Converide Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu-II, kombinace; ATC kód: C09DAMechanismus účinku
CONVERIDE je kombinací antagonisty receptoru pro angiotenzin-II, irbesartanu a thiazidového
diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje
krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.
Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin-II
(subtyp AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotenzinu-II zprostředkované ATreceptorem, bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotenzinu-II. Selektivní antagonistické
ovlivnění receptorů pro angiotenzin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu
a angiotenzinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou
u pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách
významně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející
angiotenzin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů
a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci
aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny
draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotenzin
aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu
se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny
a účinek trvá přibližně 6–12 hodin.
Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku
v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg
irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným
irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání). Kombinace
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení
systolického/diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.
Omezená klinická data (7 z 22 pacientů) ukazují, že pacienti nereagující na kombinaci 300 mg/12,5 mg
mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto pacientů byl
pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak (SBP) tak pro diastolický krevní
tlak (DBP) (13,3 respektive 8,3 mm Hg).

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg
hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě účinku
(24 hodin po podání) o 12,9/6,9 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu. Maximální
hodnoty byly naměřeny po 3–6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku bylo při
kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo
konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24-hodinové snížení systolického
a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci
ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem
irbesartanu/hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během
návštěv v ordinaci dosahoval u irbesartanu/hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg minimální účinek
68 % maximálního účinku a u irbesartanu/hydrochlorothiazidu 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální
účinek 76 % maximálního účinku. Tento 24-hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu
tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku
při dávkování jednou denně.
U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo přidání
irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu.
Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně
se rozvine do 1–2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6–8 týdnů. V dlouhodobých studiích následného
sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho roku. Výskyt
rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když specificky
studován tento fenomén u přípravku CONVERIDE nebyl.
Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.
Odpověď na irbesartan/hydrochlorothiazid není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných
léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají
zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou
dávkou hydrochlorothiazidu (např. 12,5 mg denně), antihypertenzní účinek u pacientů černé pleti se
blíží účinku u pacientů ostatních ras.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost irbesartanu/hydrochlorothiazidu jako počáteční terapie u těžké hypertenze
(definovaná hodnotou diastolického tlaku v sedě (SeDBP) ≥ 110 mmHg) byla hodnocena v 8týdenní,
multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními
rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly dávky
systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na
irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.
Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ≥ 65 let a pouze 2 %
pacientů bylo ≥ 75 let. 12 % pacientů byli diabetici, 34 % mělo hyperlipidémii a nejčastějším
kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.
Primárním cílem studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž byl v týdnu 5 léčby stanoven SeDBP
(SeDBP < 90 mmHg). 47,2 % pacientů užívajících kombinaci dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku
(na konci dávkovacího intervalu) < 90 mmHg ve srovnání s 33,2 %pacientů užívajících irbesartan (p=
0,0005). Střední výchozí hodnota krevního tlaku byla asi 172/113 mmHg v každé léčené skupině a po
pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mmHg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid
a 21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan (p < 0,0001).
Typy a frekvence incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné
profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8týdenního léčebného období nebyl
v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny

hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů
na kombinaci a u 3,1 % pacientů na monoterapii.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky
a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že
byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné
studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících
430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg
kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval
spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné
spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).