Aletro Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté
hormonů a příbuzné látky: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita
endokrinní terapie je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem
pro nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením
enzymu aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron,
které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy
estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout
specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní
vazbou na hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy
estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg
a 2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %,
respektive 78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách
0,1 mg až 5 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o až 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími
byla většina hodnot estronu a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že
s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto
pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinové
steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou
letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických
koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17 - hydroxyprogesteronu a
ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem provedeným po 6 a
12 týdnech léčby letrozolem s denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg, a
mg nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková
terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu
a testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu
v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu
u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5 mg letrozolu, což
znamená, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů.
U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani
funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno
více než 8000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními
hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby: A. tamoxifen po dobu 5 let;
B. letrozol po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let;
D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let

Primárním cílem bylo přežití bez příznaků (DFS), sekundárními cíli bylo zjištění období do
výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové
přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního
karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA])
zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D)
při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu
trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití
při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování
60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol
N=Tamoxifen
N=HR(95 % CI)
P
Letrozol
N=Tamoxife
n N=HR1
(95% CI)
P
Přežití bez příznaků
onemocnění
(primární)– příhody
(definované
protokolem2)
351 428 0,81
(0,70, 0,93)
0,585 664 0,86
(0,77; 0,96)
0,Celkové přežití
(sekundární)
Počet úmrtí
166 192 0,86
(0,70; 1,06)
330 374 0,87
(0,75; 1,01)
HR = poměr rizika; CI = Interval spolehlivosti
Log-rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez
předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu
v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby:
let) je uvedený v Tabulce 5.


Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a
celkové přežití při mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol
N=Tamoxifen
N=2459 Poměr rizika
(95% CI)
P hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění2 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01
Období do výskytu vzdálených
metastáz
301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06
Celkové přežití (sekundární) -
úmrtí
393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08
Cenzurovaná analýza DFS3 626 649 0,83 (0,77; 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní
kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu),
úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na
letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda
fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny
významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii
(tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem
jako počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou
léčbou)

N Počet
událostí1
Poměr
rizika2
(97,5%
interval
Cox
model
spolehlivosti
)
P-
hodnota
[Letrozol →]Tamoxifen 1460 253 1,03 (0,84; 1,26) 0,72
Letrozol 1464 249
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po
převodu / za dva roky
Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém
porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez
příznaků onemocnění (ITT STA-R populace)

Letrozol →
Tamoxifen

Letrozol

Počet pacientek
Počet pacientek s výskytem DFS
(definice dle protokolu)
Poměr rizik1 (99% CI)


1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol →
Tamoxifen

Tamoxifen
Počet pacientů
Počet pacientek s výskytem DFS
(definice dle protokolu)
Poměr rizik1 (99% CI)


0,92 (0,75; 1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene
s tamoxifenem v roce
Studie DStudie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní
studie uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem
na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám
byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po
dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních
obratlů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu
zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby
osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila
během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům
BMD lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni
s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 %
oproti vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování
relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech
časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-
17) více než 5100 žen v postmenopauze s receptor-pozitivním nebo neznámým primárním
karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo
randomizováno do skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi
randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz
nebo kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů
bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence
karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003).
Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití
nebyl významný rozdíl (letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a
pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby.
Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na
letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol
s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 – 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie
tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní
snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.


Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT
populace)



Medián sledování 28 měsíců Medián sledování 62 měsícůLetrozol
N=2582
Placebo
N=2586
HR
(95% CI)2
hodnota P
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
HR
(95% CI)2
hodnota P
Přežití bez příznaků onemocnění3
Příhody 92
(3,6 %)
155
(6,0 %)
0,58
(0,45; 0,76)
0,00003
209
(8,1 %)
286
(11,1 %)
0,75
(0,63; 0,89)
4letý poměr DFS 94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 %
Přežití bez příznaků onemocnění3, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody 122
(4,7 %)
193
(7,5 %)
0,62
(0,49; 0,78)
344
(13,3 %)
402
(15,5 %)
0.89
(0,77; 1,03)
5letý poměr DFS 90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %
Vzdálené metastázy
Příhody 57 93 0,61 142 169 0.88
HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni
s placebem (60 % těch, které byly vhodné pro převedení, t.j. nemocné bez příznaků
onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde
uvedené analýzy opomíjí selektivní převod.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní
chemoterapie.
DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko – regionální rekurence,
vzdálené metastázy nebo kontralaterální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu
převodu (pokud byl proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno
výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání
s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD
celkového proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení
u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem
v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly
ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné
oblasti stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v
rameni s letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky
odvozenými od estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který
postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky
významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze
s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo
léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory
ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla
způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 %
objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem
(P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti tamoxifenu
25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem
(P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu. Podle klinického vyhodnocení mělo během
4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a
17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg
s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby u žen v postmenopauze s pokročilým
(2,2 %) (3,6 %) (0,44; 0,84) (5,5 %) (6,5 %) (0,70; 1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51
(2,0 %)
62
(2,4 %)
0,82
(0,56; 1,19)
236
(9,1 %)
232
(9,0 %)
1,13
(0,95; 1,36)
Úmrtí4 - - - - - - 2365
(9,1 %)
1706
(6,6 %)
0,78
(0,64; 0,96)
karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu
v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi,
doby do selhání léčby a klinického prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné Statistika Letrozol
N=Tamoxifen
N=Doba do progrese
onemocnění
Medián 9,4 měsíce 6,0 měsíců
(95% CI pro medián) (8,9; 11,6 měsíce) (5,4; 6,3 měsíce)
Poměr rizika (HR) 0, (95% CI pro HR) (0,62; 0,83)
P<0,Míra objektivní
odpovědi (ORR)
CR+PR 145 (32 %) 95 (21 %)
(95% CI pro stupeň) (28, 36 %) (17, 25 %)
Poměr pravděpodobnosti 1, (95% CI pro poměr
pravděpodobnosti)
(1,32; 2,40)
P=0,
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol
nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do
progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění.
Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol, 6,4 měsíce pro tamoxifen
u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii
nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a
přechod byl fakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců
(letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián
doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test P=0,53,
statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití
může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg
a 2,5 mg) s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze
s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p=0,07) významně
odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání
s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (% proti 16 %, p=0,04) a doby do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma
rameny významně rozdílné (p=0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi
letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší
než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p=0,008), doby do selhání léčby
(p=0,003) a celkového přežití (p=0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.