Arupsan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF
Mechanismus účinku
Přesné mechanismy působení eslikarbazepin-acetátu nejsou známy. Elektrofyziologické studie in vitro
však svědčí o tom, že eslikarbazepin-acetát i jeho metabolity stabilizují inaktivovaný stav napěťově
řízených sodíkových kanálů, zabraňují tak jejich návratu do aktivovaného stavu, a tím brání
opakovaným neuronálním výbojům.

Farmakodynamické účinky
Eslikarbazepin-acetát a jeho aktivní metabolity zabránily vzniku epileptických záchvatů v neklinických
modelech, jež predikovaly antikonvulzivní účinnost u člověka. U člověka je farmakologická aktivita
eslikarbazepin-acetátu vyvolána primárně prostřednictvím aktivního metabolitu eslikarbazepinu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělá populace
Účinnost eslikarbazepin-acetátu jakožto přídatné terapie byla doložena ve čtyřech placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze III u 1 703 randomizovaných dospělých pacientů s
farmakorezistentní parciální epilepsií, která nereagovala na léčbu jedním až třemi konkomitantními
antiepileptickými léčivými přípravky. Oxkarbazepin a felbamát nebyly v těchto studiích povoleny jako
konkomitantní léčivé přípravky. Eslikarbazepin-acetát byl hodnocen v dávkách 400 mg (pouze ve
studiích -301 a -302), 800 mg a 1 200 mg jednou denně. Eslikarbazepin-acetát v dávce 800 mg jednou
denně a 1 200 mg jednou denně byly při snižování frekvence záchvatů během 12týdenní udržovací léčby
významně účinnější než placebo. Podíl subjektů, u nichž došlo k ≥50% snížení frekvence záchvatů ve
studiích fáze III (1581 analyzovaných subjektů), činil 19,3 % u subjektů užívajících placebo, 20,8 % u
subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce 400 mg, 30,5 % u subjektů užívajících
eslikarbazepin-acetát v dávce 800 mg a 35,3 % u subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce 200 mg denně.

Účinnost eslikarbazepin-acetátu jako monoterapie byla prokázána ve dvojitě zaslepené studii
kontrolované léčivou látkou (karbamazepin s řízeným uvolňováním), do které bylo zahrnuto randomizovaných dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty. Eslikarbazepin-
acetát byl testován v dávkách 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg podávaných jednou denně. Dávky aktivního
komparátoru, karbamazepinu s řízeným uvolňováním, byly 200 mg, 400 mg a 600 mg
dvakrát denně. Všechny subjekty byly randomizovány k léčbě nejnižší úrovní dávky a ta byla zvyšována
na další úroveň dávky pouze v případě, že se objevil epileptický záchvat. Z 815 randomizovaných
pacientů bylo 401 pacientů léčeno eslikarbazepin-acetátem jednou denně [271 pacientů (67,6 %) zůstalo
na dávce 800 mg, 70 pacientů (17,5 %) zůstalo na dávce 1 200 mg a 60 pacientů (15,0 %) bylo léčeno
600 mg]. V analýze primární účinnosti, kdy pacienti, kteří odstoupili ze studie, byli považováni za
non-respondéry, bylo během 26týdenního hodnotícího období 71,1 % subjektů ve skupině s
eslikarbazepin-acetátem a 75,6 % ve skupině s karbamazepinem s řízeným uvolňováním klasifikováno
jako bez epileptických záchvatů (průměrný rozdíl rizika -4,28 %, 95% interval spolehlivosti [-10,30,
1,74]. Léčebný účinek pozorovaný během 26týdenního hodnotícího období se udržel déle než 1 rok
léčby u 64,7 % subjektů s eslikarbazepin-acetátem a u 70,3 % subjektů s karbamazepinem s řízeným
uvolňováním klasifikovaných jako bez epileptických záchvatů (průměrný rozdíl rizika -5,46 %, 95%
interval spolehlivosti: [-11.88, 0,97]). V analýze selhání léčby (riziko epileptického záchvatu) na
základě analýzy doby do příhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regrese) byly Kaplanovy-
Meierovy odhady rizika na konci hodnotícího období 0,06 u karbamazepinu a 0,12 u eslikarbazepin-
acetátu a na konci 1. roku došlo k dalšímu zvýšení rizika na 0,11 u karbamazepinu a 0,19 u
eslikarbazepin-acetátu (p=0,0002).

Po 1 roce byla pravděpodobnost odstoupení subjektů buď kvůli nežádoucím účinkům, nebo kvůli
nedostatečné účinnosti 0,26 pro eslikarbazepin-acetát a 0,21 pro karbamazepin s řízeným uvolňováním.
Účinnost eslikarbazepin-acetátu jako konverze na monoterapii byla vyhodnocena ve 2 dvojitě
zaslepených, randomizovaných kontrolovaných studií u 365 dospělých pacientů s parciálními záchvaty.
Eslikarbazepin-acetát by testován v dávkách 1 200 mg a 1 600 mg jednou denně. Výskyty bez
epileptických záchvatů v celém 10týdenním období monoterapie byly 7,6 % (1 600 mg) a 8,3 % (1 mg) v jedné studii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhé studii v příslušných skupinách.

Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost eslikarbazepin-acetátu jako přídatné terapie parciálních záchvatů u starších
pacientů byla hodnocena v jedné nekontrolované studii s délkou trvání 26 týdnů, a to u 72 starších
pacientů (ve věku ≥ 65 let). Údaje ukazují, že výskyt nežádoucích účinků u této populace (65,3 %) je
podobný celkové populaci zařazené do dvojitě zaslepených klinických studií epilepsie (66,8 %).
Nejčastějšími individuálními nežádoucími účinky byly závratě (12,5 % subjektů), somnolence (9,7 %),
únava, konvulze a hyponatremie (8,3 % ve všech případech), nasofaryngitida (6,9 %) a infekce horních
cest dýchacích (5,6 %). 26týdenní léčebné období dokončilo celkem 50 ze 72 subjektů hodnocení
zahajujících studii, což odpovídá míře zadržení 69,4 % (viz bod 4.2, kde jsou informace o použití u
starší populace). O režimu monoterapie u starší populace jsou k dispozici jen omezené údaje. Ve studii
s monoterapií bylo eslikarbazepin-acetátem léčeno jen několik subjektů (n=27) ve věku nad 65 let.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost eslikarbazepin-acetátu jako přídatné terapie pro parciální záchvaty u dětí byla
hodnocena v jedné studii fáze II u dětí ve věku od 6 do 16 let (n=123) a v jedné studii fáze III u dětí ve
věku od 2 do 18 let (n=304). Obě studie byly dvojitě zaslepené a placebem kontrolované s dobou
udržování 8 týdnů (studie 208) a 12 týdnů (studie 305). Studie 208 zahrnovala 2 další následná
dlouhodobá otevřená prodloužení (1 rok v části II a 2 roky v části III) a studie 305 zahrnovala 4 období
následného dlouhodobého otevřeného prodloužení (1 rok v části II, III a IV a 2 roky v části V).
Eslikarbazepin-acetát byl testován v dávkách 20 a 30 mg/kg/den do maxima 1 200 mg/den. Cílová dávka
byla 30 mg/kg/den v klinickém hodnocení 208 a 20 mg/kg/den v klinickém hodnocení 305. Dávky lze
upravovat na základě tolerance a odpovědi na léčbu.

Ve dvojitě zaslepeném období studie fáze II bylo hodnocení účinnosti sekundárním
cílem. Průměr snížení standardizované četnosti epileptických záchvatů oproti výchozímu stavu
stanovený metodou nejmenších čtverců byl podstatně vyšší (p <0,001) u eslikarbazepin-acetátu (-34,%) v porovnání s placebem (-13,8 %). Čtyřicet dva pacientů (50,6 %) ve skupině eslikarbazepin-acetátu
oproti 10 pacientům (25,0 %) ve skupině placeba byli respondéři (≥ 50% snížení standardizované
četnosti epileptických záchvatů), což představovalo významný rozdíl (p=0,009).

Ve dvojitě zaslepeném období fáze III studie bylo snížení standardizované četnosti záchvatů stanovené
metodou nejmenších čtverců u eslikarbazepin-acetátu (-18,1 % oproti výchozímu stavu) odlišné od
placeba (-8,6 % oproti výchozímu stavu), nebylo však statisticky významné (p=0,2490). Čtyřicet jedna
pacientů (30,6 %) ve skupině eslikarbazepin acetátu oproti 40 pacientům (31,0 %) ve skupině placeba
bylo respondéry (≥ 50 % snížení standardizované četnosti záchvatů), což představuje nevýznamný rozdíl
(p=0,9017). Byly provedeny post hoc analýzy podskupin pro fázi III klinického hodnocení podle
věkového rozvrstvení a věk od 6 let a rovněž podle dávky. U dětí od 6 let bylo respondéry 36 pacientů
(35,0 %) ve skupině eslikarbazepin-acetátu v porovnání s 29 pacienty (30,2 %) ve skupině placeba
(p=0,4759) a průměrné snížení standardizované četnosti záchvatů stanovené metodou nejmenších
čtverců bylo vyšší ve skupině eslikarbazepin-acetátu v porovnání s placebem (-24,4 % oproti -10.5 %),
rozdíl 13,9 % však nebyl statisticky významný (p=0,1040). Celkem 39 % pacientů v klinickém
hodnocení 305 bylo titrováno na maximální možnou dávku (30 mg/kg/den). Z nich při vyloučení
pacientů ve věku do 6 let bylo respondéry 14 (48,3 %) pacientů ve skupině eslikarbazepin-acetátu a (30,6 %) pacientů ve skupině placeba (p=0,1514). Přestože je robustnost těchto post-hoc analýz
podskupin omezena, údaje naznačují zvýšení velikosti účinku v závislosti na věku.

V následném 1letém otevřeném prodloužení (část II) studie fáze III (množina ITT (s úmyslem léčit) n =
225) byl celkový výskyt respondérů 46,7 % (trvale rostoucí od 44,9 % (týdny 1–4) do 57,5 % (týdny
>40)). Celková střední standardní frekvence záchvatů byla 6,1 (pokles z 7,0 (týdny 1–4) na 4,0 (týdny
>40)), což vedlo ke střední relativní změně ve srovnání s výchozím obdobím -46,7 %). Střední relativní
změna byla větší v předchozí skupině s placebem (-51,4 %) než v předchozí skupině s
eslikarbamazepinem (-40,4 %). Podíl pacientů se zhoršením (zvýšení ≥ 25 %) v porovnání s výchozím
obdobím byl 14,2 %.

V následných 3 otevřených prodlouženích (množina ITT (s úmyslem léčit) N = 148) byl celkový výskyt
respondérů 26,6 % při porovnání s výchozím stavem v částech III–V (tj. poslední 4 týdny v části II).
Celková střední standardizovaná frekvence záchvatů byla 2,4 (což vedlo ke střední relativní změně od
výchozího stavu v částech III–V -22,9 %). Celkový střední relativní pokles v části I byl větší u
pacientů léčených eslikarbamazepinem (-25,8 %) než u pacientů léčených placebem (-16,4 %).
Celkový podíl pacientů se zhoršením (zvýšení ≥ 25 %) v porovnání s výchozím stavem v částech III–
V byl 25,7 %.

Ze 183 pacientů, kteří dokončili části I a II studie, bylo 152 pacientů zařazeno do části III. Z nich pacientů dostávalo eslikarbamazepin a 87 pacientů dostávalo placebo během dvojitě zaslepené části
studie. 14 pacientů (9,2 %) dokončilo otevřenou léčbu s eslikarbamazepinem během části V. Nejčastější
příčinou odstoupení během kterékoliv části studie byl požadavek zadavatele (30 pacientů v části III
[19,7 % pacientů, kteří vstoupili do části III], 9 v části IV [9,6 % pacientů, kteří vstoupili do části IV] a
43 v části V [64,2 % pacientů, kteří vstoupili do části V]).

Po zvážení omezení otevřených nekontrolovaných údajů byla dlouhodobá odpověď na eslikarbazepin-
acetát v otevřených částech studie celkově zachována.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s eslikarbazepin-acetátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě epilepsie s
parciálními záchvaty (informace o použití u dětí viz bod 4.2).