Apixaban stada Interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně), silným inhibitorem CYP3Aa P-gp, vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné
Cmax apixabanu.

Užívání apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří současně systémově užívají silné inhibitory
CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol
a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) (viz bod 4.4).

Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, (např.
diltiazem, naproxen, klarithromycin, flukonazol, amiodaron, verapamil, chinidin) zvyšují plazmatické
koncentrace apixabanu minimálně. Při současném podávání s látkami, které nejsou silnými inhibitory
ani CYP3A4 ani P-gp, není nutná úprava dávky apixabanu. Například diltiazem (360 mg 1x denně),
který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl k 1,4násobnému
zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení Cmax. Naproxen (500 mg v jediné dávce),
který je inhibitorem P-gp, ale ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné
AUC a Cmax apixabanu, respektive. Klarithromycin (500 mg, 2x denně), který je inhibitorem P-gp
a silným inhibitorem CYP3A4, vedl k 1,6násobnému zvýšení AUC a 1,3násobnému zvýšení průměrné
a Cmax apixabanu.

Induktory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně
54% snížení průměrné AUC a 42% snížení Cmax apixabanu. Současné použití apixabanu s jinými
silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka
tečkovaná) může také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto
léčivých přípravků není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně
systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp by se pro prevenci mozkové příhody
a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE měl apixaban užívat
s opatrností.

Apixaban se nedoporučuje pro léčbu DVT a PE u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu
se silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4).

Antikoagulancia, inhibitory agregace destiček, SSRI/SNRI a NSAID
Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii
kontraindikována, vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie, kdy je UFH podáván
v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru nebo kdy je
UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz bod 4.3).

Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce)
byl pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa.

Při současném podávání apixabanu s ASA 325 mg 1x denně nebyly zjištěny farmakokinetické nebo
farmakodynamické interakce.

V klinických hodnoceních fáze I nebylo při současném podávání apixabanu s klopidogrelem (75 mg
1x denně) nebo s kombinací klopidogrelu 75 mg a ASA 162 mg 1x denně, nebo s prasugrelem (60 mg
a dále 10 mg jednou denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení nebo další inhibice
agregace destiček ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu. Nárůsty v testech srážlivosti
(PT, INR a aPTT) byly konzistentní s účinky samotného apixabanu.

Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC,
Cmax apixabanu, respektive. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti. Po
současném podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci
destiček indukovanou kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby
krvácení.

Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců objevit výraznější farmakodynamická odpověď při
současném podávání antiagregancií s apixabanem. Apixaban je nutné užívat s opatrností při současné
léčbě se SSRI/SNRI nebo NSAID, ASA a /nebo P2Y12 inhibitorů, protože tyto léčivé přípravky
typicky zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.4.).

Se souběžným podáváním jiných inhibitorů agregace destiček (jako jsou antagonisté receptorů
GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextran nebo sulfinpyrazon) či trombolytik jsou omezené zkušenosti. Jelikož
tyto látky zvyšují riziko krvácení, souběžné podávání těchto léčivých přípravků s apixabanem se
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Jiné současně podávané léky
Při současném podávání apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky
významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Současné podávání apixabanu 10 mg
s atenololem 100 mg nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu.

Následně po podání těchto dvou přípravků současně byla průměrná AUC a Cmax apixabanu o 15 %
resp. 18 % nižší než při samostatném podání. Podání apixabanu 10 mg s famotidinem 40 mg nemělo
žádný vliv na AUC nebo Cmax apixabanu.

Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky
In vitro studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 > 45 μM) a prokázaly slabý inhibiční účinek na
aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 μM) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální
plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6,
CYP3A4/5 v koncentracích do 20 μM. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou
clearance současně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy.
Apixaban není významným inhibitorem P-gp.

V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně
nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu.

Digoxin
Současné podávání apixabanu (20 mg jednou denně) a digoxinu (0,25 mg jednou denně), substrátu P-
gp, neovlivnilo AUC nebo Cmax digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů
zprostředkovaný P-gp.

Naproxen
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSAID,
nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax naproxenu.

Atenolol
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného beta
blokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu.

Aktivní uhlí
Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9).