Arkvimma Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost
tablet lakosamidu je přibližně 100%. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace
nezměněného lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání
dávky. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.

Distribuce

Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než
15 %.

Biotransformace

95 % dávky se vylučuje močí buď v nezměněné formě, nebo ve formě metabolitů. Celý průběh
metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován.
Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl
metabolit lakosamidu (méně než 30 % dávky).
Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě u člověka
byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0-2 %), a to jen u některých jedinců. Další
metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5-2 %).
In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-
desmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen. Při
srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“
s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním
CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem
(inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v
plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této
metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické
hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost.

Eliminace

Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po
perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 %
radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5% ve stolici. Eliminační poločas nezměněné léčivé
látky je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou
intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo
rovnovážné plazmatické koncentrace. Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním
faktorem 2.

Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke
srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace
lakosamidu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u
pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota
maximální koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna.
Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC
lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz
bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně
zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním
onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během
24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním
onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická
účinnost metabolitu nebyla prokázána.

Porucha funkce jater
Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické
koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce
ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k
přibližně 20% zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy
funkce jater hodnocena (viz bod 4.2).

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání
s mladou populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší
tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u
mužů a 23 % u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích
lakosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.
Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce
ledvin (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické
analýze využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti
placebem kontrolovaných, randomizovaných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 655 dospělých a pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto
studií byly provedeny u dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace.
Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly od 2 do 17,8 mg/kg/den při podávání 2x denně a
nepřekročily 600 mg/den. Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou
hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla plazmatická clearance
u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg).
Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie
PGTCS ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.