny s dávkou 30 mg/kg/den pozorovány rozštěp patra, mikroftalmie a afakie.
Relevance těchto zjištění pro člověka není známa. O průchodu přes placentu a laktaci nejsou
k dispozici žádné údaje ze studií netupitantu na zvířatech. Netupitant není mutagenní.
17
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tvrdé tobolky
Tablety netupitantu
Mikrokrystalická celulosa Sacharosa-laurát
Povidon KSodná sůl kroskarmelosy
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Natrium-stearyl-fumarát
Magnesium-stearát
Měkké tobolky palonosetronu
Obsah měkké tobolky
Glycerol-monooktanodekanoát Glycerol
PolyglycerolČištěná voda
Butylhydroxyanisol
Obal měkké tobolky
Želatina
Glycerol
Sorbitol 1,4-sorbitan
Oxid titaničitý
Obal tvrdé tobolky
Želatina
Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý
Barva na potisk:
Šelak Černý oxid železitý Propylenglykol
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistr.
18
Velikost balení: jedna tvrdá tobolka nebo 4 x 1 tvrdá tobolka v perforovaných jednodávkových
blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/15/EU/1/15/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27. května Datum posledního prodloužení registrace: 9. ledna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
19
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje fosnetupitantum 235 mg hydrochloridumpalonosetroni hydrochloridum
Po rekonstituci a naředění obsahuje 1 ml roztoku fosnetupitantum 4,7 mg, což odpovídá
netupitantum 3,95 mg, a palonosetronum 0,005 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 24,8 mg sodíku.
Po rekonstituci a naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml konečný roztok přibližně 202 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý amorfní prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Akynzeo je indikován u dospělých:
- k prevenci akutní a oddálené nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní
protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatině,
- k prevenci akutní a oddálené nauzey a zvracení spojenými se středně emetogenní
protinádorovou chemoterapií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je 235 mg/0,25 mg a naředěnécyklu chemoterapie Na konci infuze propláchněte infuzní set stejným nosičem léčivého přípravku, aby bylo
zajištěno úplné podání léčivého přípravku.
Doporučenou perorální dávku dexamethasonu při souběžném podávání kombinace
fosnetupitantu a palonosetron-hydrochloridu je třeba snížit přibližně o 50 %
20
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování. Při používání tohoto léčivého přípravku
u pacientů starších 75 let je nutná opatrnost vzhledem k dlouhému poločasu léčivých látek
a omezených zkušeností u této populace.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování považována za
nezbytnou. Vylučování netupitantu renální cestou je zanedbatelné. Mírná až středně těžká
porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické parametry palonosetronu.
Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu vzrostla u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým subjektům. Farmakokinetika
palonosetronu ani netupitantu nebyla hodnocena u subjektů v konečném stadiu renálního
onemocnění vyžadujícím hemodialýzu. O účinnosti ani bezpečnosti kombinace fosnetupitantu
a palonosetron-hydrochloridu u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje; proto se jeho
použití u těchto pacientů nedoporučuje.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná žádná úprava dávkování. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater Pughovo skóre ≥ 9poruchou funkce jater může být spojeno se zvýšenou expozicí netupitantu, je třeba léčivý
přípravek u těchto pacientů používat s opatrností
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Akynzeo u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyly
dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Tento léčivý přípravek se podává intravenózně. K intravenóznímu podání se přednostně používá
intravenózní infuze podávaná po dobu 30 minut
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden
v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zácpa
Jelikož palonosetron může prodloužit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se
zácpou v anamnéze či příznaky subakutní střevní obstrukce po podání přípravku sledovat bod 4.8
Serotoninový syndrom
Případy serotoninového syndromu byly hlášeny při použití antagonistů 5-HT3 buď samostatně,
nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými přípravky, včetně selektivních inhibitorů
zpětného vychytávání serotoninu zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu 21
SNRIserotoninovému syndromu
Prodloužení QT intervalu
Byla provedena studie EKG s dospělými zdravými dobrovolníky mužského a ženského pohlaví,
kterým byl perorálně podán netupitant v dávce buď 200 mg, nebo 600 mg, v kombinaci
s perorálně podaným palonosetronem v dávce 0,5 mg, resp. 1,5 mg. Studie neprokázala žádné
klinicky významné účinky na parametry EKG: největší bodový odhad placeba a vstupního
korigovaného QTc intervalu byl 7,0 ms 8,8 msnetupitantu a 1,5 mg palonosetronuplaceba a vstupního korigovaného QTc intervalu byla stabilně pod 10 ms ve všech časových
bodech po dobu 2 dní po podání léčivého přípravku ve studii.
Vzhledem k tomu, že kombinace netupitantu a palonosetron-hydrochloridu obsahuje
antagonistu 5-HT3 receptorů, je třeba dbát opatrnosti při souběžném používání léčivých
přípravků prodlužujících QT interval nebo u pacientů, kteří mají prodloužený QT interval nebo
u nichž je rozvoj prodlouženého QT intervalu pravděpodobný. Patří sem pacienti
s prodloužením QT intervalu v důsledku elektrolytové dysbalance, městnavého srdečního
selhání, bradyarytmie či poruch vedení vzruchu v osobní nebo rodinné anamnéze a pacienti
užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu nebo
elektrolytové dysbalanci. Před podáním přípravku je třeba upravit hypokalemii
a hypomagnezemii.
Tento léčivý přípravek se nemá k prevenci nauzey a zvracení používat ve dnech po
chemoterapii, pokud jeho použití nesouvisí s dalším podáním chemoterapie.
Přípravek se nemá používat po chemoterapii k léčbě nauzey a zvracení.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti, neboť údaje u těchto
pacientů jsou omezené.
Tento léčivý přípravek je třeba používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně
podávané léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají
úzké terapeutické rozmezí
Chemoterapeutika, která jsou substráty CYP3A
Netupitant je středně silným inhibitorem CYP3A4 a může zvyšovat expozici
chemoterapeutických léčiv, která jsou substráty CYP3A4, např. docetaxelu je třeba u pacientů sledovat známky zvýšené toxicity chemoterapeutik, která jsou substrátem
CYP3A4, včetně irinotekanu. Kromě toho může netupitant také ovlivňovat účinnost
chemoterapeutik, která se aktivují metabolismem CYP3A4.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 24,8 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což
odpovídá 1,24 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.
Po rekonstituci a naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml konečný roztok přibližně 202 mg sodíku v jedné dávce, což odpovídá 10,1 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
22
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce
Pokud se fosnetupitant podává intravenózně, přeměňuje se rychle na netupitant. Interakce
s jinými léčivými přípravky po intravenózním podání fosnetupitantu jsou pravděpodobnější
u léčivých látek, které interagují s perorálně podaným netupitantem. Následující informace byly
získány ze studií provedených s perorálně podávaným netupitantem a studií provedených
s intravenózně podávaným fosnetupitantem.
U člověka je netupitant eliminován zejména jaterním metabolismem zprostředkovaným
CYP3A4 a v zanedbatelné míře renální exkrecí. Netupitant v dávce 300 mg je u člověka
substrátem a středně silným inhibitorem CYP3A4. Palonosetron je z organismu eliminován
renální exkrecí i metabolickou cestou, která je zprostředkována několika CYP enzymy
cytochromu P450. Palonosetron je metabolizován zejména prostřednictvím CYP2D6 s mírným
přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2. Dle studií in vitro palonosetron při klinicky
relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.
Interakce mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem
Mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem nebyly
pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
Interakce se substráty CYP3A
Dexamethason
Souběžné podání jedné dávky netupitantu 300 mg perorálně nebo jedné dávky fosnetupitantu
235 mg intravenózně při léčbě dexamethasonem dvakrát denněpodání netupitantu 300 mg nebo fosnetupitantu 235 mg se plochy pod křivkou koncentrací
v čase AUC84–∞ netupitantu při podání v kombinaci s dexamethasonem zůstal nezměněný.
Proto je třeba při souběžném podávání s kombinací fosnetupitantu a palonosetron-hydrochloridu
snížit perorální dávku dexamethasonu přibližně o 50 %
Chemoterapeutické léčivé přípravky Při souběžném podání s tobolkami netupitantu/palonosetronu došlo ke zvýšení expozic
docetaxelu o 37 % a etoposidu o 21 %. V případě cyklofosfamidu nebyl po souběžném podání
s netupitantem pozorován žádný konzistentní účinek.
Perorální antikoncepce
Podání tobolek netupitantu/palonosetronu s jednou perorální dávkou ethinylestradiolu 60 μg
a levonorgestrelu 300 μg nemělo žádný významný vliv na AUC ethinylestradiolu a AUC
levonorgestrelu zvýšilo 1,4násobně; klinické účinky na účinnost hormonální antikoncepce jsou
nepravděpodobné. Nebyly pozorovány žádné relevantní změny farmakokinetiky netupitantu
a palonosetronu.
Erythromycin a midazolam
Při souběžném podání netupitantu užívaného perorálně byla expozice erythromycinu zvýšená
přibližně 1,3násobně a expozice midazolamu přibližně 2,4násobně. Tyto účinky nebyly
považovány za klinicky významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebyl při souběžném
podávání midazolamu ani erythromycinu ovlivněn. Potenciální účinky zvýšených
plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných
prostřednictvím CYP3A4 těchto léčivých látek a kombinace netupitantu a palonosetron-hydrochloridu.
23
Serotonergní léčivé přípravky
Po souběžném podání antagonistů 5-HT3 receptorů a dalších serotonergních léčivých přípravků
escitalopram a SNRI, například venlafaxin nebo duloxetinserotoninového syndromu
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku přípravku Akynzeo
Netupitant je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4, a proto souběžné podání
s léčivými přípravky, které inhibují nebo indukují aktivitu CYP3A4, může ovlivnit
plazmatickou koncentraci netupitantu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se
silnými inhibitory CYP3A4 podání se silnými induktory CYP3A4 léčivý přípravek třeba používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně podávané
léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají úzké
terapeutické rozmezí, například cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,
diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin.
Účinek ketokonazolu a rifampicinu
Podání ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4, společně s perorálně užívanými tobolkami
netupitantu/palonosetronu zvýšilo AUC netupitantu 1,8násobně a maximální plazmatickou
koncentraci podání s ketokonazolem nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu.
Podání rifampicinu, induktoru CYP3A4, společně se samotným přípravkem Akynzeo užívaným
perorálně snížilo AUC netupitantu 5,2násobně a Cmax 2,6násobně. Souběžné podání rifampicinu
nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání
se silnými inhibitory CYP3A4 podání se silnými induktory CYP3A4
Další interakce
Interakce fosnetupitantu/palonosetronu prášku pro koncentrát pro infuzní roztok s léčivými
přípravky, které jsou substráty P-gp, jsou nepravděpodobné. Netupitant není substrátem P-gp.
Při podání netupitantu 8. den v 12denní léčbě digoxinem nebyly pozorovány žádné změny ve
farmakokinetice digoxinu.
Inhibice efluxního transportéru BCRP fosnetupitantem, netupitantem a jeho metabolity je
nepravděpodobná a pokud nastane, je zřídka klinicky relevantní.
Údaje získané in vitro prokazují, že fosnetupitant inhibuje UGT2B7/UGT2B15 a netupitant
inhibuje UGT2B7, význam takového účinku v klinických podmínkách není stanoven. Při
kombinaci netupitantu a fosnetupitantu s perorálně podávaným substrátem tohoto enzymu zidovudinem, kyselinou valproovou, morfinemÚdaje získané in vitro naznačují, že netupitant inhibuje efluxní transport zprostředkovaný
BCRP. Klinický význam tohoto účinku není stanoven.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant je inhibitorem P-gp. Ve studii provedené
u zdravých dobrovolníků netupitant neovlivnil expozici digoxinu, substrátu P-gp, zatímco jeho
Cmax se zvýšila 1,09krát [90% CI, 0,9-1,31]. Není vyloučeno, že tento účinek může být
výraznější, a tedy klinicky relevantnější, u pacientů s nádorem, zejména u těch s abnormální
funkcí ledvin. Proto se doporučuje postupovat s opatrností při souběžném podání netupitantu
s digoxinem nebo s jinými substráty P-gp, jako je dabigatran nebo kolchicin.
Farmakodynamické interakce
Přípravek Akynzeo obsahuje antagonistu 5-HT3 receptoru, palonosetron, který může zvýšit
prodloužení QT intervalu. Při současném použití s léčivými přípravky, které prodlužují
24
QT interval, včetně, ale ne výhradně, levofloxacinu, amytriptylinu, alfuzosinu, azythromycinu,
oxidu arsenitého, je proto třeba postupovat opatrně Kromě toho se doporučuje opatrnost v případě použití fosnetupitantu/palonosetronu současně
s léčivými přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají hypokalemii, například ampicilinem,
albuterolem, terbutalinem, furosemidem, thiazidem nebo léčivými přípravky, o nichž je známo,
že vyvolávají bradykardii, například beta blokátory, verapamilem, diltiazemem, digitalisem
a antiarytmiky.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku nesmí být během léčby fosnetupitantem/palonosetronem, práškem pro
koncentrát pro infuzní roztok, těhotné ani nesmí otěhotnět. U všech žen před menopauzou je
nutné před léčbou provést těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby tímto
léčivým přípravkem a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Fosnetupitant
Údaje o podávání fosnetupitantu nebo netupitantu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně teratogenních účinků u králíků bez limitu
bezpečnosti
Palonosetron
Údaje o podávání palonosetronu těhotným ženám nejsou k dispozici. Údaje o reprodukční
toxicitě u zvířat nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky palonosetronu
Přípravek Akynzeo je v těhotenství kontraindikován
Kojení
Není známo, zda se palonosetron nebo netupitant vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Akynzeo se během kojení nemá podávat.
Kojení má být během léčby tímto léčivým přípravkem a po dobu 1 měsíce po poslední dávce
přerušeno.
Fertilita
Fosnetupitant
Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu.
Palonosetron
Ve studii na potkanech byla pozorována degenerace semenotvorného epitelu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Akynzeo má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jelikož může
navozovat závrať, somnolenci nebo únavu, mají být pacienti upozorněni, aby neřídili nebo
neobsluhovali stroje, pokud se takové příznaky objeví.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Častými nežádoucími účinky hlášenými při léčbě přípravkem Akynzeo byly bolest hlavy
25
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence databáze
MedDRA.
Pro vyjádření frekvence byla použita tato klasifikace:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
Třída orgánového
systémuMéně častéInfekce a infestace Cystitida
Poruchy krve
a lymfatického systému
Neutropenie Leukopenie
Leukocytóza Lymfocytóza
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu Hypokalemie
Psychiatrické poruchy Insomnie Akutní psychóza
Změněná nálada
Porucha spánku
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať Hypoestezie
Somnolence
Poruchy oka Konjunktivitida
Rozmazané vidění
Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo Tinitus
Srdeční poruchy Atrioventrikulární
blokáda prvního stupně
Arytmie
Kardiomyopatie Atrioventrikulární blokáda
druhého stupně
Porucha vedení vzruchu Blokáda levého raménka
Tachykardie Blokáda pravého raménka
Vady mitrální chlopně
Ischemie myokardu
Komorové extrasystoly
Cévní poruchy Hypertenze Zarudnutí
Hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Škytavka
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa Břišní distenze Sucho v ústech
Bolest břicha Dysfagie
Průjem Říhání
Dyspepsie Hemoroidy
Flatulence Povleklý jazyk
Nauzea Zvracení
Poruchy kůže
Alopecie Erytém
Kopřivka Pruritus
Vyrážka
Bolest zad
26
Třída orgánového
systému Časté
Méně častéPoruchy svalové
a kosterní soustavy
a S R M L Y R Y p Bolest v končetině
& H O N R Y p a reakce v místě
aplikace
Únava Astenie Pocit horka
Nekardiální bolest na hrudi
Neobvyklá chuť přípravku
Vyšetřeníjaterních
aminotransferáz
瘠 Zvýšená 桬v krvi
Zvýšená hodnota
ZvýšenZvýšená izoenzymu kreatifosfokinázy
v krvi
3 U R G O R X å H Q ê na elektrokardiogramu
= Y ê ã H Q i Deprese ST úseku na
elektrokardiogramu
= P Q \ elektrokardiogramu
= Y ê ã H Q i myoglobinu v krvi
= Y ê ã H Q ê Zv ê ã H Qá hodnota troponinu
Údaje po uvedení přípravku na trh naznačují, že profil nežádoucích účinků je obecně podobný
profilu pozorovanému v klinických studiích.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Netupitant:
Žádné časté nežádoucí účinky nejsou připisovány netupitantu, nové složce fixní kombinace.
Palonosetron:
V souvislosti s palonosetronem v dávce 0,75 mg byly hlášeny případy zácpy se zaklíněnou
stolicí, které vyžadovaly hospitalizaci.
Kromě toho byly jako nežádoucí účinky po perorálním podání palonosetronu hlášeny otok oka,
dyspnoe a myalgie, které však nebyly pozorovány v průběhu vývoje kombinace netupitantu
a palonosetron-hydrochloridu. Všechny tyto účinky byly méně časté.
U palonosetronu podávaného intravenózně byly hlášeny po jeho uvedení na trh velmi vzácné
případy anafylaxe, anafylaktických/anafylaktoidních reakcí a šoku. Známky mohou zahrnovat
kopřivku, svědění, angioedém, nízký krevní tlak, tíseň v hrdle, tíseň na hrudi, dyspnoe, ztrátu
vědomí.
V souvislosti s podáním samotného palonosetronu byly hlášeny případy serotoninového
syndromu. Známky mohou zahrnovat třes, rozrušení, pocení, myoklonické pohyby, hypertonii
a horečku.
Bezpečnostní profil přípravku Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášku pro koncentrát pro infuzní
roztok byl podobný profilu pozorovanému u přípravku Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé tobolky.
27
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Na základě zkušeností se zdravými jedinci užívajícími perorálně netupitant 600 mg v kombinaci
s palonosetronem 1,50 mg jsou potenciálními akutními příznaky předávkování bolest hlavy,
závrať, zácpa, úzkost, palpitace, euforická nálada a bolest nohou. V případě předávkování je
třeba ukončit léčbu tímto léčivým přípravkem, poskytnout obecnou podpůrnou léčbu
a monitorovat pacienta. Z důvodu antiemetického působení netupitantu a palonosetronu nemusí
být emeze vyvolaná určitým léčivým přípravkem účinná. Studie s dialýzou nebyly provedeny.
Vzhledem k velkému distribučnímu objemu palonosetronu a netupitantu je však
nepravděpodobné, že dialýza bude v léčbě předávkování účinná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů; ATC
kód: A04AA
Mechanismus účinku
Netupitant je selektivním antagonistou receptorů lidské substance P / neurokininu 1
Fosnetupitant je proléčivo netupitantu a při intravenózním podání se rychle přeměňuje na
netupitant
Palonosetron je antagonistou 5-HT3 receptorů se silnou vazebnou afinitou k tomuto receptoru
a malou nebo žádnou afinitou k jiným receptorům. Chemoterapeutické látky způsobují nauzeu
a zvracení tím, že stimulují uvolňování serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva.
Serotonin poté aktivuje 5-HT3 receptory, které se nacházejí na vagových aferentních vláknech,
a spouští zvracivý reflex.
Oddálená emeze souvisela s aktivací tachykininových NK1 receptorů v centrálním a periferním nervovém systémuvitro a in vivo studie, netupitant inhibuje odpovědi zprostředkované substancí P.
Bylo prokázáno, že netupitant prostupuje hematoencefalickou bariérou s obsazeností NKreceptorů ve striatu 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % a 76,0 % za 6, 24, 48, 72, resp. 96 hodin po
podání 300 mg netupitantu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou samostatných pivotních studiích bylo prokázáno, že perorálním podáním přípravku
Akynzeo v kombinaci s dexamethasonem se předešlo akutní a oddálené nauzei a zvracení, které
jsou spojeny s vysoce a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.
Studie vysoce emetogenní chemoterapie V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii s paralelními
skupinami, která zahrnovala 694 pacientů, byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázových
28
perorálních dávek netupitantu v kombinaci s perorálně podávaným palonosetronem
a jednorázové perorální dávky palonosetronu u pacientů s nádorem podstupujících režim
chemoterapie, který zahrnoval cisplatinu Akynzeo byla hodnocena u 135 pacientů, kteří dostali jednu perorální dávku netupitantu a 0,5 mg palonosetronupalonosetronu samotného.
Léčebné režimy ve skupinách s přípravkem Akynzeo a s palonosetronem 0,5 mg jsou
znázorněny v tabulce 2 níže.
Tabulka 2:Režim perorální antiemetické léčby – studie HEC
Léčebný režim 1. den 2. až 4. den
Akynzeo Akynzeo palonosetron 0,5 mgDexamethason 12Dexamethason 8denně
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg
Dexamethason 20Dexamethason 8denně
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost úplné odpovědi CR120 hodin
Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 3 níže.
Tabulka 3: Podíl pacientů užívajících chemoterapii cisplatinou s odpovědí, podle
léčebných skupin a fází
Akynzeo
Palonosetron
0,5 mg
N = 135 N = 136
% % Hodnota p
Primární cílový parametr
Úplná odpověď
Fáze celkem§ 89,6 76,5 0,Hlavní Úplná odpověďAkutní fáze‡ 98,5 89,7 0,Pozdní fáze† 90,4 80,1 0,Žádná emezeAkutní fáze 98,5 89,7 0,Pozdní fáze 91,9 80,1 0,Fáze celkem 91,1 76,5 0,Žádná významná 湡畺Akutní fáze 98,5 93,4 0,Pozdní fáze 90,4 80,9 0,Fáze celkem 89,6 79,4 0,29
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po léčbě cisplatinou.
†Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
§Celkem: 0 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
Studie středně emetogenní chemoterapie V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii
superiority s paralelními skupinami byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázové perorální
dávky přípravku Akynzeo s jednorázovou perorální dávkou palonosetronu 0,5 mg u pacientů
s nádorem, u nichž byl plánován první cyklus léčby maligního pevného nádoru antracyklinem
a cyklofosfamidem. V době studie byly chemoterapeutické režimy zahrnující antracyklin
a cyklofosfamid považovány za středně emetogenní. V nejnovějších doporučeních byly tyto
režimy přesunuty do vysoce emetogenní kategorie.
Všichni pacienti dostali jednorázovou perorální dávku dexamethasonu.
Tabulka 4: Režim perorální antiemetické léčby – studie MEC
Léčebný režimAkynzeo Akynzeo palonosetron 0,5 mgDexamethason 12Žádná antiemetická léčba
Dexamethason 20Žádná antiemetická léčba
Po dokončení 1. cyklu měli pacienti možnost zúčastnit se prodloužení studie s několika cykly,
v němž dostávali stejnou léčbu, ke které byli přiřazeni v 1. cyklu. Pro žádné pacienty nebyl
předem stanoven žádný limit pro počet opakování po sobě následujících cyklů. Hodnocenou
léčbu dostávalo celkem 1450 pacientů Z celkového počtu dokončilo 1. cyklus 1438 pacientů pokračovalo v léčbě v rámci prodloužení s několika cykly. Celkem 907 pacientů dokončilo prodloužení s několika cykly, v němž absolvovalo maximálně osm léčebných cyklů.
Celkem 724 pacientů buď doxorubicinem
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost CR v pozdní fázi, 25–120 hodin po
zahájení podávání chemoterapie.
Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 5 níže.
30
Tabulka 5: Podíl pacientů užívajících chemoterapii antracyklinem a cyklofosfamidem
s odpovědí, podle léčebných skupin a fází – 1. Cyklus
Akynzeo Palonosetron 0,5 mg
N = 724 N = 725
% % Hodnota p*
Primární cílový parametr
Úplná odpověď
Pozdní fáze蘀Hlavní sekundární cílov瀀Úplná odpověďAkutní fáze蜀Fáze celkem꜀Žádná emezeAkutní fázePozdní fázeFáze celkemŽádná významná 湡畺Akutní fázePozdní fázeFáze celkem* Hodnota p z Cochran-Mantel-Haenszelova testu, stratifikováno podle věkové skupiny
a regionu.
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
†Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
§Celkem: 0 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
Pacienti pokračovali až 7 dalšími cykly chemoterapie v rámci prodloužení studie s několika
cykly. Antiemetické působení přípravku Akynzeo bylo zachováno ve všech opakovaných
cyklech u těch pacientů, kteří pokračovali v každém z několika cyklů.
Vliv nauzey a zvracení na každodenní život pacientů byl hodnocen pomocí dotazníku FLIE
byl celkem o 6,3 % vyšší ve skupině s palonosetronem
Studie bezpečnosti s několika cykly u pacientů užívajících buď vysoce emetogenní chemoterapii,
nebo středně emetogenní chemoterapii
V oddělené studii bylo celkem 413 pacientů, podstupujících úvodní a opakované cykly
chemoterapie randomizováno buď do skupiny s přípravkem Akynzeo s aprepitantem a palonosetronem a účinnost.
31
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Akynzeo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci nauzey
a zvracení indukovanými chemoterapií v souladu s PIP, ve schválené indikaci o použití u dětí viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Netupitant
Údaje o absolutní biologické dostupnosti netupitantu u lidí nejsou k dispozici; podle údajů ze
dvou studií s intravenózně podávaným netupitantem se odhaduje, že biologická dostupnost
u lidí je vyšší než 60 %.
Ve studiích s jednorázovou perorální dávkou netupitantu byly jeho plazmatické hladiny
měřitelné od 15 minut do 3 hodin po podání. Plazmatické koncentrace odpovídaly průběhu
prvotní absorpce a dosahovaly hodnot Cmax přibližně za 5 hodin. Při dávkách od 10 mg do
300 mg byl pozorován více než úměrný nárůst v parametrech Cmax a AUC.
U 82 zdravých subjektů, kterým byla podána jednorázová perorální dávka netupitantu 300 mg,
byla hodnota Cmax netupitantu 486 ± 268 ng/ml s mediánem doby do maximální koncentrace 15 032 ± 6858 h.ng/ml. V souhrnné analýze byla expozice netupitantu u žen vyšší než u mužů;
Cmax byla zvýšená 1,31násobně, AUC 1,02násobně a poločas byl zvýšený 1,36násobně.
Po jídle s vysokým obsahem tuku se AUC0–∞ netupitantu zvýšila 1,1násobně a Cmax 1,2násobně.
Fosnetupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo, podané jako 30minutová infuze zdravým
subjektům a pacientům s nádorovým onemocněním, dosáhl fosnetupitant Cmax na konci infuze
se zdánlivým terminálním poločasem kratším než 1 hodina. Během 30 minut od ukončení infuze
se koncentrace fosnetupitantu snížila na méně než 1 % Cmax. Farmakokinetické parametry
netupitantu a palonosetronu byly podobné těm, které byly pozorovány po podání přípravku
Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdých tobolek.
Tabulka 6: Farmakokinetické parametry přípravku Akynzeo prášku pro koncentrát pro infuzní roztok u zdravých dobrovolníků
Fosnetupitant Netupitant PalonosetronCmax HVHVAUC HVHV
Cmax a AUC fosnetupitantu byly nižší u pacientů než u zdravých subjektů, ačkoli systémové
expozice netupitantu byly srovnatelné.
Při zvýšení dávky fosnetupitantu ze 17,6 mg na 353 mg došlo u zdravých subjektů ke zvýšení
systémové expozice fosnetupitantu úměrnému dávce.
32
Palonosetron
Po perorálním podání je palonosetron dobře absorbován a jeho absolutní biologická dostupnost
dosahovala 97 %. Po jednorázových perorálních dávkách za použití pufrovaného roztoku byly
střední hodnoty Cmax a AUC0–∞ palonosetronu u zdravých subjektů přímo úměrné dávce
v rozsahu dávky 3,0–80 μg/kg.
U 36 zdravých subjektů mužského a ženského pohlaví, kterým byla podána jednorázová
perorální dávka palonosetronu 0,5 mg, byla hodnota Cmax 0,81 ± 1,66 ng/ml hodnota ± SDženského pohlaví o 26 % vyšší než u subjektů mužského pohlaví podána jednorázová perorální dávka palonosetronu 0,5 mg jednu hodinu před chemoterapií,
byla hodnota Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodiny. Hodnota AUC byla u pacientů
s nádorem o 30 % vyšší než u zdravých subjektů. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemělo vliv na
hodnoty Cmax a AUC perorálně podaného palonosetronu.
Distribuce
Netupitant
Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg pacientům s nádorem byla dispozice netupitantu
charakterizována dvoukompartmentovým modelem s vypočteným mediánem systémové
clearance 20,5 l/h a velkým distribučním objemem v centrálním kompartmentu netupitantu a jeho dvou hlavních metabolitů M1 a M3 na lidské plazmatické bílkoviny je
> 99 % při koncentracích v rozmezí od 10 do 1500 ng/ml. Třetí hlavní metabolit M2 se váže na
plazmatické bílkoviny z > 97 %.
Fosnetupitant
Průměrný distribuční objem a u pacientů 296 ± 535 l. Vazba fosnetupitantu na bílkoviny lidské krevní plazmy byla 92 %
při 1 mikromolu a 95 % při 10 mikromolech. Volná frakce byla v rozmezí 5 až 8 %.
Palonosetron
Distribuční objem palonosetronu je přibližně 8,3 ± 2,5 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se
váže na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Netupitant
Při perorálních dávkách netupitantu 30 mg a více byly v lidské plazmě zjištěny tři metabolity
metabolismu ukazují, že na metabolismu netupitantu se podílí CYP3A4 a v menší míře pak
CYP2D6 a CYP2C9. Po podání jednorázové perorální dávky netupitantu 300 mg se střední
poměr netupitant v plazmě / radioaktivita v plazmě v časovém období 96 hodin po podání dávky
pohyboval v rozmezí od 0,13 do 0,49. Poměr byl závislý na čase a jeho hodnoty po uplynutí
24 hodin od podání dávky postupně klesaly; to naznačuje, že netupitant je rychle
metabolizován. Střední hodnoty Cmax výchozí látky byly přibližně 11 % pro M1, 47 % pro Ma 16 % pro M3; M2 měl nejnižší hodnotu AUC ve vztahu k výchozí látce hodnoty AUC pro M1 a M3 byly přibližně 29 %, resp. 33 % výchozí látky. Ve
farmakodynamickém modelu se zvířaty prokázaly farmakologickou aktivitu všechny metabolity
M1, M2 a M3, přičemž M3 byl nejpotentnějším a M2 nejméně aktivním metabolitem.
Fosnetupitant
Fosnetupitant je in vivo rychle přeměněn metabolickou hydrolýzou na netupitant. U pacientů,
kterým byl intravenózně podáván přípravek Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášek pro koncentrát
pro infuzní roztok, expozice netupitantu 17násobně převyšovala expozici fosnetupitantu, jak
bylo stanoveno poměrem jejich AUC. Metabolity netupitantu M1, M2 a M3 se z uvolněného
netupitantu vytvořily rychle. U pacientů byla expozice metabolitu M1 32 %, M2 21 % a M33
28 % expozice netupitantu, jak bylo stanoveno poměrem jejich AUC. Medián tmax pro M1 byl
12 hodin, pro M2 2 hodiny a pro M3 12 hodin.
Palonosetron
Palonosetron je eliminován několika cestami a přibližně 50 % se metabolizuje za vzniku dvou
primárních metabolitů: N-oxid-palonosetronu a 6-S-hydroxy-palonosetronu. Každý z těchto
metabolitů má méně než 1 % aktivity palonosetronu jakožto antagonisty 5-HT3 receptorů. In
vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu palonosetronu se podílí CYP2Da v menší míře pak CYP3A4 a CYP1A2. Mezi klinickými farmakokinetickými parametry
pomalých a rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 však nebyl významný rozdíl.
Eliminace
Netupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo je netupitant z organismu eliminován
multiexponenciálním způsobem se zdánlivým středním eliminačním poločasem u pacientů
s nádorem 88 hodin.
Renální clearance není pro látky souvisejícími s netupitantem významnou eliminační cestou.
Střední frakce perorální dávky netupitantu vyloučeného močí v nezměněné formě je menší než
%; celkem 3,95 % radioaktivně značené dávky bylo zjištěno v moči a 70,7 % ve stolici.
Přibližně polovina radioaktivně značené dávky podané perorálně ve formě [14C]-netupitantu
byla zjištěna v moči a ve stolici 120 hodin po podání. Odhaduje se, že eliminace oběma cestami
je dokončena do 29.–30. dne po podání dávky.
Fosnetupitant
Po intravenózním podání přípravku Akynzeo 235 mg / 0,25 mg prášku pro koncentrát pro
infuzní roztok klesaly koncentrace fosnetupitantu v plazmě podle biexponenciálního profilu.
Třicet minut po ukončení infúze byla průměrná plazmatická koncentrace fosnetupitantu nižší
než 1 % Cmax.
Palonosetron
Po podání jednorázové perorální dávky 0,75 mg [14C]-palonosetronu šesti zdravým subjektům
bylo močí vyloučeno 85 % až 93 % z celkové radioaktivně značené dávky a 5 % až 8 % bylo
eliminováno stolicí. Množství nezměněného palonosetronu vyloučené močí představovalo
přibližně 40 % podané dávky. Terminální eliminační poločas subjektů, kterým byly podány tobolky palonosetronu 0,5 mg, byl 37 ± 12 hodin hodnota ± SDjednorázové dávky palonosetronu přibližně 0,75 mg zdravým subjektům byla celková tělesná
clearance palonosetronu 160 ± 35 ml/h/kg 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Netupitant
Maximální koncentrace a celková expozice netupitantu byly zvýšené u subjektů s mírnou
s odpovídajícími zdravými subjekty, ačkoli existovala značná individuální variabilita jak
u subjektů s poruchou funkce jater, tak u zdravých subjektů. Expozice netupitantu a AUC0–∞funkce jater o 11 %, 28 %, resp. 19 % vyšší a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce
jater o 70 %, 88 %, resp. 143 % vyšší. Proto není nutná žádná úprava dávkování u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce
jater
34
Palonosetron
Porucha funkce jater nemá významný vliv na celkovou tělesnou clearance palonosetronu
v porovnání se zdravými subjekty. Přestože terminální eliminační poločas a střední systémová
expozice palonosetronu jsou u subjektů s těžkou poruchou funkce jater zvýšené, není to
důvodem pro snížení dávky.
Porucha funkce ledvin
Netupitant
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící netupitant u pacientů s poruchou funkce
ledvin. Ve studii ADME bylo méně než 5 % všech látek souvisejících s netupitantem vyloučeno
močí a méně než 1 % dávky netupitantu bylo eliminováno močí v nezměněné formě; proto by
měla být jakákoli akumulace netupitantu nebo jeho metabolitů po jednorázové dávce
zanedbatelná. Kromě toho populační farmakokinetická studie neprokázala žádnou korelaci mezi
farmakokinetickými parametry netupitantu a markery renální dysfunkce.
Palonosetron
Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické
parametry palonosetronu. Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu
vzrostla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým
subjektům. V populační farmakokinetické studii měli pacienti se sníženou clearance kreatininu
také sníženou clearance palonosetronu; toto snížení by však nemělo vést k významné změně
v expozici palonosetronu.
Přípravek Akynzeo lze tedy pacientům s poruchou funkce ledvin podávat bez úpravy
dávkování.
Ani netupitant, ani palonosetron nebyly hodnoceny u pacientů s konečným stadiem renálního
onemocnění.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Palonosetron
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Neklinické
studie naznačují, že palonosetron iontové kanály podílející se na ventrikulární depolarizaci a repolarizaci a prodloužit dobu trvání
akčního potenciálu. Degenerace semenotvorného epitelu spojená s palonosetronem byla
pozorována po studii toxicity s opakovanými perorálními dávkami u potkanů trvající jeden
měsíc. Studie na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky s ohledem na
těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. O průchodu přes placentu
jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na zvířatech mutagenní. Vysoké dávky palonosetronu terapeutické expozice u člověkavýskytu nádorů jater, endokrinních novotvarů nadledvinobjasněny, ale kvůli vysokým použitým dávkám a proto, že tento léčivý přípravek je určen
k jednorázové aplikaci u člověka, nepovažují se tyto nálezy za relevantní pro klinické použití.
Netupitant a kombinace s palonosetronem
Účinky v neklinických farmakologických studiích bezpečnosti a toxicity po jednorázovém
a opakovaném podání byly pozorovány pouze po expozicích převyšujících maximální expozici
u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Fosfolipidóza makrofágy35
reverzibilní nebo částečně reverzibilní po období rekonvalescence. Významnost těchto zjištění
pro člověka není známa.
Neklinické studie naznačují, že netupitant a jeho metabolity a kombinace s palonosetronem
ventrikulární depolarizaci a repolarizaci a prodloužit dobu trvání akčního potenciálu.
Reprodukční studie netupitantu na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky
s ohledem na fertilitu, porod nebo postnatální vývoj. Zvýšená incidence abnormalit polohy
končetin a tlapek plodu, srůstu sterna a ageneze přídatného laloku plic byla pozorována po
každodenním podávání netupitantu králíkům v dávkách 10 mg/kg/den a vyšších během období
organogeneze. V pilotní studii zjišťující rozmezí dávek u králíků byly u čtyř plodů z jednoho
vrhu ze skupiny s dávkou 30 mg/kg/den pozorovány rozštěp patra, mikroftalmie a afakie.
Relevance těchto zjištění pro člověka není známa. O průchodu přes placentu a laktaci nejsou
k dispozici žádné údaje ze studií netupitantu na zvířatech. Netupitant není mutagenní.
Fosnetupitant
Intravenózní podávání fosnetupitantu denně u potkanů netupitant v doporučené jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem
chemoterapiepodávání fosnetupitantu denně v dávce až do 13 mg/kg nebyly u potkanů AUC pro netupitant v doporučené jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem
chemoterapiesystémové expozici fosnetupitantu u březích samic potkanů není možné poskytnout srovnání
expozice fosnetupitantu založené na AUC u potkanů a u lidí. Při intravenózním podání
fosnetupitantu denně v dávce 6 mg/kg/den a vyšší a 0,4násobek lidského AUC pro netupitant v doporučené jednorázové dávce, která se má
podávat s každým cyklem chemoterapieorganogeneze. U králíků nebyly pozorovány žádné účinky při dávce 3 mg/kg/den lidského AUC pro fosnetupitant a 0,4násobek lidského AUC pro netupitant v doporučené
jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem chemoterapiefosnetupitantu denně v dávce 39 mg/kg u potkanů jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem chemoterapieprostřednictvím laktace vedlo k nižší tělesné hmotnosti u potomků při narození a až do
dospělosti a ke zpomalení fyzického vývoje předkožkya snížený příjem krmiva13 mg/kg/den se má podávat s každým cyklem chemoterapie
Fosnetupitant a kombinace s palonosetronem
Intravenózní a intraarteriální podání králíkům: z klinických příznaků byl pozorován velmi mírný
až mírný erytém. Při mikroskopickém vyšetření nebyly zaznamenány žádné změny.
Paravenózní podání příznaků byl pozorován velmi mírný až mírný erytém a velmi mírný edém. Při mikroskopickém
vyšetření byly zjištěny chronické záněty hyperplazie kůže
36
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol
Dihydrát dinatrium-edetátu Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková
6.2 Inkompatibility
Přípravek Akynzeo prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je nekompatibilní s jakýmikoli
roztoky obsahujícími dvojmocné kationty a Ringer-laktátu.
Přípravek Akynzeo prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat v infuzi souběžně
nebo ve směsi s jinými intravenózními látkami, aditivy nebo léčivými přípravky, pokud nebyla
prokázána kompatibilita. Pokud se stejný intravenózní set používá pro následnou infuzi několika
různých léčivých přípravků, propláchněte jej před infuzí a po infuzi přípravku Akynzeo
roztokem chloridu sodného 9 mg/ml
6.3 Doba použitelnosti
let.
Rekonstituovaný a naředěný roztok uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Přípravek se musí naředit okamžitě po rekonstituci. Po rekonstituci a naředění byla prokázána
chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita pro použití po dobu 24 hodin při 25 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Jednodávková skleněná injekční lahvička o objemu 50 ml s pryžovou zátkou o průměru 20 mm
a hliníkovým uzávěrem o průměru 20 mm.
Balení po 1 injekční lahvičce.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek Akynzeo musí být před podáním rekonstituován a naředěn.
Příprava přípravku Akynzeo
Krok 1 Asepticky vstříkněte do injekční lahvičky 20 ml 5% roztoku glukózy pro injekci
nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml rozpouštědlo přidáno do injekční lahvičky po stěně injekční lahvičky a ne prudkým
tlakem, aby se zabránilo napěnění. Jemně kružte lahvičkou po dobu 3 minut. Prášek
se musí rozpustit před naředěním roztoku v infuzním vaku.
Krok 2 Asepticky připravte infuzní láhev nebo vak naplněný 30 ml 5% roztoku glukózy pro
injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml 37
Krok 3 Naředění se provádí okamžitě po rekonstituci celý objem rekonstituovaného roztoku z injekční lahvičky přípravku AKYNZEO
a přeneste jej do infuzní láhve nebo vaku obsahujícího 30 ml 5% roztoku glukózy
pro injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml celkový objem 50 ml.
Krok 4 Opatrně obracejte infuzní láhev nebo vak, dokud nedojde k úplnému rozpuštění.
Krok 5 Před podáním zkontrolujte konečný naředěný roztok, zda neobsahuje pevné částice
a zda nedošlo ke změně barvy. Láhve nebo vak zlikvidujte, pokud pozorujete částice
a/nebo změnu barvy.
Přípravek Akynzeo nesmí být rekonstituován nebo mísen s roztoky, u nichž nebyla stanovena
fyzikální a chemická kompatibilita
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/15/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27. května Datum posledního prodloužení registrace: 9. ledna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
38
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje fosnetupitantum 235 mg hydrochloridumpalonosetroni hydrochloridumJeden ml koncentrátu pro roztok obsahuje fosnetupitantum 11,75 mg, což odpovídá
netupitantum 9,87 mg, a palonosetronum 0,0125 mg.
Po naředění obsahuje 1 ml roztoku fosnetupitantum 4,7 mg, což odpovídá netupitantum
3,95 mg, a palonosetronum 0,005 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 24,4 mg sodíku.
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml přibližně 202 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Akynzeo je indikován u dospělých:
- k prevenci akutní a oddálené nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní
protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatině,
- k prevenci akutní a oddálené nauzey a zvracení spojenými se středně emetogenní
protinádorovou chemoterapií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je 235 mg/0,25 mg podaná jako infuze po dobu 30 minut, přibližně 30 minut před zahájením každého cyklu
chemoterapie Na konci infuze propláchněte infuzní set stejným nosičem léčivého přípravku, aby bylo
zajištěno úplné podání léčivého přípravku.
Doporučenou perorální dávku dexamethasonu při souběžném podávání kombinace
fosnetupitantu a palonosetron-hydrochloridu je třeba snížit přibližně o 50 %
39
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování. Při používání tohoto léčivého přípravku
u pacientů starších 75 let je nutná opatrnost vzhledem k dlouhému poločasu léčivých látek
a omezených zkušeností u této populace.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování považována za
nezbytnou. Vylučování netupitantu renální cestou je zanedbatelné. Mírná až středně těžká
porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické parametry palonosetronu.
Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu vzrostla u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým subjektům. Farmakokinetika
palonosetronu ani netupitantu nebyla hodnocena u subjektů v konečném stadiu renálního
onemocnění vyžadujícím hemodialýzu. O účinnosti ani bezpečnosti kombinace fosnetupitantu
a palonosetron-hydrochloridu u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje; proto se jeho
použití u těchto pacientů nedoporučuje.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná žádná úprava dávkování. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater Pughovo skóre ≥ 9poruchou funkce jater může být spojeno se zvýšenou expozicí netupitantu, je třeba léčivý
přípravek u těchto pacientů používat s opatrností
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Akynzeo u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyly
dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Tento léčivý přípravek se podává intravenózně. K intravenóznímu podání se přednostně používá
intravenózní infuze podávaná po dobu 30 minut
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zácpa
Jelikož palonosetron může prodloužit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se
zácpou v anamnéze či příznaky subakutní střevní obstrukce po podání přípravku sledovat bod 4.8
Serotoninový syndrom
Případy serotoninového syndromu byly hlášeny při použití antagonistů 5-HT3 buď samostatně,
nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými přípravky, včetně selektivních inhibitorů
zpětného vychytávání serotoninu zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu SNRIserotoninovému syndromu 40
Prodloužení QT intervalu
Byla provedena studie EKG s dospělými zdravými dobrovolníky mužského a ženského pohlaví,
kterým byl perorálně podán netupitant v dávce buď 200 mg, nebo 600 mg, v kombinaci
s perorálně podaným palonosetronem v dávce 0,5 mg, resp. 1,5 mg. Studie neprokázala žádné
klinicky významné účinky na parametry EKG: největší bodový odhad placeba a vstupního
korigovaného QTc intervalu byl 7,0 ms 8,8 msnetupitantu a 1,5 mg palonosetronuplaceba a vstupního korigovaného QTc intervalu byla stabilně pod 10 ms ve všech časových
bodech po dobu 2 dní po podání léčivého přípravku ve studii.
Vzhledem k tomu, že kombinace netupitantu a palonosetron-hydrochloridu obsahuje
antagonistu 5-HT3 receptorů, je třeba dbát opatrnosti při souběžném používání léčivých
přípravků prodlužujících QT interval nebo u pacientů, kteří mají prodloužený QT interval nebo
u nichž je rozvoj prodlouženého QT intervalu pravděpodobný. Patří sem pacienti
s prodloužením QT intervalu v důsledku elektrolytové dysbalance, městnavého srdečního
selhání, bradyarytmie či poruch vedení vzruchu v osobní nebo rodinné anamnéze a pacienti
užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu nebo
elektrolytové dysbalanci. Před podáním přípravku je třeba upravit hypokalemii
a hypomagnezemii.
Tento léčivý přípravek se nemá k prevenci nauzey a zvracení používat ve dnech po
chemoterapii, pokud jeho použití nesouvisí s dalším podáním chemoterapie.
Přípravek se nemá používat po chemoterapii k léčbě nauzey a zvracení.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti, neboť údaje u těchto
pacientů jsou omezené.
Tento léčivý přípravek je třeba používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně
podávané léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají
úzké terapeutické rozmezí
Chemoterapeutika, která jsou substráty CYP3A
Netupitant je středně silným inhibitorem CYP3A4 a může zvyšovat expozici
chemoterapeutických léčiv, která jsou substráty CYP3A4, např. docetaxelu je třeba u pacientů sledovat známky zvýšené toxicity chemoterapeutik, která jsou substrátem
CYP3A4, včetně irinotekanu. Kromě toho může netupitant také ovlivňovat účinnost
chemoterapeutik, která se aktivují metabolismem CYP3A4.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 24,4 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což
odpovídá 1,22 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml přibližně 202 mg sodíku v jedné dávce, což odpovídá 10,1 % doporučeného maximálního
denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce
Pokud se fosnetupitant podává intravenózně, přeměňuje se rychle na netupitant.
41
Interakce s jinými léčivými přípravky po intravenózním podání fosnetupitantu jsou
pravděpodobnější u léčivých látek, které interagují s perorálně podaným netupitantem.
Následující informace byly získány ze studií provedených s perorálně podávaným netupitantem
a studií provedených s intravenózně podávaným fosnetupitantem.
U člověka je netupitant eliminován zejména jaterním metabolismem zprostředkovaným
CYP3A4 a v zanedbatelné míře renální exkrecí. Netupitant v dávce 300 mg je u člověka
substrátem a středně silným inhibitorem CYP3A4. Palonosetron je z organismu eliminován
renální exkrecí i metabolickou cestou, která je zprostředkována několika CYP enzymy
cytochromu P450. Palonosetron je metabolizován zejména prostřednictvím CYP2D6 s mírným
přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2. Dle studií in vitro palonosetron při klinicky
relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.
Interakce mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem
Mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem nebyly
pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
Interakce se substráty CYP3A
Dexamethason
Souběžné podání jedné dávky netupitantu 300 mg perorálně nebo jedné dávky fosnetupitantu
235 mg intravenózně při léčbě dexamethasonem dvakrát denněpodání netupitantu 300 mg nebo fosnetupitantu 235 mg se plochy pod křivkou koncentrací
v čase AUC84–∞ netupitantu při podání v kombinaci s dexamethasonem zůstal nezměněný.
Proto je třeba při souběžném podávání s kombinací fosnetupitantu a palonosetron-hydrochloridu
snížit perorální dávku dexamethasonu přibližně o 50 %
Chemoterapeutické léčivé přípravky Při souběžném podání s tobolkami netupitantu/palonosetronu došlo ke zvýšení expozic
docetaxelu o 37 % a etoposidu o 21 %. V případě cyklofosfamidu nebyl po souběžném podání
s netupitantem pozorován žádný konzistentní účinek.
Perorální antikoncepce
Podání tobolek netupitantu/palonosetronu s jednou perorální dávkou ethinylestradiolu 60 μg
a levonorgestrelu 300 μg nemělo žádný významný vliv na AUC ethinylestradiolu a AUC
levonorgestrelu zvýšilo 1,4násobně; klinické účinky na účinnost hormonální antikoncepce jsou
nepravděpodobné. Nebyly pozorovány žádné relevantní změny farmakokinetiky netupitantu
a palonosetronu.
Erythromycin a midazolam
Při souběžném podání netupitantu užívaného perorálně byla expozice erythromycinu zvýšená
přibližně 1,3násobně a expozice midazolamu přibližně 2,4násobně. Tyto účinky nebyly
považovány za klinicky významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebyl při souběžném
podávání midazolamu ani erythromycinu ovlivněn. Potenciální účinky zvýšených
plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných
prostřednictvím CYP3A4 těchto léčivých látek a kombinace netupitantu a palonosetron-hydrochloridu.
Serotonergní léčivé přípravky
Po souběžném podání antagonistů 5-HT3 receptorů a dalších serotonergních léčivých přípravků
escitalopram a SNRI, například venlafaxin nebo duloxetinserotoninového syndromu 42
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku přípravku Akynzeo
Netupitant je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4, a proto souběžné podání
s léčivými přípravky, které inhibují nebo indukují aktivitu CYP3A4, může ovlivnit
plazmatickou koncentraci netupitantu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se
silnými inhibitory CYP3A4 podání se silnými induktory CYP3A4 léčivý přípravek třeba používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně podávané
léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají úzké
terapeutické rozmezí, například cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,
diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin.
Účinek ketokonazolu a rifampicinu
Podání ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4, společně s perorálně užívanými tobolkami
netupitantu/palonosetronu zvýšilo AUC netupitantu 1,8násobně a maximální plazmatickou
koncentraci podání s ketokonazolem nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu.
Podání rifampicinu, induktoru CYP3A4, společně se samotným přípravkem Akynzeo užívaným
perorálně snížilo AUC netupitantu 5,2násobně a Cmax 2,6násobně. Souběžné podání rifampicinu
nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání
se silnými inhibitory CYP3A4 podání se silnými induktory CYP3A4
Další interakce
Interakce fosnetupitantu/palonosetronu, koncentrátu pro infuzní roztok, s léčivými přípravky,
které jsou substráty P-gp, jsou nepravděpodobné. Netupitant není substrátem P-gp. Při podání
netupitantu 8. den v 12denní léčbě digoxinem nebyly pozorovány žádné změny ve
farmakokinetice digoxinu.
Inhibice efluxního transportéru BCRP fosnetupitantem, netupitantem a jeho metabolity je
nepravděpodobná a pokud nastane, je zřídka klinicky relevantní.
Údaje získané in vitro prokazují, že fosnetupitant inhibuje UGT2B7/UGT2B15 a netupitant
inhibuje UGT2B7, význam takového účinku v klinických podmínkách není stanoven. Při
kombinaci netupitantu a fosnetupitantu s perorálně podávaným substrátem tohoto enzymu zidovudinem, kyselinou valproovou, morfinemÚdaje získané in vitro naznačují, že netupitant inhibuje efluxní transport zprostředkovaný
BCRP. Klinický význam tohoto účinku není stanoven.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant je inhibitorem P-gp. Ve studii provedené
u zdravých dobrovolníků netupitant neovlivnil expozici digoxinu, substrátu P-gp, zatímco jeho
Cmax se zvýšila 1,09krát [90% CI, 0,9-1,31]. Není vyloučeno, že tento účinek může být
výraznější, a tedy klinicky relevantnější, u pacientů s nádorem, zejména u těch s abnormální
funkcí ledvin. Proto se doporučuje postupovat s opatrností při souběžném podání netupitantu
s digoxinem nebo s jinými substráty P-gp, jako je dabigatran nebo kolchicin.
Far makodynamické interakce
Přípravek Akynzeo obsahuje antagonistu 5-HT3 receptoru, palonosetron, který může zvýšit
prodloužení QT intervalu. Při současném použití s léčivými přípravky, které prodlužují
QT interval, včetně, ale ne výhradně, levofloxacinu, amytriptylinu, alfuzosinu, azythromycinu,
oxidu arsenitého, je proto třeba postupovat opatrně Kromě toho se doporučuje opatrnost v případě použití fosnetupitantu/palonosetronu současně
s léčivými přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají hypokalemii, například ampicilinem,
albuterolem, terbutalinem, furosemidem, thiazidem nebo léčivými přípravky, o nichž je známo,
že vyvolávají bradykardii, například beta blokátory, verapamilem, diltiazemem, digitalisem
a antiarytmiky.
43
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku nesmí být během léčby fosnetupitantem/palonosetronem, koncentrátem
pro infuzní roztok, těhotné ani nesmí otěhotnět. U všech žen před menopauzou je nutné před
léčbou provést těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby tímto léčivým
přípravkem a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Fosnetupitant
Údaje o podávání fosnetupitantu nebo netupitantu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně teratogenních účinků u králíků bez limitu
bezpečnosti
Palonosetron
Údaje o podávání palonosetronu těhotným ženám nejsou k dispozici. Údaje o reprodukční
toxicitě u zvířat nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky palonosetronu
Přípravek Akynzeo je v těhotenství kontraindikován
Kojení
Není známo, zda se palonosetron nebo netupitant vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Akynzeo se během kojení nemá podávat.
Kojení má být během léčby tímto léčivým přípravkem a po dobu 1 měsíce po poslední dávce
přerušeno.
Fertilita
Fosnetupitant
Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu.
Palonosetron
Ve studii na potkanech byla pozorována degenerace semenotvorného epitelu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Akynzeo má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jelikož může
navozovat závrať, somnolenci nebo únavu, mají být pacienti upozorněni, aby neřídili nebo
neobsluhovali stroje, pokud se takové příznaky objeví.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Častými nežádoucími účinky hlášenými při léčbě přípravkem Akynzeo byly bolest hlavy
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence databáze
MedDRA.
44
Pro vyjádření frekvence byla použita tato klasifikace:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
Třída orgánového
systémuMéně častéInfekce a infestace Cystitida
Poruchy krve
a lymfatického systému
Neutropenie Leukopenie
Leukocytóza Lymfocytóza
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu Hypokalemie
Psychiatrické poruchy Insomnie Akutní psychóza
Změněná nálada
Porucha spánku
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať Hypoestezie
Somnolence
Poruchy oka Konjunktivitida
Rozmazané vidění
Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo Tinitus
Srdeční poruchy Atrioventrikulární
blokáda prvního stupně
Arytmie
Kardiomyopatie Atrioventrikulární blokáda
druhého stupně
Porucha vedení vzruchu Blokáda levého raménka
Tachykardie Blokáda pravého raménka
Vady mitrální chlopně
Ischemie myokardu
Komorové extrasystoly
Cévní poruchy Hypertenze Zarudnutí
Hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Škytavka
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa Břišní distenze Sucho v ústech
Bolest břicha Dysfagie
Průjem Říhání
Dyspepsie Hemoroidy
Flatulence Povleklý jazyk
Nauzea Zvracení
Poruchy kůže
Alopecie Erytém
Kopřivka Pruritus
Vyrážka
Poruchy svalové
a S R M L Y R Y p Bolest zad
Bolest v končetině
Únava Astenie Pocit horka
45
Třída orgánového
systému Časté
Méně častéCelkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Nekardiální bolest na hrudi
Neobvyklá chuť přípravku
9 \ ã H W H Q t Zvýšené hladiny
jaterních
aminotransferáz
瘠 Zvýšená 桬v krvi
Zvýšená hodnota
ZvýšenZvýšená izoenzymu kreatifosfokinázy
v krvi
3 U R G O R X å H Q ê na elektrokardiogramu
= Y ê ã H Q i Deprese ST úseku na
elektrokardiogramu
= P Q \ elektrokardiogramu
= Y ê ã H Q i myoglobinu v krvi
= Y ê ã H Q ê Zv ê ã H Qá hodnota troponinu
Údaje po uvedení přípravku na trh naznačují, že profil nežádoucích účinků je obecně podobný
profilu pozorovanému v klinických studiích.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Netupitant:
Žádné časté nežádoucí účinky nejsou připisovány netupitantu, nové složce fixní kombinace.
Palonosetron:
V souvislosti s palonosetronem v dávce 0,75 mg byly hlášeny případy zácpy se zaklíněnou
stolicí, které vyžadovaly hospitalizaci.
Kromě toho byly jako nežádoucí účinky po perorálním podání palonosetronu hlášeny otok oka,
dyspnoe a myalgie, které však nebyly pozorovány v průběhu vývoje kombinace netupitantu
a palonosetron-hydrochloridu. Všechny tyto účinky byly méně časté.
U palonosetronu podávaného intravenózně byly hlášeny po jeho uvedení na trh velmi vzácné
případy anafylaxe, anafylaktických/anafylaktoidních reakcí a šoku. Známky mohou zahrnovat
kopřivku, svědění, angioedém, nízký krevní tlak, tíseň v hrdle, tíseň na hrudi, dyspnoe, ztrátu
vědomí.
V souvislosti s podáním samotného palonosetronu byly hlášeny případy serotoninového
syndromu. Známky mohou zahrnovat třes, rozrušení, pocení, myoklonické pohyby, hypertonii
a horečku.
Bezpečnostní profil přípravku Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrátu pro infuzní roztok byl
podobný profilu pozorovanému u přípravku Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé tobolky.
46
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Na základě zkušeností se zdravými jedinci užívajícími perorálně netupitant 600 mg v kombinaci
s palonosetronem 1,50 mg jsou potenciálními akutními příznaky předávkování bolest hlavy,
závrať, zácpa, úzkost, palpitace, euforická nálada a bolest nohou. V případě předávkování je
třeba ukončit léčbu tímto léčivým přípravkem, poskytnout obecnou podpůrnou léčbu
a monitorovat pacienta. Z důvodu antiemetického působení netupitantu a palonosetronu nemusí
být emeze vyvolaná určitým léčivým přípravkem účinná. Studie s dialýzou nebyly provedeny.
Vzhledem k velkému distribučnímu objemu palonosetronu a netupitantu je však
nepravděpodobné, že dialýza bude v léčbě předávkování účinná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů; ATC
kód: A04AA
Mechanismus účinku
Netupitant je selektivním antagonistou receptorů lidské substance P / neurokininu 1
Fosnetupitant je proléčivo netupitantu a při intravenózním podání se rychle přeměňuje na
netupitant
Palonosetron je antagonistou 5-HT3 receptorů se silnou vazebnou afinitou k tomuto receptoru
a malou nebo žádnou afinitou k jiným receptorům. Chemoterapeutické látky způsobují nauzeu
a zvracení tím, že stimulují uvolňování serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva.
Serotonin poté aktivuje 5-HT3 receptory, které se nacházejí na vagových aferentních vláknech,
a spouští zvracivý reflex.
Oddálená emeze souvisela s aktivací tachykininových NK1 receptorů v centrálním a periferním nervovém systémuvitro a in vivo studie, netupitant inhibuje odpovědi zprostředkované substancí P.
Bylo prokázáno, že netupitant prostupuje hematoencefalickou bariérou s obsazeností NKreceptorů ve striatu 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % a 76,0 % za 6, 24, 48, 72, resp. 96 hodin po
podání 300 mg netupitantu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou samostatných pivotních studiích bylo prokázáno, že perorálním podáním přípravku
Akynzeo v kombinaci s dexamethasonem se předešlo akutní a oddálené nauzei a zvracení, které
jsou spojeny s vysoce a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.
Studie vysoce emetogenní chemoterapie V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii s paralelními
skupinami, která zahrnovala 694 pacientů, byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázových
perorálních dávek netupitantu v kombinaci s perorálně podávaným palonosetronem
47
a jednorázové perorální dávky palonosetronu u pacientů s nádorem podstupujících režim
chemoterapie, který zahrnoval cisplatinu Akynzeo byla hodnocena u 135 pacientů, kteří dostali jednu perorální dávku netupitantu a 0,5 mg palonosetronupalonosetronu samotného.
Léčebné režimy ve skupinách s přípravkem Akynzeo a s palonosetronem 0,5 mg jsou
znázorněny v tabulce 2 níže.
Tabulka 2: Režim perorální antiemetické léčby – studie HEC
Léčebný režimAkynzeo Akynzeo palonosetron 0,5 mgDexamethason 12Dexamethason 8denně
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg
Dexamethason 20Dexamethason 8denně
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost úplné odpovědi CR120 hodin Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 3 níže.
Tabulka 3: Podíl pacientů užívajících chemoterapii cisplatinou s odpovědí, podle
léčebných skupin a fází
Akynzeo
Palonosetron
0,5 mg
N = 135 N = 136
% % Hodnota p
Primární cílový parametr
Úplná odpověď
Fáze celkem§ 89,6 76,5 0,Hlavní Úplná odpověďAkutní fáze‡ 98,5 89,7 0,Pozdní fáze† 90,4 80,1 0,Žádná emezeAkutní fáze 98,5 89,7 0,Pozdní fáze 91,9 80,1 0,Fáze celkem 91,1 76,5 0,Žádná významná 湡畺Akutní fáze 98,5 93,4 0,Pozdní fáze 90,4 80,9 0,Fáze celkem 89,6 79,4 0,‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po léčbě cisplatinou.
†Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
§Celkem: 0 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
48
Studie středně emetogenní chemoterapie V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii
superiority s paralelními skupinami byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázové perorální
dávky přípravku Akynzeo s jednorázovou perorální dávkou palonosetronu 0,5 mg u pacientů
s nádorem, u nichž byl plánován první cyklus léčby maligního pevného nádoru antracyklinem
a cyklofosfamidem. V době studie byly chemoterapeutické režimy zahrnující antracyklin
a cyklofosfamid považovány za středně emetogenní. V nejnovějších doporučeních byly tyto
režimy přesunuty do vysoce emetogenní kategorie.
Všichni pacienti dostali jednorázovou perorální dávku dexamethasonu.
Tabulka 4: Režim perorální antiemetické léčby – studie MEC
Léčebný režimAkynzeo Akynzeo palonosetron 0,5 mgDexamethason 12Žádná antiemetická léčba
Dexamethason 20Žádná antiemetická léčba
Po dokončení 1. cyklu měli pacienti možnost zúčastnit se prodloužení studie s několika cykly,
v němž dostávali stejnou léčbu, ke které byli přiřazeni v 1. cyklu. Pro žádné pacienty nebyl
předem stanoven žádný limit pro počet opakování po sobě následujících cyklů. Hodnocenou
léčbu dostávalo celkem 1450 pacientů Z celkového počtu dokončilo 1. cyklus 1438 pacientů pokračovalo v léčbě v rámci prodloužení s několika cykly. Celkem 907 pacientů dokončilo prodloužení s několika cykly, v němž absolvovalo maximálně osm léčebných cyklů.
Celkem 724 pacientů buď doxorubicinem
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost CR v pozdní fázi, 25–120 hodin po
zahájení podávání chemoterapie.
Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 5 níže.
49
Tabulka 5: Podíl pacientů užívajících chemoterapii antracyklinem a cyklofosfamidem
s odpovědí, podle léčebných skupin a fází – 1. Cyklus
Akynzeo Palonosetron 0,5 mg
N = 724 N = 725
% % Hodnota p*
Primární cílový parametr
Úplná odpověď
Pozdní fáze蘀Hlavní sekundární cílov瀀Úplná odpověďAkutní fáze蜀Fáze celkem꜀Žádná emezeAkutní fázePozdní fázeFáze celkemŽádná významná 湡畺Akutní fázePozdní fázeFáze celkem* Hodnota p z Cochran-Mantel-Haenszelova testu, stratifikováno podle věkové skupiny
a regionu.
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
†Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
§Celkem: 0 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
Pacienti pokračovali až 7 dalšími cykly chemoterapie v rámci prodloužení studie s několika
cykly. Antiemetické působení přípravku Akynzeo bylo zachováno ve všech opakovaných
cyklech u těch pacientů, kteří pokračovali v každém z několika cyklů.
Vliv nauzey a zvracení na každodenní život pacientů byl hodnocen pomocí dotazníku FLIE
byl celkem o 6,3 % vyšší ve skupině s palonosetronem
Studie bezpečnosti s několika cykly u pacientů užívajících buď vysoce emetogenní chemoterapii,
nebo středně emetogenní chemoterapii
V oddělené studii bylo celkem 413 pacientů, podstupujících úvodní a opakované cykly
chemoterapie randomizováno buď do skupiny s přípravkem Akynzeo s aprepitantem a palonosetronem a účinnost.
50
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Akynzeo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci nauzey
a zvracení indukovanými chemoterapií v souladu s PIP, ve schválené indikaci o použití u dětí viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Netupitant
Údaje o absolutní biologické dostupnosti netupitantu u lidí nejsou k dispozici; podle údajů ze
dvou studií s intravenózně podávaným netupitantem se odhaduje, že biologická dostupnost
u lidí je vyšší než 60 %.
Ve studiích s jednorázovou perorální dávkou netupitantu byly jeho plazmatické hladiny
měřitelné od 15 minut do 3 hodin po podání. Plazmatické koncentrace odpovídaly průběhu
prvotní absorpce a dosahovaly hodnot Cmax přibližně za 5 hodin. Při dávkách od 10 mg do
300 mg byl pozorován více než úměrný nárůst v parametrech Cmax a AUC.
U 82 zdravých subjektů, kterým byla podána jednorázová perorální dávka netupitantu 300 mg,
byla hodnota Cmax netupitantu 486 ± 268 ng/ml s mediánem doby do maximální koncentrace 15 032 ± 6858 h.ng/ml. V souhrnné analýze byla expozice netupitantu u žen vyšší než u mužů;
Cmax byla zvýšená 1,31násobně, AUC 1,02násobně a poločas byl zvýšený 1,36násobně.
Po jídle s vysokým obsahem tuku se AUC0–∞ netupitantu zvýšila 1,1násobně a Cmax 1,2násobně.
Fosnetupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo, podané jako 30minutová infuze zdravým
subjektům a pacientům s nádorovým onemocněním, dosáhl fosnetupitant Cmax na konci infuze
se zdánlivým terminálním poločasem kratším než 1 hodina. Během 30 minut od ukončení infuze
se koncentrace fosnetupitantu snížila na méně než 1 % Cmax. Farmakokinetické parametry
netupitantu a palonosetronu byly podobné těm, které byly pozorovány po podání přípravku
Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdých tobolek.
Tabulka 6: Farmakokinetické parametry přípravku Akynzeo koncentrátu pro infuzní roztok u zdravých dobrovolníků Volunteers, HV Fosnetupitant Netupitant PalonosetronCmax HVHVAUC HVHV
Cmax a AUC fosnetupitantu byly nižší u pacientů než u zdravých subjektů, ačkoli systémové
expozice netupitantu byly srovnatelné.
Při zvýšení dávky fosnetupitantu ze 17,6 mg na 353 mg došlo u zdravých subjektů ke zvýšení
systémové expozice fosnetupitantu úměrnému dávce.
Palonosetron
Po perorálním podání je palonosetron dobře absorbován a jeho absolutní biologická dostupnost
dosahovala 97 %. Po jednorázových perorálních dávkách za použití pufrovaného roztoku byly
51
střední hodnoty Cmax a AUC0–∞ palonosetronu u zdravých subjektů přímo úměrné dávce
v rozsahu dávky 3,0–80 μg/kg.
U 36 zdravých subjektů mužského a ženského pohlaví, kterým byla podána jednorázová
perorální dávka palonosetronu 0,5 mg, byla hodnota Cmax 0,81 ± 1,66 ng/ml hodnota ± SDženského pohlaví o 26 % vyšší než u subjektů mužského pohlaví podána jednorázová perorální dávka palonosetronu 0,5 mg jednu hodinu před chemoterapií,
byla hodnota Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodiny. Hodnota AUC byla u pacientů
s nádorem o 30 % vyšší než u zdravých subjektů. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemělo vliv na
hodnoty Cmax a AUC perorálně podaného palonosetronu.
Distribuce
Netupitant
Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg pacientům s nádorem byla dispozice netupitantu
charakterizována dvoukompartmentovým modelem s vypočteným mediánem systémové
clearance 20,5 l/h a velkým distribučním objemem v centrálním kompartmentu netupitantu a jeho dvou hlavních metabolitů M1 a M3 na lidské plazmatické bílkoviny je
> 99 % při koncentracích v rozmezí od 10 do 1500 ng/ml. Třetí hlavní metabolit M2 se váže na
plazmatické bílkoviny z > 97 %.
Fosnetupitant
Průměrný distribuční objem a u pacientů 296 ± 535 l. Vazba fosnetupitantu na bílkoviny lidské krevní plazmy byla 92 %
při 1 mikromolu a 95 % při 10 mikromolech. Volná frakce byla v rozmezí 5 až 8 %.
Palonosetron
Distribuční objem palonosetronu je přibližně 8,3 ± 2,5 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se
váže na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Netupitant
Při perorálních dávkách netupitantu 30 mg a více byly v lidské plazmě zjištěny tři metabolity
metabolismu ukazují, že na metabolismu netupitantu se podílí CYP3A4 a v menší míře pak
CYP2D6 a CYP2C9. Po podání jednorázové perorální dávky netupitantu 300 mg se střední
poměr netupitant v plazmě / radioaktivita v plazmě v časovém období 96 hodin po podání dávky
pohyboval v rozmezí od 0,13 do 0,49. Poměr byl závislý na čase a jeho hodnoty po uplynutí
24 hodin od podání dávky postupně klesaly; to naznačuje, že netupitant je rychle
metabolizován. Střední hodnoty Cmax výchozí látky byly přibližně 11 % pro M1, 47 % pro Ma 16 % pro M3; M2 měl nejnižší hodnotu AUC ve vztahu k výchozí látce hodnoty AUC pro M1 a M3 byly přibližně 29 %, resp. 33 % výchozí látky. Ve
farmakodynamickém modelu se zvířaty prokázaly farmakologickou aktivitu všechny metabolity
M1, M2 a M3, přičemž M3 byl nejpotentnějším a M2 nejméně aktivním metabolitem.
Fosnetupitant
Fosnetupitant je in vivo rychle přeměněn metabolickou hydrolýzou na netupitant. U pacientů,
kterým byl intravenózně podáván přípravek Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrát pro infuzní
roztok, expozice netupitantu 17násobně převyšovala expozici fosnetupitantu, jak bylo stanoveno
poměrem jejich AUC. Metabolity netupitantu M1, M2 a M3 se z uvolněného netupitantu
vytvořily rychle. U pacientů byla expozice metabolitu M1 32 %, M2 21 % a M3 28 % expozice
netupitantu, jak bylo stanoveno poměrem jejich AUC. Medián tmax pro M1 byl 12 hodin, pro M2 hodiny a pro M3 12 hodin.
52
Palonosetron
Palonosetron je eliminován několika cestami a přibližně 50 % se metabolizuje za vzniku dvou
primárních metabolitů: N-oxid-palonosetronu a 6-S-hydroxy-palonosetronu. Každý z těchto
metabolitů má méně než 1 % aktivity palonosetronu jakožto antagonisty 5-HT3 receptorů. In
vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu palonosetronu se podílí CYP2Da v menší míře pak CYP3A4 a CYP1A2. Mezi klinickými farmakokinetickými parametry
pomalých a rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 však nebyl významný rozdíl.
Eliminace
Netupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo je netupitant z organismu eliminován
multiexponenciálním způsobem se zdánlivým středním eliminačním poločasem u pacientů
s nádorem 88 hodin.
Renální clearance není pro látky souvisejícími s netupitantem významnou eliminační cestou.
Střední frakce perorální dávky netupitantu vyloučeného močí v nezměněné formě je menší než
%; celkem 3,95 % radioaktivně značené dávky bylo zjištěno v moči a 70,7 % ve stolici.
Přibližně polovina radioaktivně značené dávky podané perorálně ve formě [14C]-netupitantu
byla zjištěna v moči a ve stolici 120 hodin po podání. Odhaduje se, že eliminace oběma cestami
je dokončena do 29.–30. dne po podání dávky.
Fosnetupitant
Po intravenózním podání přípravku Akynzeo 235 mg / 0,25 mg koncentrátu pro infuzní roztok
klesaly koncentrace fosnetupitantu v plazmě podle biexponenciálního profilu. Třicet minut po
ukončení infúze byla průměrná plazmatická koncentrace fosnetupitantu nižší než 1 % Cmax.
Palonosetron
Po podání jednorázové perorální dávky 0,75 mg [14C]-palonosetronu šesti zdravým subjektům
bylo močí vyloučeno 85 % až 93 % z celkové radioaktivně značené dávky a 5 % až 8 % bylo
eliminováno stolicí. Množství nezměněného palonosetronu vyloučené močí představovalo
přibližně 40 % podané dávky. Terminální eliminační poločas subjektů, kterým byly podány tobolky palonosetronu 0,5 mg, byl 37 ± 12 hodin hodnota ± SDjednorázové dávky palonosetronu přibližně 0,75 mg zdravým subjektům byla celková tělesná
clearance palonosetronu 160 ± 35 ml/h/kg 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Netupitant
Maximální koncentrace a celková expozice netupitantu byly zvýšené u subjektů s mírnou
s odpovídajícími zdravými subjekty, ačkoli existovala značná individuální variabilita jak
u subjektů s poruchou funkce jater, tak u zdravých subjektů. Expozice netupitantu a AUC0–∞funkce jater o 11 %, 28 %, resp. 19 % vyšší a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce
jater o 70 %, 88 %, resp. 143 % vyšší. Proto není nutná žádná úprava dávkování u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce
jater
Palonosetron
Porucha funkce jater nemá významný vliv na celkovou tělesnou clearance palonosetronu
v porovnání se zdravými subjekty. Přestože terminální eliminační poločas a střední systémová
expozice palonosetronu jsou u subjektů s těžkou poruchou funkce jater zvýšené, není to
důvodem pro snížení dávky.
53
Porucha funkce ledvin
Netupitant
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící netupitant u pacientů s poruchou funkce
ledvin. Ve studii ADME bylo méně než 5 % všech látek souvisejících s netupitantem vyloučeno
močí a méně než 1 % dávky netupitantu bylo eliminováno močí v nezměněné formě; proto by
měla být jakákoli akumulace netupitantu nebo jeho metabolitů po jednorázové dávce
zanedbatelná. Kromě toho populační farmakokinetická studie neprokázala žádnou korelaci mezi
farmakokinetickými parametry netupitantu a markery renální dysfunkce.
Palonosetron
Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické
parametry palonosetronu. Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu
vzrostla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým
subjektům. V populační farmakokinetické studii měli pacienti se sníženou clearance kreatininu
také sníženou clearance palonosetronu; toto snížení by však nemělo vést k významné změně
v expozici palonosetronu.
Přípravek Akynzeo lze tedy pacientům s poruchou funkce ledvin podávat bez úpravy
dávkování.
Ani netupitant, ani palonosetron nebyly hodnoceny u pacientů s konečným stadiem renálního
onemocnění.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Palonosetron
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Neklinické
studie naznačují, že palonosetron iontové kanály podílející se na ventrikulární depolarizaci a repolarizaci a prodloužit dobu trvání
akčního potenciálu. Degenerace semenotvorného epitelu spojená s palonosetronem byla
pozorována po studii toxicity s opakovanými perorálními dávkami u potkanů trvající jeden
měsíc. Studie na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky s ohledem na
těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. O průchodu přes placentu
jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na zvířatech mutagenní. Vysoké dávky palonosetronu terapeutické expozice u člověkavýskytu nádorů jater, endokrinních novotvarů nadledvinobjasněny, ale kvůli vysokým použitým dávkám a proto, že tento léčivý přípravek je určen
k jednorázové aplikaci u člověka, nepovažují se tyto nálezy za relevantní pro klinické použití.
Netupitant a kombinace s palonosetronem
Účinky v neklinických farmakologických studiích bezpečnosti a toxicity po jednorázovém
a opakovaném podání byly pozorovány pouze po expozicích převyšujících maximální expozici
u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Fosfolipidóza makrofágyreverzibilní nebo částečně reverzibilní po období rekonvalescence. Významnost těchto zjištění
pro člověka není známa.
Neklinické studie naznačují, že netupitant a jeho metabolity a kombinace s palonosetronem
ventrikulární depolarizaci a repolarizaci a prodloužit dobu trvání akčního potenciálu.
54
Reprodukční studie netupitantu na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky
s ohledem na fertilitu, porod nebo postnatální vývoj. Zvýšená incidence abnormalit polohy
končetin a tlapek plodu, srůstu sterna a ageneze přídatného laloku plic byla pozorována po
každodenním podávání netupitantu králíkům v dávkách 10 mg/kg/den a vyšších během období
organogeneze. V pilotní studii zjišťující rozmezí dávek u králíků byly u čtyř plodů z jednoho
vrhu ze skupiny s dávkou 30 mg/kg/den pozorovány rozštěp patra, mikroftalmie a afakie.
Relevance těchto zjištění pro člověka není známa. O průchodu přes placentu a laktaci nejsou
k dispozici žádné údaje ze studií netupitantu na zvířatech. Netupitant není mutagenní.
Fosnetupitant
Intravenózní podávání fosnetupitantu denně u potkanů netupitant v doporučené jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem
chemoterapiepodávání fosnetupitantu denně v dávce až do 13 mg/kg nebyly u potkanů AUC pro netupitant v doporučené jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem
chemoterapiesystémové expozici fosnetupitantu u březích samic potkanů není možné poskytnout srovnání
expozice fosnetupitantu založené na AUC u potkanů a u lidí. Při intravenózním podání
fosnetupitantu denně v dávce 6 mg/kg/den a vyšší a 0,4násobek lidského AUC pro netupitant v doporučené jednorázové dávce, která se má
podávat s každým cyklem chemoterapieorganogeneze. U králíků nebyly pozorovány žádné účinky při dávce 3 mg/kg/den lidského AUC pro fosnetupitant a 0,4násobek lidského AUC pro netupitant v doporučené
jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem chemoterapiefosnetupitantu denně v dávce 39 mg/kg u potkanů jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem chemoterapieprostřednictvím laktace vedlo k nižší tělesné hmotnosti u potomků při narození a až do
dospělosti a ke zpomalení fyzického vývoje předkožkya snížený příjem krmiva13 mg/kg/den se má podávat s každým cyklem chemoterapie
Fosnetupitant a kombinace s palonosetronem
Intravenózní a intraarteriální podání králíkům: z klinických příznaků byl pozorován velmi mírný
až mírný erytém. Při mikroskopickém vyšetření nebyly zaznamenány žádné změny.
Paravenózní podání příznaků byl pozorován velmi mírný až mírný erytém a velmi mírný edém. Při mikroskopickém
vyšetření byly zjištěny chronické záněty hyperplazie kůže
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol
Dihydrát dinatrium-edetátu Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková Voda
55
6.2 Inkompatibility
Přípravek Akynzeo koncentrát pro infuzní roztok je nekompatibilní s jakýmikoli roztoky
obsahujícími dvojmocné kationty laktátu.
Přípravek Akynzeo koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat v infuzi souběžně nebo ve
směsi s jinými intravenózními látkami, aditivy nebo léčivými přípravky, pokud nebyla
prokázána kompatibilita. Pokud se stejný intravenózní set používá pro následnou infuzi několika
různých léčivých přípravků, propláchněte jej před infuzí a po infuzi přípravku Akynzeo
roztokem chloridu sodného 9 mg/ml
6.3 Doba použitelnosti
roky.
Naředěný roztok uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Po naředění byla prokázána chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita pro použití po dobu
24 hodin při 25 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte injekční lahvičku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Jednodávková skleněná injekční lahvička o objemu 20 ml s pryžovou zátkou o průměru 20 mm
a hliníkovým uzávěrem o průměru 20 mm.
Balení po 1 injekční lahvičce.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek Akynzeo musí být před podáním naředěn.
Příprava přípravku Akynzeo
Krok 1 Asepticky připravte infuzní lahev nebo vak naplněné 30 ml 5% roztoku glukózy
pro injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml Krok 2 Asepticky odeberte celý objem koncentrátu z injekční lahvičky přípravku
AKYNZEO a přeneste jej do infuzní láhve nebo vaku obsahujících 30 ml 5%
roztoku glukózy pro injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
Krok 3 Před podáním zkontrolujte konečný naředěný roztok, zda neobsahuje pevné částice
a zda nedošlo ke změně barvy. Láhve nebo vak zlikvidujte, pokud pozorujete
částice a/nebo změnu barvy.
Přípravek Akynzeo nesmí být naředěn nebo mísen s roztoky, u nichž nebyla stanovena fyzikální
a chemická kompatibilita
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
56
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/15/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27. května Datum posledního prodloužení registrace: 9. ledna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
57
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
58
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a a dresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown,
Mulhuddart
Dublin Irsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu
dosažení význačného milníku
59
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
60
A. OZNAČENÍ NA OBALU
61
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé tobolky
netupitantum/palonosetronum
2. O BSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje netupitantum 300 miligramů a palonosetronum 0,5 mg palonosetroni hydrochloridum
3. S EZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje sacharózu a sorbitol
4. L ÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Tvrdé tobolky
tvrdá tobolka
4x1 tvrdá tobolka
5. ZP ŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. Z VLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT
UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DAL ŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. P OUŽITELNOST
EXP
9. Z VLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
62
10. Z VLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZ EV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown, Mulhuddart
Dublin Irsko
12. RE GISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/1001/001 1 tvrdá tobolka
EU/1/15/1001/002 4x1 tvrdá tobolka
13. ČÍ SLO ŠARŽE
č.š.:
14. K LASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁV OD K POUŽITÍ
16. I NFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
akynzeo
17. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
63
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé tobolky
netupitantum/palonosetronum
2. N ÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Helsinn
3. P OUŽITELNOST
EXP
4. ČÍ SLO ŠARŽE
č.š.:
5. J INÉ
64
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
fosnetupitantum/palonosetronum
2. O BSAH LÉČIVÉ LÁTKY /LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje fosnetupitantum 235 mg hydrochloridumpalonosetroni hydrochloridum
Po rekonstituci a naředění obsahuje 1 ml roztoku fosnetupitantum 4,7 mg, což odpovídá
netupitantum 3,95 mg, a palonosetronum 0,005 mg.
3. S EZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také mannitol, dihydrát dinatrium-edetátu, hydroxid sodný a kyselinu
chlorovodíkovou.
Podrobnější informace naleznete v příbalové informaci.
4. L ÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
5. ZP ŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Pouze pro jednorázové podání.
6. Z VLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT
UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DAL ŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
65
8. P OUŽITELNOST
EXP
9. Z VLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte injekční lahvičku ve vnější krabičce, aby byl přípravek
chráněn před světlem.
Po rekonstituci a naředění: 24 hodin při teplotě do 25 °C.
10. Z VLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZ EV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin Irsko
12. RE GISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍ SLO ŠARŽE
č.š.:
14. K LASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁV OD K POUŽITÍ
16. I NFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
66
PC
SN
NN
67
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
fosnetupitantum/palonosetronum
2. O BSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje fosnetupitantum 235 mg hydrochloridumpalonosetroni hydrochloridum
Po rekonstituci a naředění obsahuje 1 ml roztoku fosnetupitantum 4,7 mg, což odpovídá
netupitantum 3,95 mg, a palonosetronum 0,005 mg.
3. S EZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také mannitol, dihydrát dinatrium-edetátu, hydroxid sodný a kyselinu
chlorovodíkovou.
Podrobnější informace naleznete v příbalové informaci.
4. L ÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
5. ZP ŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Pouze pro jednorázové podání.
6. Z VLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT
UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DAL ŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
68
8. P OUŽITELNOST
EXP
9. Z VLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte injekční lahvičku ve vnější krabičce, aby byl přípravek
chráněn před světlem.
Po rekonstituci a naředění: 24 hodin při teplotě do25 °C.
10. Z VLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZ EV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin Irsko
12. RE GISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍ SLO ŠARŽE
č.š.:
14. K LASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁV OD K POUŽITÍ
16. I NFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
69
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrát pro infuzní roztok
fosnetupitantum/palonosetronum
2. OB SAH LÉČIVÉ LÁTKY /LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje fosnetupitantum 235 mg hydrochloridumpalonosetroni hydrochloridumJeden ml koncentrátu pro roztok obsahuje fosnetupitantum 11,75 mg, což odpovídá
netupitantum 9,87 mg, a palonosetronum 0,0125 mg.
Po naředění obsahuje 1 ml roztoku fosnetupitantum 4,7 mg, což odpovídá netupitantum
3,95 mg, a palonosetronum 0,005 mg.
3. S EZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také mannitol, dihydrát dinatrium-edetátu, hydroxid sodný, kyselinu chlorovodíkovou
a vodu.
Podrobnější informace naleznete v příbalové informaci.
4. L ÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
5. ZP ŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po naředění.
Pouze pro jednorázové podání.
6. Z VLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT
UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DAL ŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
70
8. P OUŽITELNOST
EXP
9. Z VLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku ve vnější krabičce, aby byl
přípravek chráněn před světlem.
Po naředění: 24 hodin při teplotě do 25 °C.
10. Z VLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZ EV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin Irsko
12. RE GISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍ SLO ŠARŽE
Lot
14. K LASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁV OD K POUŽITÍ
16. I NFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
71
18. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
72
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrát pro infuzní roztok
fosnetupitantum/palonosetronum
2. O BSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje fosnetupitantum 235 mg hydrochloridumpalonosetroni hydrochloridumJeden ml koncentrátu pro roztok obsahuje fosnetupitantum 11,75 mg, což odpovídá
netupitantum 9,87 mg, a palonosetronum 0,0125 mg.
Po naředění obsahuje 1 ml roztoku fosnetupitantum 4,7 mg, což odpovídá netupitantum
3,95 mg, a palonosetronum 0,005 mg.
3. S EZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také mannitol, dihydrát dinatrium-edetátu, hydroxid sodný, kyselinu chlorovodíkovou
a vodu.
Podrobnější informace naleznete v příbalové informaci.
4. LÉK OVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
5. ZP ŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po naředění.
Pouze pro jednorázové podání.
6. Z VLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT
UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DAL ŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
73
8. P OUŽITELNOST
EXP
9. Z VLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku ve vnější krabičce, aby byl
přípravek chráněn před světlem.
Po naředění: 24 hodin při teplotě do25 °C.
10. Z VLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZ EV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin Irsko
12. RE GISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍ SLO ŠARŽE
Lot
14. K LASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁV OD K POUŽITÍ
16. I NFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
74
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
75
Příbalová informace: informace pro pacienta
Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé tobolky
netupitantum/palonosetronum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by
jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři,
lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích
účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Akynzeo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Akynzeo užívat
3. Jak se přípravek Akynzeo užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Akynzeo uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Akynzeo a k čemu se používá
Co je přípravek Akynzeo
Přípravek Akynzeo obsahuje dva léky • netupitant,
• palonosetron.
K čemu se přípravek Akynzeo používá
Přípravek Akynzeo se používá k prevenci pocitu na zvracení nebo zvracení u dospělých
pacientů s nádorovým onemocněním, kteří podstupují léčbu nádoru označovanou jako
„chemoterapie“.
Jak přípravek Akynzeo působí
Chemoterapeutické léky mohou způsobit, že tělo začne uvolňovat látky zvané serotonin
a substance P. Tím stimulují centrum zvracení v mozku, což vede k pocitu na zvracení nebo
zvracení. Léky obsažené v přípravku Akynzeo se přichytí k receptorům v nervovém systému,
jejichž prostřednictvím serotonin a substance P působí: netupitant blokuje receptory pro substanci P a palonosetron receptory pro serotonin. Zablokováním působení substance P a serotoninu tímto způsobem
pomáhá tento lék předcházet stimulování centra zvracení a následnému pocitu na zvracení.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Akynzeo užívat
Neužívejte přípravek Akynzeo, jestliže:
• jste alergickýpřípravku přípravku se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,
• jste těhotná.
76
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Akynzeo se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,
jestliže:
• máte problémy s játry,
• máte neprůchodná střeva nebo jste v minulosti měl• Vy nebo někdo z Vašich blízkých příbuzných někdy měl problémy se srdcem označované
jako „prodloužení QT intervalu“,
• máte jakékoli jiné problémy se srdcem,
• Vám bylo sděleno, že trpíte nerovnováhou minerálů která nebyla upravena.
Jestliže se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, nebo si tím nejste jistýse před užitím přípravku Akynzeo se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Děti a dospívající
Přípravek Akynzeo nemají užívat děti a dospívající mladší 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Akynzeo
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Především informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli
z následujících léků:
• léky proti depresi nebo úzkosti nazývané selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu escitalopram,
• léky proti depresi nebo úzkosti nazývané selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu
Také informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli
z následujících léků, neboť může být nutné, aby Vám lékař upravil dávkování těchto dalších
léků:
• léky, které mohou způsobovat abnormální srdeční rytmus, jako jsou amiodaron,
nikardipin, chinidin, moxifloxacin, haloperidol, chlorpromazin, kvetiapin, thioridazin
nebo domperidon,
• léky s úzkým terapeutickým rozmezím, které jsou primárně metabolizovány
prostřednictvím enzymu zvaného CYP3A4, jako jsou cyklosporin, takrolimus, sirolimus,
everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin,
• některé chemoterapeutické léky, jako jsou docetaxel nebo etoposid,
• erythromycin – k léčbě bakteriálních infekcí,
• midazolam – sedativum používané k léčbě úzkosti,
• dexamethason – lze používat k léčbě pocitu na zvracení a zvracení,
• ketokonazol – k léčbě Cushingova syndromu,
• rifampicin – k léčbě tuberkulózy a jiných infekcí.
Jestliže se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, nebo si tím nejste jistýse před užitím přípravku Akynzeo se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Neužívejte přípravek Akynzeo, pokud jste těhotná nebo jste žena, která může otěhotnět,
a nepoužíváte antikoncepci.
77
Jestliže užíváte přípravek Akynzeo, nekojte, protože není známo, zda lék přechází do
mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po užití přípravku Akynzeo můžete pociťovat závratě nebo únavu. V takovém případě neřiďte
ani nepoužívejte žádné nástroje a stroje.
Přípravek Akynzeo obsahuje sacharózu, sorbitol množství sóji
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete
tento léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje 7 mg sorbitolu
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Přípravek může obsahovat stopové množství lecitinu, který pochází ze sóji. Jestliže jste
alergický
3. Jak se přípravek Akynzeo užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýporaďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Kolik přípravku se užívá
• Doporučená dávka je jedna tobolka a 0,5 palonosetronu• Tobolku užijte přibližně 1 hodinu před zahájením cyklu chemoterapie.
• Přípravek Akynzeo můžete užít s jídlem nebo bez jídla.
Přípravek Akynzeo se užívá před chemoterapií, aby se předešlo rozvoji zvracení a pocitu na
zvracení. Přípravek Akynzeo neužívejte ve dnech po chemoterapii – pokud nemáte naplánovaný
další cyklus chemoterapie.
Jestliže jste užilObvyklá dávka je 1 tobolka. Jestliže se domníváte, že jste možná užilmělzávrať, zácpu, úzkost, bušení na hrudi, euforickou náladu a bolest nohou.
Jestliže jste zapomnělJestliže se domníváte, že jste zapomněl
Jestliže jste přestalPřípravek Akynzeo se užívá k prevenci pocitu na zvracení a zvracení v době, kdy podstupujete
chemoterapii. Pokud nechcete přípravek Akynzeo užívat, poraďte se o tom se svým lékařem.
Jestliže se rozhodnete přípravek Akynzeo chemoterapii pravděpodobně mít pocit na zvracení a zvracet.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestry.
78
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Přestaňte užívat přípravek Akynzeo a ihned informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte
následující závažné nežádoucí účinky – je možné, že budete potřebovat bezodkladnou lékařskou
péči:
Velmi vzácné: • závažná alergická reakce – známky zahrnují kopřivku, kožní vyrážku, svědění, ztížené
dýchání nebo polykání, otok úst, tváře, rtů, jazyka nebo otok v krku a někdy pokles
krevního tlaku
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte kterýkoli
z následujících nežádoucích účinků:
Časté: • bolest hlavy
• zácpa
• pocit únavy
Méně časté: • vypadávání vlasů a chlupů
• nedostatek energie • snížená chuť k jídlu
• vysoký krevní tlak
• vystouplá, svědivá vyrážka na kůži • problémy se srdečním svalem • pocit točení hlavy • žaludeční problémy, včetně nepříjemného pocitu v žaludku, pocitu nadýmání, pocitu na
zvracení, bolesti, poruchy trávení, škytavky, větrů nebo průjmu
• vysoké hladiny určitých enzymů v krvi, včetně alkalické fosfatázy a jaterních
aminotransferáz • vysoké hladiny kreatininu – které jsou měřítkem pro funkci ledvin v krevních testech• abnormální výsledky na EKG intervalu", "porucha vedení vzruchu", "tachykardie" a "atrioventrikulární blokáda prvního
stupně"
• nízké hladiny „neutrofilů“ – druhu bílých krvinek, které bojují s infekcemi v krevních testech• vysoká hladina bílých krvinek
Vzácné: • bolest zad, bolest kloubu
• pocit horka, zčervenání obličeje nebo jiných částí kůže • svědivá kožní vyrážka
• pocit ospalosti
• problémy se spánkem
• zvonění v uších
• zvracení
• nízký krevní tlak
• bolest na hrudi 79
• snížená citlivost, rozmazané vidění
• náhlé nervové zhroucení, změna nálad
• infekce a zánět močového měchýře • hemoroidy
• zánět spojivek • nízká hladina draslíku • změny • porucha srdeční chlopně • povlak na jazyku, obtížné polykání, sucho v ústech, říhání, neobvyklá chuť po užití
přípravku
• snížený tok krve do srdečního svalu • vysoké hladiny kreatinfosfokinázy / kreatinfosfokinázy MB – což poukazuje na náhlé
snížení toku krve do srdečního svalu • vysoké hladiny troponinu – což poukazuje na porušenou funkci srdečního svalu
• vysoké hladiny barviva bilirubinu – což poukazuje na porušenou funkci jater se v krevních testech• vysoké hladiny myoglobinu – což poukazuje na svalové zranění testech• vysoké hladiny urey • vysoká hladina „lymfocytů“ – typu bílých krvinek, které tělu pomáhají v boji s nemocemi
• nízká hladina bílých krvinek • abnormální výsledky na EKG "abnormální ST-T interval", "blokáda pravého/levého raménka" a "atrioventrikulární
blokáda druhého stupně"
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením
nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Akynzeo uchovávat
• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru
za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte
se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají
chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Akynzeo obsahuje
• Léčivými látkami jsou palonosetronum a netupitantum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje tři
tablety odpovídající palonosetronum 0,5 miligramu• Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulosa sodná sůl kroskarmelosy, hydrát koloidního oxidu křemičitého, natrium-stearyl-fumarát,
80
magnesium-stearát, glycerol-monooktanodekanoát monooleát, čištěná voda, butylhydroxyanisol oxid železitý
Tento přípravek obsahuje sacharózu, sorbitol informací viz bod 2.
Jak přípravek Akynzeo vypadá a co obsahuje toto balení
Tvrdé tobolky jsou neprůhledné s bílým tělem a víčkem karamelové barvy. Na těle tobolky
vytištěno označení „HE1“. Balení obsahuje 1 tobolku v hliníkovém blistru nebo 4 x 1 tobolku
v hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti
balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 46Lietuva
Farma Mondo
Tel: + 370 698
България
Angelini Pharma Bulgaria EOOD
Teл.: +359 2 975 13
Luxembourg/Luxemburg
Tél/Tel: + 46Angelini Pharma Česká republika s.r.o.
Tel: Angelini Pharma Magyarország Kft
Tel.: + 36 1 336 Danmark
Swedish Orphan Biovitrum A/S
Tlf: + 45 32 96 68
Malta
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Tel.: + 353 1 822 Deutschland
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 49 30 338427-
Nederland
Tel: + 46Eesti
Farma Mondo
Tel: + 370 698
Norge
Swedish Orphan Biovitrum AS
Tlf: +47 66 82 34
Ελλάδα
䜀慬Τηλ: +30 210 52 81
Österreich
Angelini Pharma Österreich GmbH
Tel: +43-5-9-606-
España
Immedica Pharma AB
Tel: + 34
Polska
Angelini Pharma Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 70 28 81
France
Immedica Pharma France SARL
Tél: + 33Portugal
Tel: + 46Hrvatska
Bausch Health Poland sp. z.o.o. podružnica Zagreb
Tel: +385 1 670
România
Tel: +40 21 331 67 Ireland
Chugai Pharma France Tel:
+33 1 79 36 36
Slovenija
Tel: +386 1 2364 Ísland
Swedish Orphan Biovitrum A/S
Sími: + 45 32 96 68
Slovenská republika
Angelini Pharma Slovenská republika s.r.o.
Tel: +421 2 5920 Italia
Italfarmaco
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
Puh./Tel: +358 201 558
Κύπρος
Galenica A.E.
Τηλ: +30 210 52 81
Sverige
Swedish Orphan Biovitrum AB Tel: +46 8 697 20
Latvija
Farma Mondo
Tel: + 370 698 United Kingdom Chugai Pharma France
Tel: +33 1 79 36 36
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
82
Příbalová informace: informace pro pacienta
Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
fosnetupitantum/palonosetronum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek
podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři,
lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích
účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Akynzeo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Akynzeo podán
3. Jak se přípravek Akynzeo podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Akynzeo uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Akynzeo a k čemu se používá
Co je přípravek Akynzeo
Přípravek Akynzeo obsahuje dva léky • fosnetupitant,
• palonosetron.
K čemu se přípravek Akynzeo používá
Přípravek Akynzeo se používá k prevenci pocitu na zvracení nebo zvracení u dospělých
pacientů s nádorovým onemocněním, kteří podstupují léčbu nádoru označovanou jako
„chemoterapie“.
Jak přípravek Akynzeo působí
Chemoterapeutické léky mohou způsobit, že tělo začne uvolňovat látky zvané serotonin
a substance P. Tím stimulují centrum zvracení v mozku, což vede k pocitu na zvracení nebo
zvracení. Léky obsažené v přípravku Akynzeo se přichytí k receptorům v nervovém systému,
jejichž prostřednictvím serotonin a substance P působí: fosnetupitant, který se v organismu
přeměňuje na netupitant a palonosetron Zablokováním působení substance P a serotoninu tímto způsobem pomáhá tento lék předcházet
stimulování centra zvracení a následnému pocitu na zvracení.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Akynzeo podán
Přípravek Akynzeo Vám nesmí být podán, jestliže:
• jste alergickýsložku tohoto přípravku lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
• jste těhotná.
83
Upozornění a opatření
Než Vám bude přípravku Akynzeo podán, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, jestliže:
• máte problémy s játry,
• máte neprůchodná střeva nebo jste v minulosti měl• Vy nebo někdo z Vašich blízkých příbuzných někdy měl problémy se srdcem označované
jako „prodloužení QT intervalu“,
• máte jakékoli jiné problémy se srdcem,
• Vám bylo sděleno, že trpíte nerovnováhou minerálů která nebyla upravena.
Jestliže se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, nebo si tím nejste jistýse se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Akynzeo
podán.
Děti a dospívající
Přípravek Akynzeo se nesmí podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Akynzeo
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Především informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli
z následujících léků:
• léky proti depresi nebo úzkosti nazývané selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu escitalopram,
• léky proti depresi nebo úzkosti nazývané selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu
Také informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli
z následujících léků, neboť může být nutné, aby Vám lékař upravil dávkování těchto dalších
léků:
• léky, které mohou způsobovat abnormální srdeční rytmus, jako jsou amiodaron,
nikardipin, chinidin, moxifloxacin, haloperidol, chlorpromazin, kvetiapin, thioridazin
nebo domperidon,
• léky s úzkým terapeutickým rozmezím, které jsou primárně metabolizovány
prostřednictvím enzymu zvaného CYP3A4, jako jsou cyklosporin, takrolimus, sirolimus,
everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin,
• některá chemoterapeutika, jako jsou docetaxel nebo etoposid,
• erythromycin – k léčbě bakteriálních infekcí,
• midazolam – sedativum používané k léčbě úzkosti,
• dexamethason – lze používat k léčbě pocitu na zvracení a zvracení,
• ketokonazol – k léčbě Cushingova syndromu,
• rifampicin – k léčbě tuberkulózy a jiných infekcí.
Jestliže se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, nebo si tím nejste jistýse se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Akynzeo
podán.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podán.
84
Přípravek Akynzeo Vám nesmí být podán, pokud jste těhotná nebo jste žena v reprodukčním
věku, která nepoužívá antikoncepci.
Jestliže Vám je podáván přípravek Akynzeo, nekojte, protože není známo, zda lék přechází do
mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po podání přípravku Akynzeo můžete pociťovat závratě nebo únavu. V takovém případě neřiďte
ani nepoužívejte žádné nástroje a stroje.
Akynzeo obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 24,8 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 1,24 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.
Po rekonstituci a naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml konečný roztok přibližně 202 mg sodíku v jedné dávce. To odpovídá 10,1 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
3. Jak se přípravek Akynzeo podává
Doporučená dávka přípravku Akynzeo je jedna injekční lahvička 235 mg fosnetupitantu a 0,25 mg palonosteronu• Prášek se před použitím rekonstituuje a naředí.
• Přípravek Akynzeo Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra.
• Přípravek Akynzeo se podává infuzí do žíly začátkem chemoterapie
Váš lékař Vás požádá, abyste jako prevenci pocitu na zvracení a zvracení užilvčetně kortikosteroidu lékařem nebo zdravotní sestrou.
Jestliže Vám přestali podávat přípravek Akynzeo
Přípravek Akynzeo se podává k prevenci pocitu na zvracení a zvracení v době, kdy podstupujete
chemoterapii. Pokud nechcete, aby Vám byl přípravek Akynzeo podán, poraďte se o tom se
svým lékařem. Jestliže se rozhodnete, že Vám přípravek Akynzeo nemá být podán, budete po chemoterapii pravděpodobně mít pocit na zvracení a zvracet.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Požádejte lékaře, aby Vám přestal podávat přípravek Akynzeo, a ihned informujte svého lékaře,
pokud zaznamenáte následující závažné nežádoucí účinky – je možné, že budete potřebovat
bezodkladnou lékařskou péči:
Velmi vzácné • závažná alergická reakce – známky zahrnují kopřivku, kožní vyrážku, svědění, ztížené
dýchání nebo polykání, otok úst, tváře, rtů, jazyka nebo otok v krku a někdy pokles
krevního tlaku
85
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte kterýkoli
z následujících nežádoucích účinků:
Časté • bolest hlavy
• zácpa
• pocit únavy
Méně časté • vypadávání vlasů a chlupů
• nedostatek energie • snížená chuť k jídlu
• vysoký krevní tlak
• vystouplá, svědivá vyrážka na kůži • problémy se srdečním svalem • pocit točení hlavy • žaludeční problémy, včetně nepříjemného pocitu v žaludku, pocitu nadýmání, pocitu na
zvracení, bolesti, poruchy trávení, škytavky, větrů nebo průjmu
• vysoké hladiny určitých enzymů, včetně alkalické fosfatázy v krevi a jaterních
transamináz • vysoké hladiny kreatininu – které jsou měřítkem pro funkci ledvin v krevních testech• abnormální výsledky na EKG intervalu", "porucha vedení vzruchu", "tachykardie" a "atrioventrikulární blokáda prvního
stupně"
• nízké hladiny „neutrofilů“ – druhu bílých krvinek, které bojují s infekcemi v krevních testech• vysoká hladina bílých krvinek
Vzácné: mohou postihnout až 1 osobu z 1 • bolest zad, bolest kloubu
• pocit horka, zčervenání obličeje nebo jiných částí kůže • svědivá kožní vyrážka
• pocit ospalosti
• problémy se spánkem
• svědivá kožní vyrážka
• pocit ospalosti
• nízký krevní tlak
• bolest na hrudi • snížená citlivost, rozmazané vidění
• náhlé nervové zhroucení, změna nálad
• infekce a zánět močového měchýře • hemoroidy
• zánět spojivek • nízká hladina draslíku • změny • porucha srdeční chlopně • povlak na jazyku, obtížné polykání, sucho v ústech, říhání, neobvyklá chuť po užití
přípravku
• snížený tok krve do srdečního svalu • vysoké hladiny kreatinfosfokinázy / kreatinfosfokinázy MB – což poukazuje na náhlé
snížení toku krve do srdečního svalu • vysoké hladiny troponinu – což poukazuje na porušenou funkci srdečního svalu
86
• vysoké hladiny barviva bilirubinu – což poukazuje na porušenou funkci jater se v krevních testech• vysoké hladiny myoglobinu – což poukazuje na svalové zranění testech• vysoké hladiny urey v krvi - což poukazuje na porušenou funkci ledvin v krevních testech• vysoká hladina „lymfocytů“ – typu bílých krvinek, které tělu pomáhají v boji s nemocemi
• nízká hladina bílých krvinek • abnormální výsledky na EKG "abnormální ST-T interval", "blokáda pravého/levého raménka" a "atrioventrikulární
blokáda druhého stupně"
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením
nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Akynzeo uchovávat
• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce
a injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného
měsíce.
• Uchovávejte v chladničce • Uchovávejte injekční lahvičku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
• Celková doba od rekonstituce do zahájení infuze nesmí překročit 24 hodiny.
Rekonstituovaný roztok a konečný naředěný roztok uchovávejte při teplotě do 25 °C.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte
se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají
chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Akynzeo obsahuje
• Léčivými látkami jsou fosnetupitantum a palonosetronum. Jedna injekční lahvička
obsahuje fosnetupitantum 235 mg a palonosetronum 0,25 miligramu.
• Dalšími složkami jsou mannitol, dihydrát dinatrium-edetátu Tento léčivý přípravek obsahuje sodík, více informací naleznete v bodě 2.
Jak přípravek Akynzeo vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Akynzeo prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je sterilní bílý až téměř bílý
lyofilizovaný prášek a je dodáván v balení po jedné injekční lahvičce ze skla třídy I s pryžovou
zátkou a hliníkovým uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje jednu dávku.
Balení po 1 injekční lahvičce.
87
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 46Lietuva
Farma Mondo
Tél: + 370 698
България
Angelini Pharma Bulgaria EOOD
Teл.: +359 2 975 13
Luxembourg/Luxemburg
Tél/Tel: + 46Angelini Pharma Česká republika s.r.o.
Tel: Angelini Pharma Magyarország Kft
Tel.: + 36 1 336 Danmark
Swedish Orphan Biovitrum A/S
Tlf: + 45 32 96 68
Malte
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Tel.: + 353 1 822 Deutschland
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 49 30 338427-
Nederland
Tel: + 46Eesti
Farma Mondo
Tel: + 370 698
Norge
Swedish Orphan Biovitrum AS
Tlf: +47 66 82 34
Ελλάδα
䜀慬Τηλ: +30 210 52 81
Österreich
Angelini Pharma Österreich GmbH
Tel: +43-5-9-606-
España
Immedica Pharma AB
Tel: + 34Polska
Angelini Pharma Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 70 28 France
Immedica Pharma France SARL
Tél: + 33Portugal
Tel: + 46Hrvatska
Bausch Health Poland sp. z.o.o. podružnica Zagreb
Tel: +385 1 670
România
Tel: +40 21 331 67 Ireland
Chugai Pharma France
Tel: +33 1 79 36 36 Slovenija
Tel: +386 1 2364 Ísland
Swedish Orphan Biovitrum A/S
Sími: + 45 32 96 68
Slovenská republika
Angelini Pharma Slovenská republika s.r.o.
Tel: +421 2 5920 88
Italia
Italfarmaco
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
Puh./Tel: +358 201 558
Κύπρος
Galenica A.E.
Τηλ: +30 210 52 81
Sverige
Swedish Orphan Biovitrum AB Tel: +46 8 697 20
Latvija
Farma Mondo
Tel: + 370 698 United Kingdom Chugai Pharma France
Tel: +33 1 79 36 36
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku AKYNZEO 235 mg / 0,25 mg
Příprava přípravku Akynzeo
Krok 1 Asepticky vstříkněte do injekční lahvičky 20 ml 5% roztoku glukózy pro injekci
nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml rozpouštědlo přidáno do injekční lahvičky po stěně injekční lahvičky a ne prudkým
tlakem, aby se zabránilo napěnění. Jemně kružte lahvičkou po dobu 3 minut. Prášek
se musí rozpustit před naředěním roztoku v infuzním vaku.
Krok 2 Asepticky připravte infuzní láhev nebo vak naplněný 30 ml 5% roztoku glukózy pro
injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml Krok 3 Naředění se provádí okamžitě po rekonstituci celý objem rekonstituovaného roztoku z injekční lahvičky přípravku AKYNZEO
a přeneste jej do infuzní láhve nebo vaku obsahujícího 30 ml 5% roztoku glukózy
pro injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml celkový objem 50 ml.
Krok 4 Opatrně obracejte infuzní láhev nebo vak, dokud nedojde k úplnému rozpuštění.
Krok 5 Před podáním zkontrolujte konečný naředěný roztok, zda neobsahuje pevné částice
a zda nedošlo ke změně barvy. Láhve nebo vak zlikvidujte, pokud pozorujete částice
a/nebo změnu barvy.
Rekonstituovaný a naředěný konečný roztok je stabilní 24 hodin při teplotě 25 °C.
Přípravky určené k parenterálnímu podání je nutné před podáním vizuálně zkontrolovat
s ohledem na přítomnost pevných částic a změnu barvy, kdykoli to roztok a nádoba dovolí.
Vzhled rekonstituovaného roztoku je stejný jako vzhled rozpouštědla.
89
Zlikvidujte veškerý zbývající roztok a odpad. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Tento léčivý přípravek nesmí být rekonstituován nebo mísen s roztoky, u nichž nebyla
stanovena fyzikální a chemická kompatibilita 90
Příbalová informace: informace pro pacienta
Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrát pro infuzní roztok
fosnetupitantum/palonosetronum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek
podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři,
lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích
účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Akynzeo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Akynzeo podán
3. Jak se přípravek Akynzeo podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Akynzeo uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Akynzeo a k čemu se používá
Co je přípravek Akynzeo
Přípravek Akynzeo obsahuje dva léky • fosnetupitant,
• palonosetron.
K čemu se přípravek Akynzeo používá
Přípravek Akynzeo se používá k prevenci pocitu na zvracení nebo zvracení u dospělých
pacientů s nádorovým onemocněním, kteří podstupují léčbu nádoru označovanou jako
„chemoterapie“.
Jak přípravek Akynzeo působí
Chemoterapeutické léky mohou způsobit, že tělo začne uvolňovat látky zvané serotonin
a substance P. Tím stimulují centrum zvracení v mozku, což vede k pocitu na zvracení nebo
zvracení. Léky obsažené v přípravku Akynzeo se přichytí k receptorům v nervovém systému,
jejichž prostřednictvím serotonin a substance P působí: fosnetupitant, který se v organismu
přeměňuje na netupitant a palonosetron Zablokováním působení substance P a serotoninu tímto způsobem pomáhá tento lék předcházet
stimulování centra zvracení a následnému pocitu na zvracení.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Akynzeo podán
Přípravek Akynzeo Vám nesmí být podán, jestliže:
• jste alergickýsložku tohoto přípravku lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
• jste těhotná.
91
Upozornění a opatření
Než Vám bude přípravku Akynzeo podán, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, jestliže:
• máte problémy s játry,
• máte neprůchodná střeva nebo jste v minulosti měl• Vy nebo někdo z Vašich blízkých příbuzných někdy měl problémy se srdcem označované
jako „prodloužení QT intervalu“,
• máte jakékoli jiné problémy se srdcem,
• Vám bylo sděleno, že trpíte nerovnováhou minerálů která nebyla upravena.
Jestliže se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, nebo si tím nejste jistýse se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Akynzeo
podán.
Děti a dospívající
Přípravek Akynzeo se nesmí podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Akynzeo
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Především informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli
z následujících léků:
• léky proti depresi nebo úzkosti nazývané selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu escitalopram,
• léky proti depresi nebo úzkosti nazývané selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu
Také informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli
z následujících léků, neboť může být nutné, aby Vám lékař upravil dávkování těchto dalších
léků:
• léky, které mohou způsobovat abnormální srdeční rytmus, jako jsou amiodaron,
nikardipin, chinidin, moxifloxacin, haloperidol, chlorpromazin, kvetiapin, thioridazin
nebo domperidon,
• léky s úzkým terapeutickým rozmezím, které jsou primárně metabolizovány
prostřednictvím enzymu zvaného CYP3A4, jako jsou cyklosporin, takrolimus, sirolimus,
everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin,
• některá chemoterapeutika, jako jsou docetaxel nebo etoposid,
• erythromycin – k léčbě bakteriálních infekcí,
• midazolam – sedativum používané k léčbě úzkosti,
• dexamethason – lze používat k léčbě pocitu na zvracení a zvracení,
• ketokonazol – k léčbě Cushingova syndromu,
• rifampicin – k léčbě tuberkulózy a jiných infekcí.
Jestliže se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, nebo si tím nejste jistýse se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Akynzeo
podán.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podán.
92
Přípravek Akynzeo Vám nesmí být podán, pokud jste těhotná nebo jste žena v reprodukčním
věku, která nepoužívá antikoncepci.
Jestliže Vám je podáván přípravek Akynzeo, nekojte, protože není známo, zda lék přechází do
mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po podání přípravku Akynzeo můžete pociťovat závratě nebo únavu. V takovém případě neřiďte
ani nepoužívejte žádné nástroje a stroje.
Akynzeo obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 24,4 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 1,22 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml přibližně 202 mg sodíku v jedné dávce. To odpovídá 10,1 % doporučeného maximálního
denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
3. Jak se přípravek Akynzeo podává
Doporučená dávka přípravku Akynzeo je jedna injekční lahvička 235 mg fosnetupitantu a 0,25 mg palonosteronu• Koncentrát se před použitím naředí.
• Přípravek Akynzeo Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra.
• Přípravek Akynzeo se podává infuzí do žíly začátkem chemoterapie
Váš lékař Vás požádá, abyste jako prevenci pocitu na zvracení a zvracení užilvčetně kortikosteroidu lékařem nebo zdravotní sestrou.
Jestliže Vám přestali podávat přípravek Akynzeo
Přípravek Akynzeo se podává k prevenci pocitu na zvracení a zvracení v době, kdy podstupujete
chemoterapii. Pokud nechcete, aby Vám byl přípravek Akynzeo podán, poraďte se o tom se
svým lékařem. Jestliže se rozhodnete, že Vám přípravek Akynzeo nemá být podán, budete po chemoterapii pravděpodobně mít pocit na zvracení a zvracet.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Požádejte lékaře, aby Vám přestal podávat přípravek Akynzeo, a ihned informujte svého lékaře,
pokud zaznamenáte následující závažné nežádoucí účinky – je možné, že budete potřebovat
bezodkladnou lékařskou péči:
Velmi vzácné • závažná alergická reakce – známky zahrnují kopřivku, kožní vyrážku, svědění, ztížené
dýchání nebo polykání, otok úst, tváře, rtů, jazyka nebo otok v krku a někdy pokles
krevního tlaku
93
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte kterýkoli
z následujících nežádoucích účinků:
Časté • bolest hlavy
• zácpa
• pocit únavy
Méně časté • vypadávání vlasů a chlupů
• nedostatek energie • snížená chuť k jídlu
• vysoký krevní tlak
• vystouplá, svědivá vyrážka na kůži • problémy se srdečním svalem • pocit točení hlavy • žaludeční problémy, včetně nepříjemného pocitu v žaludku, pocitu nadýmání, pocitu na
zvracení, bolesti, poruchy trávení, škytavky, větrů nebo průjmu
• vysoké hladiny určitých enzymů, včetně alkalické fosfatázy v krevi a jaterních
transamináz • vysoké hladiny kreatininu – které jsou měřítkem pro funkci ledvin v krevních testech• abnormální výsledky na EKG intervalu", "porucha vedení vzruchu", "tachykardie" a "atrioventrikulární blokáda prvního
stupně"
• nízké hladiny „neutrofilů“ – druhu bílých krvinek, které bojují s infekcemi v krevních testech• vysoká hladina bílých krvinek
Vzácné: mohou postihnout až 1 osobu z 1 • bolest zad, bolest kloubu
• pocit horka, zčervenání obličeje nebo jiných částí kůže • svědivá kožní vyrážka
• pocit ospalosti
• problémy se spánkem
• svědivá kožní vyrážka
• pocit ospalosti
• nízký krevní tlak
• bolest na hrudi • snížená citlivost, rozmazané vidění
• náhlé nervové zhroucení, změna nálad
• infekce a zánět močového měchýře • hemoroidy
• zánět spojivek • nízká hladina draslíku • změny • porucha srdeční chlopně • povlak na jazyku, obtížné polykání, sucho v ústech, říhání, neobvyklá chuť po užití
přípravku
• snížený tok krve do srdečního svalu • vysoké hladiny kreatinfosfokinázy / kreatinfosfokinázy MB – což poukazuje na náhlé
snížení toku krve do srdečního svalu • vysoké hladiny troponinu – což poukazuje na porušenou funkci srdečního svalu
94
• vysoké hladiny barviva bilirubinu – což poukazuje na porušenou funkci jater se v krevních testech• vysoké hladiny myoglobinu – což poukazuje na svalové zranění testech• vysoké hladiny urey v krvi - což poukazuje na porušenou funkci ledvin v krevních testech• vysoká hladina „lymfocytů“ – typu bílých krvinek, které tělu pomáhají v boji s nemocemi
• nízká hladina bílých krvinek • abnormální výsledky na EKG "abnormální ST-T interval", "blokáda pravého/levého raménka" a "atrioventrikulární
blokáda druhého stupně"
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením
nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Akynzeo uchovávat
• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce
a injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného
měsíce.
• Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
• Uchovávejte injekční lahvičku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
• Celková doba od naředění do zahájení infuze nesmí překročit 24 hodiny. Naředěný roztok
uchovávejte při teplotě do 25 °C.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte
se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají
chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Akynzeo obsahuje
• Léčivými látkami jsou fosnetupitantum a palonosetronum. Jedna injekční lahvička
obsahuje fosnetupitantum 235 mg a palonosetronum 0,25 miligramu.
• Dalšími složkami jsou mannitol, dihydrát dinatrium-edetátu Tento léčivý přípravek obsahuje sodík, více informací naleznete v bodě 2.
Jak přípravek Akynzeo vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Akynzeo koncentrát pro infuzní roztok je sterilní, čirý, bezbarvý až světle žlutý
roztok a je dodáván v balení po jedné jednodávkové injekční lahvičce o objemu 20 ml ze skla
třídy I s pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje jednu dávku.
Balení po 1 injekční lahvičce.
95
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 46Lietuva
Farma Mondo
Tél: + 370 698
България
Angelini Pharma Bulgaria EOOD
Teл.: +359 2 975 13
Luxembourg/Luxemburg
Tél/Tel: + 46Angelini Pharma Česká republika s.r.o.
Tel: Angelini Pharma Magyarország Kft
Tel.: + 36 1 336 Danmark
Swedish Orphan Biovitrum A/S
Tlf: + 45 32 96 68
Malte
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Tel.: + 353 1 822 Deutschland
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 49 30 338427-
Nederland
Tel: + 46Eesti
Farma Mondo
Tel: + 370 698
Norge
Swedish Orphan Biovitrum AS
Tlf: +47 66 82 34
Ελλάδα
䜀慬Τηλ: +30 210 52 81
Österreich
Angelini Pharma Österreich GmbH
Tel: +43-5-9-606-
España
Immedica Pharma AB
Tel: + 34Polska
Angelini Pharma Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 70 28 France
Immedica Pharma France SARL
Tél: + 33Portugal
Tel: + 46Hrvatska
Bausch Health Poland sp. z.o.o. podružnica Zagreb
Tel: +385 1 670
România
Tel: +40 21 331 67 Ireland
Chugai Pharma France
Tel: +33 1 79 36 36 Slovenija
Tel: +386 1 2364 96
Ísland
Swedish Orphan Biovitrum A/S
Sími: + 45 32 96 68
Slovenská republika
Angelini Pharma Slovenská republika s.r.o.
Tel: +421 2 5920 Italia
Italfarmaco
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
Puh./Tel: +358 201 558
Κύπρος
Galenica A.E.
Τηλ: +30 210 52 81
Sverige
Swedish Orphan Biovitrum AB Tel: +46 8 697 20
Latvija
Farma Mondo
Tel: + 370 698 United Kingdom Chugai Pharma France
Tel: +33 1 79 36 36
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku AKYNZEO 235 mg / 0,25 mg
Příprava přípravku Akynzeo
Krok 1 Asepticky připravte infuzní láhev nebo vak naplněné 30 ml 5% roztoku glukózy pro
injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml Krok 2 Asepticky odeberte celý objem koncentrátu z injekční lahvičky přípravku
AKYNZEO a přeneste jej do infuzní láhve nebo vaku obsahujícího 30 ml 5%
roztoku glukózy pro injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
Krok 3 Před podáním zkontrolujte konečný naředěný roztok, zda neobsahuje pevné částice
a zda nedošlo ke změně barvy. Láhve nebo vak zlikvidujte, pokud pozorujete částice
a/nebo změnu barvy.
Naředěný konečný roztok je stabilní 24 hodin při teplotě 25 °C.
Přípravky určené k parenterálnímu podání je nutné před podáním vizuálně zkontrolovat
s ohledem na přítomnost pevných částic a změnu barvy, kdykoli to roztok a nádoba dovolí.
Vzhled naředěného roztoku je stejný jako vzhled rozpouštědla.
Zlikvidujte veškerý zbývající roztok a odpad. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Tento léčivý přípravek nesmí být ředěn nebo mísen s roztoky, u nichž nebyla stanovena
fyzikální a chemická kompatibilita
Více o léku Akynzeo
Akynzeo souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Akynzeo
Ostatní nejvíce nakupují
